Niedokrwistość chorób przewlekłych w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów

Wstęp

Niedokrwistość jest najczęstszym zaburzeniem hematologicznym obserwowanym u chorych z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS). Częstość jej występowania wśród chorych z RZS waha się od 33% do 60% [1]. Tak duża rozpiętość obserwowanych wyników jest spowodowana brakiem ujednoliconych kryteriów diagnostycznych rozpoznawania niedokrwistości oraz zróżnicowaniem badanych populacji chorych z RZS. Ogólnie przyjęta definicja podaje, że niedokrwistość to zmniejszenie stężenia hemoglobiny (Hb), hematokrytu (Ht) i liczby erytrocytów we krwi o ponad 2 odchylenia standardowe od wartości prawidłowych [2]. Zgodnie z definicją Światowej Organizacji Zdrowia niedokrwistość rozpoznaje się wówczas, gdy stężenie hemoglobiny wynosi poniżej 13 g/dl u mężczyzn i poniżej 12 g/dl u kobiet. Według innych autorów proponowane dolne granice „prawidłowych” wartości stężenia hemoglobiny wahają się od 13 g/dl do 14,2 g/dl u mężczyzn i od 11,6 g/dl do 12,3 g/dl u kobiet [3].

Patogeneza niedokrwistości w reumatoidalnym zapaleniu stawów

Niedokrwistość stwierdzana w zapalnych układowych chorobach tkanki łącznej, w tym u chorych z RZS, może być wynikiem niedoboru żelaza wywołanego utratą krwi, spowodowaną przede wszystkim krwawieniami z przewodu pokarmowego po stosowaniu niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ). Może być również skutkiem hipoplazji układu czerwonokrwinkowego, np. polekowej, czy też niedoboru witaminy B12 i/lub kwasu foliowego. Jednakże zdecydowaną większość, bo ponad 60%, przypadków wszystkich niedokrwistości u chorych na RZS stanowi niedokrwistość chorób przewlekłych (łac. anaemia morborum chronicorum, ang. anemia of chronic diseases – ACD) [1, 4]. Ten typ niedokrwistości występuje u chorych z pobudzeniem układu immunologicznego związanym z procesem zapalnym. Niedokrwistość chorób przewlekłych jest zazwyczaj normochromiczna i normocytarna, stężenie hemoglobiny wynosi zwykle powyżej 9 g/dl, obraz krwi obwodowej jest najczęściej prawidłowy, ale może wystąpić leukocytoza i nadpłytkowość. Cechy charakterystyczne takiej niedokrwistości to: zmniejszona produkcja erytrocytów, mała liczba retikulocytów, zmniejszone stężenie żelaza w osoczu ze zmniejszoną jego zdolnością wiązania przez transferynę, zwiększone stężenie ferrytyny [5]. Pojawienie się niedokrwistości chorób przewlekłych wiązano początkowo z występowaniem w organizmie przewlekłego stanu zapalnego i zakażeń oraz nowotworów. Dalsze obserwacje wykazały, że może ona występować także w przebiegu niewydolności serca, cukrzycy, ciężkich urazów i u chorych z pobudzeniem układu immunologicznego.

Patogeneza niedokrwistości w przebiegu przewlekłych chorób zapalnych jest wieloczynnikowa. Dochodzi w niej do aktywacji komórek immunologicznie kompetentnych i zwiększonej sekrecji cytokin, które osłabiają erytropoezę przez supresję układu czerwonokrwinkowego w szpiku, zaburzenia produkcji erytropoetyny (EPO) i gospodarki żelazem oraz w mniejszym stopniu poprzez skrócenie czasu przeżycia krwinek czerwonych [6]. W niedokrwistości chorób przewlekłych stwierdzono zmniejszenie odpowiedzi szpiku kostnego na erytropoetynę. Prawdopodobnie ma to związek ze zmniejszoną ekspresją jej receptorów i zwiększoną apoptozą komórek prekursorowych erytropoezy w szpiku kostnym [7]. Skrócenie okresu przeżycia erytrocytów wiąże się również ze zwiększoną erytrofagocytozą [8].

