Specyficzne przeciwciała przeciwjądrowe u pacjentów z zespołem Raynauda

Wstęp

Objaw Raynauda (OR) występuje jako jeden z pierwszych objawów układowych chorób tkanki łącznej, głównie twardziny układowej (TU), ale może on być niespecyficzny i występować w innych schorzeniach bądź samoistnie, bez objawów innych chorób. Klasyczny objaw Raynauda jest wywołany napadowym skurczem naczyń, najczęściej w związku z ekspozycją na niskie temperatury. Klinicznie charakteryzuje się trójfazową zmianą zabarwienia skóry jednego lub kilku palców, przede wszystkim rąk [1]. Początkowo stwierdza się białawe zabarwienie skóry z towarzyszącymi dolegliwościami bólowymi, następnie miejscową sinicę z następczym rumieniem związanym z rewaskularyzacją [1]. Objaw Raynauda jest zjawiskiem dość częstym i może dotyczyć 1–3% populacji [2, 3].

Twardzina układowa jest natomiast chorobą stosunkowo rzadką, niektóre jej postacie przebiegają niezwykle gwałtownie, co wiąże się z wysoką śmiertelnością [4]. Problemem klinicznym jest wyłonienie spośród grupy osób z dodatnim objawem Raynauda tych, u których rozwinie się twardzina układowa bądź inna układowa choroba tkanki łącznej. Według dostępnych w literaturze danych u 60% pacjentów z obecnym objawem Raynauda w ciągu kolejnych dwóch lat może rozwinąć się pełnoobjawowa choroba tkanki łącznej, najczęściej twardzina układowa. Objaw ten u 1/3 pacjentów z rozpoznaną chorobą tkanki łącznej przez wiele lat jest jedynym klinicznym symptomem rozwijającego się schorzenia układowego [5, 6]. Stwierdza się go nawet u 60–90% pacjentów z twardziną układową, przede wszystkim w formie acrosclerosis [7]. Liczne doniesienia naukowe sugerują, że toczący się w ustroju proces zapalny o podłożu autoimmunologicznym, pierwotnie w obrębie śródbłonka naczyniowego, doprowadza w różnym czasie do nasilonego zjawiska włóknienia [8, 9]. Obecność przeciwciał przeciwjądrowych (ANA) jest często stwierdzana przed rozwojem układowej choroby tkanki łącznej. Charakter autoimmunologiczny twardziny potwierdzają obserwacje prowadzone na zwierzęcych modelach TU, w których stwierdzano zaburzoną funkcję limfocytów T i tymocytów [8, 10]. Mimo licznych obserwacji zależność między reakcją immunologiczną a procesem niszczenia naczyń pozostaje wciąż niejasna.

Badania miały na celu ocenę częstości występowania oraz znaczenia klinicznych i laboratoryjnych czynników, które mogą poprzedzać rozwój twardziny układowej u osób z objawem Raynauda.

Materiał i metody

Badaniem objęto 76 chorych z rozpoznaniem objawu Raynauda, którzy zgłaszali się do Poradni Reumatologicznej i Kolagenoz Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku od sierpnia 2004 r. do stycznia 2006 r. Charakterystykę grupy przedstawiono w tabeli I.

Rozpoznanie ustalono na podstawie kryteriów klasyfikacyjnych Le Roya i Medsgera [1]. Część pacjentów otrzymywała NLPZ (15%), część leki poprawiające krążenie obwodowe (25%), w tym: 10% – pentoksyfilinę, 12% – sadaminę, 3% – witaminę PP. Wszyscy chorzy wyrazili pisemną zgodę na uczestniczenie w badaniu. U pacjentów oceniano prędkość opadania krwinek czerwonych (OB), stężenie białka C-reaktywnego (C-reactive protein – CRP), liczbę płytek krwi, stężenie d-dimerów, fibrynogenu (metodą immunodyfuzji radialnej), obecność przeciwciał przeciwjądrowych (ANA) (metodą immunofluorescencji na komórkach linii HEP2). Następnie oznaczano specyficzny panel przeciwciał, w tym obecność: przeciwciał antycentromerowych (ACA), przeciwko topoizomerazie I (scl-70), przeciwciał antysyntetazowych (anty-Jo-1) oraz przeciwko rybonukleoproteinazie (anty-RNP). Krew do badań pobierano rano na czczo, z żyły odłokciowej. Do oceny statystycznej stosowano test korelacji Spearmana. Test uznawano za istotny statystycznie przy p < 0,05.

