Depresja u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów

Wstęp

Depresja jest chorobą dość często występującą w populacji. Uważa się, że duża depresja (depresja endogenna) występuje u 2,6–6,2%, dystymia u 2,3–2,7%, a choroba dwubiegunowa u 1–1,7% populacji [1]. Badania przeprowadzone w wielu krajach przez Światową Organizację Zdrowia w latach 1988–1995 wykazały, że najczęściej spotykanym zaburzeniem psychicznym występującym u pacjentów tzw. podstawowej opieki zdrowotnej jest depresja, którą stwierdzono u 12,5% badanych, przy czym u prawie połowy pacjentów choroba nie była rozpoznana [2, 3].

W 7 europejskich krajach przeprowadzono badania DEPRES (Depression Research in European Society), które wykazały, że rozpowszechnienie tzw. dużej depresji w Europie wynosi od 3,8% do 9,1%, tzw. małej depresji – od 1,5% do 3%, a objawy depresyjne niespełniające kryteriów epizodu depresji – u 5,6–11,6% [4]. Badania przeprowadzone w Polsce, oceniające częstość występowania zaburzeń depresyjnych wśród pacjentów zgła­szających się do lekarzy rodzinnych, wykazały, że występują one u 20,5% chorych. Wśród tych pacjentów najczęstszym powodem zgłaszania się do lekarza rodzinnego były przewlekłe choroby somatyczne, a wśród dominujących objawów przewlekły ból i zaburzenia snu. Najczęstszymi chorobami somatycznymi w tej grupie chorych były: nadciśnienie tętnicze, choroba niedokrwienna serca i zaburzenia hormonalne [5]. Na podstawie wyników wielu badań wiadomo, że częstość występowania depresji w chorobach somatycznych zwiększa się nawet do 55% [6]. W reumatoidalnym zapaleniu stawów (RZS) de­presja występuje u 14–46% chorych [7, 8].

Czynniki przyczyniające się do rozwoju depresji w reumatoidalnym zapaleniu stawów

Do rozwoju depresji w RZS przyczyniają się czynniki endogenne, psychologiczne i zaburzenia immunologiczne, które są przyczyną choroby.

Czynniki endogenne

Do czynników endogennych należy zaliczyć predyspozycje genetyczne (częstsze występowanie depresji u chorych z obciążonym wywiadem rodzinnym), zaburzenia w funkcjonowaniu neuroprzekaźników w obrębie osi limbiczno-podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowej (LPPN), zaburzenia funkcjonowania układu serotoninergicznego.

Oś LPPN to główna oś działania stresu na organizm ludzki. Zaburzenia w obrębie funkcjonowania tej osi są obserwowane u 50–75% chorych z rozpoznaną dużą depresją. Stwierdzono u nich zwiększone stężenie glikokortykosteroidów w osoczu, moczu i płynie mózgowo- -rdzeniowym, ich zwiększone wydzielanie w odpowiedzi na hormon adrenokortykotropowy (ACTH), a także wzrost objętości przysadki mózgowej oraz nadnerczy. Drugim zakładanym mechanizmem powstania zaburzeń depresyjnych jest dysfunkcja układu serotoninergicznego w organizmie wynikająca ze zmniejszania stężenia serotoniny w transmisji synaptycznej w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN). Obecnie wiadomo, że zaburzenia osi LPPN i układu serotoninergicznego wpływają na siebie wzajemnie, a wspólnym terenem ich oddziaływania może być podwzgórze, gdzie występują zarówno receptory serotoninowe 5-HT1A wraz z receptorami dla glikokortykosteroidów MR (mineralo-corticoid receptor) i GR (glucocorticoid receptor) [9, 10].

Zaburzenia układu immunologicznego w przebiegu depresji

Na podstawie wyników badań z ostatnich lat wykazano, że w depresji dochodzi do zmian aktywności układu immunologicznego, co przyczynia się do zwiększenia we krwi obwodowej liczby aktywowanych limfocytów T oraz monocytów, zwiększenia stężenia cytokin prozapalnych, takich jak: IL-1, IL-6, IL-8, TNF- i interferon , zwiększenia stężenia prostaglandyny PGE2 i nasilenia sekrecji neopteryny (wskaźnika stanu zapalnego). U chorych na depresję stwierdza się zwiększenie stężenia białek ostrej fazy (białka C-reaktywnego – CRP, haptoglobiny, 1-antytrypsyny, 2-makroglobuliny, kwaśnej 1-glikoproteiny), zwiększenia stężenia składników C3 i C4 dopełniacza oraz hiperkortyzolemię [11–14]. Wiele badań przeprowadzonych w ostatnich latach wykazuje, że w depresji dochodzi do wzajemnego komunikowania się i oddziaływania układu endokrynnego, nerwowego i odpornościowego poprzez neuroprzekaźniki, hormony i cytokiny, co od­zwier­ciedla rozkład odpowiadających im receptorów (receptory dla neuroprzekaźników występują na tych samych komórkach co receptory dla cytokin) [15–18].