Ponadto na skutek zwiększonej sekrecji cytokin, ta­kich jak IL-1 i IL-6 oraz czynnik martwicy nowotworów  (TNF-), dochodzi do sekrecji interferonu β (IFN-b) i interferonu γ (IFN-g) przez limfocyty T [9]. Powoduje to aktywację makrofagów i nadmierne gromadzenie w nich żelaza. W wyniku tych procesów następuje zmniejszenie osoczowego stężenia żelaza i osłabienie syntezy hemoglobiny.

W wyniku procesów zapalnych toczących się w organizmie dochodzi również do stymulacji uwalniania hepcydyny. Hepcydyna to wytwarzany w wątrobie hormon peptydowy o małej masie cząsteczkowej. Wiąże ona białko transportujące żelazo, zwane ferroportyną, w konsekwencji inicjując jego degradację. W rezultacie hepcydyna silnie hamuje wchłanianie żelaza z przewodu pokarmowego oraz hamuje uwalnianie żelaza z układu siateczkowo-śródbłonkowego (ryc. 1). W wyniku tego stężenie żelaza w osoczu znacznie się zmniejsza. Zwiększone stężenie hepcydyny oraz cytokin prozapalnych w surowicy uniemożliwia wykorzystanie żelaza przez erytroblasty, mimo wystarczających jego zapasów w tkankach. Interleukina 6 przy udziale białka STAT3 indukuje transkrypcję genu kodującego hepcydynę [10]. Ciężkość niedokrwistości koreluje ze stężeniem IL-6, a niekontrolowana, nadmierna produkcja tej interleukiny wydaje się jednym z głównych mediatorów w patogenezie niedokrwistości chorób przewlekłych, w szczególności w populacji pacjentów z RZS [11–15].

Nasilenie niedokrwistości koreluje z aktywnością RZS, wiąże się z występowaniem uczucia zmęczenia, co z kolei ma negatywny wpływ na jakość życia chorych. Związek pomiędzy niedokrwistością a nasileniem aktywności choroby stał się przyczyną zainteresowania anemią jako potencjalnym celem terapeutycznym w RZS. Badania kliniczne wskazują, że wzrost wartości hemoglobiny u chorych z RZS i niedokrwistością po zastosowaniu terapii z użyciem infliksymabu, a także erytropoetyny, prowadzi do poprawy jakości życia pacjentów oraz skutkuje zmniejszeniem nasilenia bólu mierzonego za pomocą wizualnej skali analogowej (Visual Analogue Scale – VAS), zmniejszeniem liczby obrzękniętych stawów oraz zmniejszeniem wartości współczynnika Ritchie [16–18]. Mimo znaczącego postępu w leczeniu RZS, który dokonał się w ciągu ostatnich lat, głównie dzięki wdrożeniu leczenia biologicznego, nadal u dużego odsetka chorych stwierdza się występowanie niedokrwistości.

Postępowanie terapeutyczne w niedokrwistości u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów

Leczenie niedokrwistości w przebiegu przewlekłych chorób zapalnych, w tym RZS, jest ściśle związane z leczeniem choroby podstawowej. Jednym z leków zarejestrowanych do leczenia chorych z RZS jest tocilizumab. Jest to otrzymane z zastosowaniem technologii rekombinacji DNA humanizowane przeciwciało monoklonalne, które hamuje biologiczne działanie IL-6. Zahamowanie lub ograniczenie działania tej prozapalnej cytokiny wiąże się z zahamowaniem wielu niekorzystnych procesów w przebiegu RZS i poprawą parametrów morfologii krwi. Uwidaczniają to dane z OPTION study – badania klinicznego z randomizacją, przeprowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanego placebo, w którym Smolen i wsp. niezbicie wykazali, że u chorych leczonych tocilizumabem dochodziło do szybkiej poprawy parametrów morfologii krwi w porównaniu z wynikami w grupie kontrolnej [19]. Tylko w ciągu pierwszych 4 tygodni leczenia obserwowano zwiększenie średniego stężenia hemoglobiny o 6–7 g/l w porównaniu z wartościami wyjściowymi. Wzrost był obserwowany do 24. tygodnia leczenia.