Wyniki

Spośród 76 badanych pacjentów u 56 stwierdzono obecność objawu Raynauda bez obecności innych objawów chorobowych w badaniu klinicznym. U 10 chorych zaobserwowano cechy pogrubienia skóry rąk, u 2 pa­cjen­tów pojedyncze owrzodzenia na opuszkach palców, u 3 chorych obserwowano objawy zespołu suchości, u kolejnych 3 pacjentów stwierdzono zmiany o charakterze zapalenia stawów, u 2 pacjentów obecne były trzeszczenia u podstawy płuc, u 2 obserwowano zajęcie mięśni kończyn dolnych i górnych (ryc. 1).

Częstość występowania przeciwciał przeciwjądrowych w badanej grupie wynosiła 39% (u 29/76 chorych). Wśród pacjentów, u których wystąpił jedynie objaw Raynauda, u 32% (18/56 chorych) stwierdzono dodatnie przeciwciała przeciwjądrowe, skierowane przeciwko różnym antygenom komórkowym. W grupie chorych z objawami sugerującymi wtórny objaw Raynauda (obecność zmian skórnych, zajęcie mięśni, objawy suchości, zmiany osłuchowe nad polami płucnymi) przeciwciała wykryto u 55% chorych (11/20). Obecność przeciwciał przeciwjądrowych w tej grupie była znamiennie większa niż w grupie osób z obecnym jedynie objawem Raynauda (p < 0,05). Wyniki szczegółowe przedstawiono w tabeli II.

U znacznego odsetka chorych w tej grupie obserwowano inne zaburzenia stwierdzane na podstawie wyników badań laboratoryjnych, głównie przyspieszenie OB (45%), zwiększone stężenie CRP (36%) i fibrynogenu (29%). Nie stwierdzano korelacji między czasem trwania objawu Raynauda, obecnością objawów narządowych a obecnością przeciwciał przeciwjądrowych. W czasie rocznej obserwacji w grupie pacjentów z obecnością zmian narządowych, u 6 pacjentów rozpoznano twardzinę układową (u 4 postać wczesną), u 3 zespół suchości, u 4 mieszaną chorobę tkanki łącznej, u 6 niezróżnicowaną chorobę tkanki łącznej. W grupie chorych z izolowanym objawem Raynauda w tym samym czasie obserwacji u 2 chorych postawiono diagnozę mieszanej choroby tkanki łącznej. U 6 pacjentek z izolowanym objawem Raynauda wykazano w kontrolnych badaniach laboratoryjnych po 6 miesiącach i po roku brak przeciwciał przeciwjądrowych.

Dyskusja

Odpowiedź zapalna, stymulowana przez limfocyty – głównie T, jest widoczna we wczesnej fazie twardziny układowej i przejawia się jako infiltracja skóry i płuc. Podobieństwo do reakcji obserwowanych w chorobie przeszczep przeciwko gospodarzowi (graf versus host disease – GVHD) sugeruje nadreaktywność ustroju na obce antygeny [8]. U pacjentów z twardziną układową obserwuje się podwyższoną częstość występowania zjawiska mikrochimeryzmu (komórki alogeniczne mogą uruchomić reakcję autoimmunologiczną podobną do GVHD i wtórnie doprowadzić do włóknienia) [11]. Ten okres choroby charakteryzuje się stosunkowo dyskretnymi objawami klinicznymi. Często jedynymi objawami mogą być wtedy zmiany skórne oraz objaw Raynauda. Według Le Roya i Medsgera powyższe objawy powinny być traktowane jako wczesne objawy twardziny [12].

Częstość występowania objawu Raynauda w populacji jest uwarunkowana wieloma czynnikami; w różnych badaniach epidemiologicznych waha się od 1% do 5% [1, 2]. Znane są jednak badania, w których częstość występowania objawu Raynauda jest oceniana nawet na 15%, dotyczy to populacji młodych kobiet [1]. Ta heterogenność może świadczyć o wpływie warunków klimatycznych, środowiskowych lub chemicznych na pojawianie się zmian naczyniowych. Z klinicznego punktu widzenia niezwykle istotne jest różnicowanie objawu Raynauda na: pierwotny – nietowarzyszący innym chorobom, i wtórny – towarzyszący innym chorobom, w tym głównie układowym chorobom tkanki łącznej (tab. III) [13]. Nie bez znaczenia jest fakt, iż u podłoża objawu Raynauda w przebiegu twardziny układowej leżą zmiany o charakterze zapalnym, zmiany naczyniowe mają zaś charakter wtórny [14].

Wieloośrodkowe badania kliniczne wykazały, że podziały na powyższe typy objawu Raynauda nie są ostateczne. U ok. 13% osób z pierwotnym objawem Raynauda w ciągu kilku lat może rozwinąć się układowa choroba tkanki łącznej i odwrotnie – u 15–20% chorych z wtórnym objawem Raynauda nigdy nie dojdzie do jej rozwoju, mimo obecności przeciwciał przeciwjądrowych, zmian kapilaroskopowych czy obecności niedokrwiennych zmian skórnych [15, 16]. Poszukiwanie czynników prognozujących dalszy rozwój zmian u pacjentów z obecnym objawem Raynauda jest niezwykle istotne z klinicznego punktu widzenia.