W chorobach zapalnych (m.in. w RZS), w których dochodzi do wzmożonej syntezy cytokin prozapalnych, obserwuje się objawy depresyjne i zwiększone ryzyko zachorowania na depresję (określane jako „zachowanie chorobowe” – sickness behaviour) [19–21]. Objawy de­presji w zapalnych chorobach przewlekłych wynikają zatem nie tylko z psychologicznych aspektów choroby, takich jak reakcja na przewlekły ból oraz stres związany z chorobą, lecz są także konsekwencją pobudzenia układu immunologicznego i zwiększonego wydzielania cytokin prozapalnych [22]. Potwierdzają to badania nad depresją indukowaną terapią cytokinową w chorobach nowotworowych lub infekcyjnych [23–25].

Wpływ leków stosowanych w reumatoidalnym zapaleniu stawów na rozwój depresji

Zgodnie z teorią cytokinową zastosowanie leków wpływających na zmniejszenie się aktywności zapalnej, takich jak leki blokujące TNF-, powoduje zmniejszenie się objawów depresyjnych u chorych na choroby reumatyczne, w tym RZS [26, 27]. Leczenie glikokortykosteroidami może natomiast indukować lub nasilać już wy­stępującą depresję u chorych na RZS. Częstość wystę­powania zaburzeń psychicznych jest uzależniona od czasu przyjmowania glikokortykosteroidów i od ich dawki. Wykazano, że przy dawce prednizonu do 40 mg/dobę powikłania psychiczne występują u 1,3% chorych, przy dawce od 40 do 80 mg/dobę – u 4,6% chorych. Przy dawce powyżej 80 mg/dobę częstość tego typu powikłań zwiększa się do 18,4% [28]. U chorych na RZS we wczesnym okresie choroby, w przypadku podawania 10 mg prednizonu przez 6 miesięcy nie zaobserwowano różnic znamiennie statystycznych w występowaniu depresji u chorych przyjmujących glikokortykosteroidy vs placebo [29].

Leczenie depresji współistniejącej z reumatoidalnym zapaleniem stawów

Istnieje korelacja między skutecznością leczenia depresji w przebiegu RZS a skutecznością leczenia RZS u chorych z depresją. Wiadomo bowiem, że leczenie RZS u chorych z depresją jest mniej skuteczne niż u chorych bez depresji. Zmniejszenie efektu terapeutycznego stosowanego leczenia obserwowane jest również w przypadku leków biologicznych z grupy anty-TNF- [30, 31]. Terapia lekami przeciwdepresyjnymi chorych na RZS ze współistniejącą depresją wpływa na zmniejszenie aktywności choroby, ale jest mniej skuteczna w leczeniu samej depresji w porównaniu z leczeniem chorych na depresję bez schorzenia współistniejącego [32–34].

Podsumowanie

Depresja jest chorobą bardzo często współistniejącą z RZS i wpływającą na przebieg tego przewlekłego schorzenia zapalnego. Rozpoznanie depresji u pacjentów z RZS może nastręczać wiele problemów z uwagi na wspólne objawy somatyczne tych chorób, takie jak ból i uczucie zmęczenia. Wyniki najnowszych badań świadczą o tym, że zalecane jest jak najwcześniejsze rozpoznanie depresji i rozpoczęcie terapii lekami przeciwdepresyjnymi, ponieważ poprawia to rokowanie w RZS i zmniejsza śmiertelność [35, 36].

Piśmiennictwo

 1. Angst J. Epidemiology of depression. Psychopharmacol 1992; 106: 71-74.  

2. Sartorius N, Ustun B, Costa de Silva JA i wsp. An international study of psychological problems In primary care. Arch Gen Psychiatry 1993; 50: 819-824.  

3. Ustun TB, Sartorius N. Menthal Illness in General Health Care: An International Study, Wiley, London 1995.  

4. Lépine JP, Gasper M, Mandlewicz J, et al. Depression in the community: the first pan-European study DEPRES (Depression Research in European Society). Int Clin Psychopharmacol 1997; 12: 19-29.  

5. Wojnar M, Dróżdż W, Araszkiewicz A i wsp. Badanie rozpowszechnienia zaburzeń depresyjnych wśród pacjentów zgłaszających się do lekarzy rodzinnych. Psychiatria w Praktyce Ogólnolekarskiej 2002; 2: 187-198.  

6. Bigot T, Trouillet C, Hardy P, et al. Depression and somatic diseases. On one retrospective study of 210 patients with major depression hospitalized in psychiatric hospital. Encephale 1999; 25: 3-10.  

7. Isik A, Koca SS, Ozturk A, et al. Anxiety and depression in patients with rheumatoid arthritis. Clin Rheumatol 2007; 26: 872-878.  

8. Soderlin MK, Hakala M, Nieminen P. Anxiety and depression in a Community-based rheumatoid arthritis population. Scand J Rheumatol 2000; 29: 177-183.  

9. Cubała WJ, Landowski J. Układ serotoninergiczny i oś limbiczno-podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowa (LPPN) w depresji. Psychiatr Pol 2006; 40: 415-430.