Potwierdzenie wyników uzyskanych w przedstawionych powyżej badaniach przyniosła też obserwacja Jones i wsp., którzy w badaniach klinicznych AMBITION porównywali monoterapię z użyciem tocilizumabu z leczeniem metotreksatem u pacjentów z ciężkim i umiarkowanym RZS [20]. Badacze odnotowali również, że do poprawy stężenia hemoglobiny dochodzi już w 2. tygodniu leczenia inhibitorem IL-6, a w 24. tygodniu leczenia skorygowane średnie stężenie hemoglobiny wzrastało w stosunku do wartości wyjściowej o 1,19 g/dl u pacjentów przyjmujących tocilizumab oraz o 0,1 g/dl u pacjentów przyjmujących metotreksat. W grupie chorych na RZS z towarzyszącą niedokrwistością leczenie tocilizumabem, podawanym dożylnie w dawce 8 mg/kg m.c. co 4 tygodnie, powodowało normalizację stężenia hemoglobiny już w 6. tygodniu terapii. Takiego działania nie obserwowano u pacjentów przyjmujących metotreksat.

Obserwacja ta jest zgodna z wynikami badań przedstawionych przez Emery i wsp. [21]. Zaprezentowali oni wyniki III fazy badań klinicznych pod nazwą RADIATE, w których oceniano skuteczność i bezpieczeństwo terapii inhibitorem receptora IL-6 u pacjentów z RZS, u których stwierdzono nieskuteczność lub nietolerancję leczenia jednym lub więcej antagonistami TNF. Odnotowali oni zwiększenie średniego stężenia hemoglobiny już w 2. tygodniu stosowania tocilizumabu. Wzrost był obserwowany w ciągu 24 tygodni trwania badania.

Podobne wyniki przedstawili Genovese i wsp. na podstawie wieloośrodkowego, kontrolowanego placebo badania TOWARD [22]. W badaniu tym pacjenci z RZS otrzymywali tocilizumab lub placebo w skojarzeniu z tradycyjną terapią lekami modyfikującymi przebieg choroby. Średnie stężenie hemoglobiny zwiększyło się już w 2. tygodniu badania, a stopniową poprawę obserwowano w czasie badania w grupie pacjentów otrzymujących tocilizumab. W 24. tygodniu w grupie kontrolnej praktycznie nie zaobserwowano zmiany (średnia zmiana 0,13 mg/dl), podczas gdy średnia poprawa w grupie otrzymującej tocilizumab wynosiła 0,98 mg/dl (p < 0,0001). U pacjentów z wyjściowym stężeniem hemoglobiny poniżej dolnej granicy normy średnie zwiększenie stężenia hemoglobiny w 24. tygodniu było większe w grupie otrzymującej tocilizumab (1,7 mg/dl w porównaniu z 0,2 mg/dl w grupie kontrolnej). Wyniki powyższych badań klinicznych wskazują, że leczenie tocilizumabem wiąże się z szybkim zwiększeniem stężenia hemoglobiny i ustępowaniem niedokrwistości.

Podsumowanie

Jak wynika z przedstawionych powyżej badań, leczenie niedokrwistości powinno stanowić jeden z głównych celów terapeutycznych w populacji chorych na RZS. Jest to jednak problem nadal nie w pełni doceniany przez lekarzy reumatologów. Bardzo ważne jest także ustalenie, czy obserwowana niedokrwistość u chorego na RZS jest spowodowana wyłącznie obecnością choroby zasadniczej, czy też należy poszukiwać innych przyczyn zmniejszenia stężenia hemoglobiny w surowicy. Potrzebne są duże, wieloośrodkowe badania kliniczne z randomizacją dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa leczenia niedokrwistości w tej grupie chorych.

Piśmiennictwo

 1. Wilson A, Yu HT, Goodnough LT, Nissenson AR. Prevalence and outcome of anemia in rheumatoid arthritis: a systematic review of the literature. Am J Med 2004; 116 (7A): 50S-57S.  

2. Podolak-Dawidziak M. Niedokrwistości. W: Choroby wewnętrzne. Szczeklik A. (red.). Wyd. I, Medycyna Praktyczna, Kraków 2006.  