Wiele prac poświęcono problematyce kapilaroskopii oraz obecności przeciwciał skierowanych przeciwko autoantygenom. Niezwykle użyteczną techniką w diagnostyce różnicowej chorych z obecnością przeciwciał przeciwjądrowych jest kapilaroskopia wałów paznokciowych. Badanie to okazało się bardzo przydatne w różnicowaniu zaburzeń wazomotorycznych w wielu układowych chorobach tkanki łącznej. Obecność przeciwciał antycentromerowych stwierdza się u chorych z pierwotnym objawem Raynauda i koreluje ze zmianami w badaniu kapilaroskopowym [17]. Obecność tych przeciwciał ma znaczenie także u chorych z twardziną układową i często wskazuje na jej łagodniejszy przebieg, choć nie wykazano tego ze znamiennością statystyczną [18]. Przeciwciała te również częściej występują u pacjentów z takimi objawami, jak: teleangiektazje, obrzęki palców, a ich obecność koreluje ze zwiększonym stężeniem immunoglobulin i małym stężeniem składowej C4 dopełniacza [18, 19]. Łączne oznaczanie przeciwciał przeciwjądrowych oraz wykonywanie badania kapilaroskopowego u chorych z objawem Raynauda zwiększało czułość rozpoznania, a u pacjentów z twardziną układową umożliwiało podział na postać łagodną – z obecnymi przeciwciałami antycentromerowymi, i postać aktywną – z częstszą obecnością zmian narządowych i agresywniejszym przebiegiem oraz obecnością przeciwciał przeciwko topoizomerazie I. W powyższej grupie chorych częściej obserwowano nadciśnienie tętnicze [17].

Kryteria klasyfikacyjne chorób reumatycznych charakteryzują się zwykle wysoką swoistością, co oczywiście jest niezwykle użyteczne, np. w rekrutacji do badań klinicznych, gdzie wymagane jest zebranie homogennej grupy pacjentów. Kryteria te są jednak niedostatecznie czułe w diagnozowaniu chorych we wczesnej fazie choroby. W przypadku chorych z zespołem Raynauda i obecnością przeciwciał przeciwjądrowych bardzo często rozpoznawana jest niezróżnicowana choroba tkanki łącznej. Do tej grupy zalicza się także chorych z obecnym objawem Raynauda, zmianami w kapilaroskopii i obecnymi przeciwciałami przeciwjądrowymi (także charakterystycznymi dla twardziny układowej), ale bez obecności zmian skórnych, mimo że wg niektórych autorów powinni być oni diagnozowani jako pacjenci z „pre-twardziną” lub „autoimmunologicznym objawem Raynauda” [20].

U części chorych obecność przeciwciał przeciwjądrowych stwierdza się nawet na 10 lat przed rozpoznaniem układowej choroby tkanki łącznej [21]. W przypadku chorych na twardzinę układową obecność autoprzeciwciał u chorych z objawem Raynauda okazała się bardzo dobrym predykatorem rozwoju choroby, w niektórych badaniach charakteryzując się 60-procentową czułością i 98-procentową specyficznością [22]. Podobne obserwacje dotyczą również grupy chorych z toczniem rumieniowatym układowym. Obecność przeciwciał przeciwjądrowych w tej grupie pacjentów na wiele lat poprzedza rozpoznanie choroby [23]. Pacjenci we wczesnej fazie choroby powinni być objęci staranną i systematyczną opieką reumatologiczną. Nie jest pewne, czy stosowanie leczenia immunosupresyjnego w tej fazie choroby przynosi korzyści co do poprawy przeżycia oraz wpływu na rozwój choroby, ale umożliwia wyselekcjonowanie grupy o zwiększonym ryzyku rozwoju choroby układowej [24, 25].

Podsumowując – pacjenci, u których występuje objaw Raynauda, powinni być oceniani szczególnie ostrożnie. Wszyscy ci chorzy powinni być badani z uwzględnieniem wywiadu rodzinnego i wykluczeniem czynników wywołujących objaw Raynauda, takich jak: powtarzane urazy wywoływane przez urządzenia wibrujące, stosowanie niektórych leków (-blokery, kokaina, ergotamina), kontakt z substancjami toksycznymi (chlorek winylu), choroby przebiegające z cechami zespołu nadkrzepliwości. Kapilaroskopia powinna być wykonana w celu oceny łożyska naczyniowego. U wszystkich chorych zaleca się ocenę obecności przeciwciał przeciwjądrowych, jako czynnika istotnego w diagnostyce i monitorowaniu przebiegu choroby.