10. Cowen PJ. Cortisol, serotonin and depression: All stresses out? Br J Psychiatry 2002; 180: 99-100.

11. Cubała JC, Godlewska B, Trzonkowski P i wsp. Wykładniki przewlekłej aktywacji prozapalnej układu odpornościowego w depresji. Psychiatr Pol 2006; 40: 431-444.

12. Berk M, Wadee AA, Kuschke RH, et al. Acute chase proteins in major depression. J Psychosom Res 1997; 43: 529-534.

13. Maes M, Scharpe S, Meltzer HY, et al. Relationship between interleukin-6 activity, acute phase proteins, and function of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in severe depression. Psychiatry Res 1993; 49: 11-27.

14. Low CA, Cunningham AL, Kao AH, et al. Association between C-reactive protein and depressive symptoms in women with rheumatoid arthritis. Biological Psychology 2009; 81: 131-134.

15. Rybakowski J. Neuroimmunologia zaburzeń psychicznych. Psychiatria 2002; 1: 204-212.

16. Bujniewicz E. Współdziałanie układu immunologicznego z neuroendokrynnym – znacząca rola interleukiny-1 i -endorfiny. Diagnostyka Laboratoryjna 2002; 38: 223-236.

17. Zhu C, Blakely RD, Hewlett WA. The proinflammatory cytokines interleukin-1-beta and tumor necrosis factoralpha activate serotonin transporters. Neuropsychopharmacology 2006; 31: 2121-2131.

18. Dantzer R, O’Conntor JC, Freund GG, et al. From inflammation to sickness and depression: when the immune system subjugates the brain. Nature Reviews Neuroscience 2008; 1: 46-57.

19. Schiepers OJG, Wichers MC, Maes M. Cytokines and major depression. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2005; 29: 201-217.

20. Dantzer R. Cytokine, Sickness behavior and depression. Neurol Clin 2006; 24: 441-460.

21. Kelly KW, Bluthé RM, Dantzer R, et al. Cytokine-induced sickness behavior. Brain Behav Immun 2003; 17(suppl. 1): 112-118.

22. Pollak Y, Ovadia H, Goshen I, et al. Behavioral aspects of experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE). J Neuroimmunol 2000; 104: 31-36.

23. Capuron L, Ravaud A, Gaulde N, et al. Association between immune activation and early depressive symptoms in cancer patients with interleukin-2-based therapy. Psychoneuroendocrinology 2001; 26: 797-808.

24. Borgstrom S, von Eyben FE, Flodgren P, et al. Human leukocyte interferon and cimetidine for metastatic melanoma. N Engl J Med 1982; 307: 1080-1081.

25. Bonaccorso S, Puzella A, Marino V, et al. Immunotherapy with interferon-alpha in patients affected by chronic hepatitis C induced an intercorrelated stimulation of the cytokine network and an depressive and anxiety symptoms. Psychiatry Res 2001; 105: 45-55.

26. Weinblant ME, Kremer JM, Bankhurst AD, et al. A trial of etanercept, a recombinant tumor necrosis factor receptor Fc fusion protein, in patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate. N Engl J Med 1999; 340: 253-259.

27. Tyring S, Gottlieb A, Papp K, et al. Etanercept and clinical outcomes, fatigue and depression in psoriasis; double-blind placebo-controlled randomised phase III trial. Lancet 2006; 369: 29-35.

28. Warrington TP, Bostwick JM. Psychiatric adverse effects of corticosteroids. Mayo Clinic Proc 2006; 81: 1361-1367.

29. Van Everdingen AA, Johannes WGJ, van Reesema S, et al. Low-dose prednosine therapy for patients with early active rheumatoid arthritis: Clinical efficacy, disease-modifying properties, and side effects. Ann Intern Med 2002; 136: 1-12.

30. Packham JC, Dawes PT, Hassel AP, et al. Does depression in rheumatoid arthritis affect the efficacy or site effect profile of anti-TNF therapy? Rheumatology 2007; 46 (suppl. 1): 46.

31. Hider SL, Tanveer W, Brownfield A, et al. Depression in RA patients treated with anti-TNF is common and under-recognized in the Rheumatology clinic. Rheumatology 2009; 16: 1-3.

32. Parker JC, Karen L, Smarr JR, et al. Management of depression in rheumatoid arthritis: A combined pharmacologic and cognitive-behavioral approach. Arthritis Rheum 2003; 49: P 766-777.

33. Dickens C, Jackson J, Tomenson B, et al. Association on depression and rheumatoid arthritis. Psychosomatics 2003; 44: 209-215.

34. Wright GE, Parker JC, Smarr KL, et al. Risk factors for depression in rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res 1996; 9: 264-272.

35. Sharpe L, Sensky T, Allard S. The course of depression in recent onset rheumatoid arthritis: The predictive role of disability, illness perception, pain and coping. J Psychosom Res 2001; 51: 713-719.

36. Dickens C, Creed F. The burden of depression in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology 2001; 40: 1327-1330.