3. Beutler E, Waalen J. The definition of anemia: what is the lower limit of normal of the blood hemoglobin concentration? Blood 2006; 107: 1747.  

4. Pazdur J. Niedokrwistość w zapalnych układowych chorobach tkanki łącznej. Nowa Med 1998; 5: 13-15.  

5. Zimmermann-Górska I. Niedokrwistość chorób przewlekłych. W: Reumatologia kliniczna. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2008.  

6. Weiss G, Goodnough LT. Anemia of chronic disease. N Engl J Med 2005; 352: 1011-1023.  

7. Papadaki HA, Kritikos HD, Valatas V, et al. Anemia of chronic disease in rheumatoid arthritis is associated with increased apoptosis of bone marrow erythroid cells: improvement following anti-tumor necrosis factor-alpha antibody therapy. Blood 2002; 100: 474-482.  

8. Moldawer LL, Marano MA, Wei H, et al. Cachectin/tumor necrosis factor-alpha alters red blood cell kinetics and induces anemia in vivo. FASEB J 1989; 3: 1637-1643.  

9. Voulgari PV, Kolios G, Papadopoulos GK, et al. Role of cytokines in the pathogenesis of anemia of chronic disease in rheumatoid arthritis. Clin Immunol 1999; 92: 153-160.

10. Nemeth E, Rivera S, Gabayan V, et al. IL-6 mediates hypoferremia of inflammation by inducing the synthesis of the iron regulatory hormone hepcidin. J Clin Invest 2004; 113: 1271-1276.

11. Atkins MB, Kappler K, Mier JW, et al. Interleukin-6 associated anemia: determination of the underlying mechanism. Blood 1995; 86: 1288-1291.

12. Ganz T. Hepcidin, a key regulator of iron metabolism and mediator of anemia of inflammation. Blood 2003; 102: 783-788.

13. Andrwes NC. Anemia of inflammation: the cytokine-hepcidin link. J Clin Invest 2004; 113: 1251-1253.

14. Raj DS. Role of interleukin-6 in the anemia of chronic disease. Semin Arthritis Rheum 2009; 38: 382-388.

15. Demirag MD, Haznedaroglu S, Sancak B, et al. Circulating hepcidin in the crossroads of anemia and inflammation associated with rheumatoid arthritis. Inter Med 2009; 48: 421-426.

16. Peeters HR, Jongen-Lavrencic M, Vreugdenhil G, Swaak AJ. Effect of recombinant human erythropoietin on anaemia and disease activity in patients with rheumatoid arthritis and anaemia of chronic disease: a randomized placebo controlled double blind 52 weeks clinical trial. Ann Rheum Dis 1996; 55: 739-744.

17. Peeters HR, Jongen-Lavrencic M, Bakker CH, et al. Recombinant human erythropoietin improves health-related quality of life in patients with rheumatoid arthritis and anaemia of chronic disease: utility measures correlate strongly with disease activity measures. Rheumatol Int 1999; 18: 201-206.

18. Han Ch, Rahman MU, Doyle MK, et al. Association of anemia and physical disability among patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2007; 34: 2177-2182.

19. Smolen JS, Beaulieu A, Rubbert-Roth A, et al. Effect of interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis (OPTION study): a double-blind, placebo-controlled, randomized trial. Lancet 2008; 371: 987-997.

20. Jones G, Sebba A, Gu J, et al. Comparison of tocilizumab monotherapy versus methotrexate monotherapy in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis: The AMBITION study. Ann Rheum Dis 2010; 69: 88-96.

21. Emery P, Keystone E, Tony HP. IL-6 receptor inhibition with tocilizumab improves treatment outcomes in patients with rheumatoid arthritis refractory to anti-tumour necrosis factor biological: results from a 24-week multicentre randomized placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis 2008; 67: 1516-1523.

22. Genovese MC, McKay JD, Nasonov EL, et al. Interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab reduces disease activity in rheumatoid arthritis with inadequate response to disease-modifying antirheumatic drugs: the tocilizumab in combination with traditional disease-modifying antirheumatic drug therapy study. Arthritis Rheum 2008; 58: 2968-2980.