Piśmiennictwo

 1. Le Roy EC, Medsger TA Jr. Raynaud’s phenomenon: a proposal for classification. Clin Exp Rheumatol 1992; 10: 485-488.  

2. Silman A, Holligan S, Brennan P, Maddison P. Prevalence of symptom Raynaud’s phenomenon in general practice. Br Med J 1990; 301: 590-592.  

3. Maricq HR, Carpentier PH, Weinrich MC, et al. Geographic variation in prevalence of symptom Raynaud’s phenomenon: a 5 region comparision. J Rheumatol 1997; 24: 879-889.  

4. Silman AJ, Black CM, Welsh KI. Epidemiology, demographics, genetics. In: Systemic sclerosis, Clements PJ, Furst DE (eds). Williams&Wilkins, Baltimore 1996; 2: 23-50.  

5. Kallenberg CG. Early detection of connective tissue disease in patients with Raynaud’s phenomenon. Rheum Dis Clin North Am 1990; 16: 11-30.  

6. Spencer-Green G. Outcomes in primary Raynaud’s phenomenon: a meta-analysis and the frequency, rates and predictors of transition to secondary disease. Arch Intern Med 1998; 158: 595-600.  

7. Carpentier PH, Maricq HR. Microvasculature in systemic sclerosis. Rheum Dis Clin North Am 1990; 16: 75-91.  

8. Boyd RL, Wilson TJ, Van De Water J, et al. Selective abnormalities in the thymic microenvironment associated with avian scleroderma, an inherited fibrotic disease of L200 chickens. J Autoimmun 1991; 4: 369-380.  

9. Furst DE. The endothelium in the pathogenesis of systemic sclerosis: is it primary or secondary? [editorial]. J Mal Vasc 1999; 24: 95-98.

10. Clements PhJ, Furst DE (eds). Systemic sclerosis (textbook). Williams&Wilkins, Baltimore 1966.

11. Nelson JL, Furst DE, Maloney S, et al. Microchimerism and HLA-compatible relationships of pregnancy in scleroderma. Lancet 1998; 351: 559-562.

12. LeRoy EC, Medsger TA Jr. Criteria for the classification of early systemic sclerosis. J Rheumatol 2001; 28: 1573-1576.

13. Herrick AL. Patogenesis of Raynaud’s phenomenon. Rheumatology 2005; 44: 587-596.

14. Systemic sclerosis: current pathogenetic concepts and future prospects for targeted therapy. Lancet 1996; 347: 1453-1458.

15. Spencer-Green G. Outcomes in primary Raynaud phenomenon: a meta-analysis of the frequency, rates, and predictors of transition to secondary diseases. Arch Intern Med 1998; 158: 595-600.

16. Kallenberg CG. Overlapping syndromes, undifferentiated connective tissue disease, other fibrosing conditions. Curr Opin Rheumatol 1995; 7: 568-573.

17. Chen ZY, Silver RM, Ainsworth SK, et al. Association between fluorescent antinuclear antibodies, capillary patterns, and clinical features in scleroderma spectrum disorders. Am J Med 1984; 77: 812-822.

18. Weiner ES, Hildebrandt S, Senecal JL, et al. Prognostic significance of anticentromere antibodies and anti- topoisomerase I antibodies in Raynaud's disease. A prospective study. Arthritis Rheum 1991; 34: 68-77.

19. Sarkozi J, Bookman AA, Lee P, et al. Significance of anticentromere antibody in idiopathic Raynaud's syndrome. Am J Med 1987; 83: 893-898.

20. Bulpitt KJ, Clements PJ, Lachenbruch PA, et al. Early differentiated connective tissue disease: III. Outcome and prognostic indicators in early scleroderma (systemic sclerosis). Ann Intern Med 1993; 118: 602-609.

21. Giordano M, Valentini G, Migliaresi S, et al. Different antibody patterns and different prognoses in patients with various extent of skin sclerosis. J Rheumatol 1986; 13: 911-916.

22. Bryan C, Knight C, Black CM, et al. Prediction of five-year survival following presentation with scleroderma. Develop­ment of a simple model using three disease factors at first visit. Arthritis Rheum 1999; 42: 2660-2665.

23. Arbuckle MR, McClain MT, Rubertone MV, et al. Development of autoantibodies before the clinical onset of systemic lupus erythematosus. N Engl J Med 2003; 349: 1526-1533.

24. Medsger TA Jr, Masi AT, Rodnan GP, et al. Survival with systemic sclerosis (scleroderma). A life-table analysis of clinical and demographic factors in 309 patients. Ann Intern Med 1971; 75: 369-376.

25. Altman RD, Medsger TA Jr, Bloch DA, et al. Predictors of survival in systemic sclerosis (scleroderma). Arthritis Rheum 1991; 34: 403-413.