Patogeneza reumatoidalnego zapalenia stawów. Część I – odpowiedź nabyta, uwarunkowania genetyczne i środowiskowe

Wstęp

Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) – przewlekła choroba zapalna, której charakterystyczną cechą jest zapalenie błony maziowej (synovitis) oraz postępujący z różną szybkością proces destrukcji chrząstki i kości stawowej, stanowi poważny problem zdrowotny i ekonomiczny. Na RZS choruje w Polsce ok. 400 tys. osób, co roku stwierdza się 8–16 tys. nowych zachorowań, a niepełnosprawność lub kalectwo dotyka większość chorych [1]. Przebieg choroby jest zróżnicowany, z okresami zaostrzeń i względnych remisji [2].

Chorobie towarzyszą zaburzenia nabytej odpowiedzi immunologicznej, przejawiające się autoreaktywnością limfocytów, akumulacją komórek pamięci, nadczynnością limfocytów B, preferencyjnym różnicowaniem limfocytów Th17 i upośledzeniem czynnościowym limfocytów Treg, co zostało omówione poniżej w odpowiednich podrozdziałach.

W warunkach prawidłowych odpowiedź nabyta rozwija się w szpiku i obwodowych narządach limfatycznych (węzłach chłonnych, śledzionie), a w RZS także w tzw. ektopowej tkance limfatycznej. Warunki ułatwiające rozwój tej odpowiedzi tworzą komórki odporności wrodzonej, które inicjują zapalenie, prezentują antygeny i dostarczają limfocytom sygnały kostymulacji. Limfocyty T rozpoznają antygeny w połączeniu z własnymi cząsteczkami układu zgodności tkankowej (human leukocyte antigens – HLA). Limfocyty B natomiast rozpoznają antygeny nieprzetworzone i same mogą pełnić funkcję komórek prezentujących (antigen presenting cells – APC), jednak z reguły wymagają sygnałów wspomagających, dostarczanych przez limfocyty T pomocnicze (T helper – Th). Po rozpoznaniu antygenu limfocyty B przekształcają się w komórki plazmatyczne wytwarzające przeciwciała, a limfocyty Th różnicują w odrębne czynnościowo subpopulacje [3]. Limfocyty Th1 wytwarzają głównie interferon  (IFN-), wspomagają produkcję przeciwciał aktywujących dopełniacz, biorą udział w odpowiedzi typu komórkowego i przeciw patogenom rozwijającym się wewnątrzkomórkowo (np. wirusom). Limfocyty Th2 syntetyzują cytokiny (np. IL-4) podtrzymujące wzrost i różnicowanie limfocytów B, biorą udział w odpowiedzi przeciw pasożytom (np. robakom) i w reakcjach alergicznych. Niedawno odkryte limfocyty Th17 produkują przede wszystkim IL-17, biorą udział w odpowiedzi przeciw patogenom zewnątrzkomórkowym (bakteriom, grzybom) i w fizjologicznej odpowiedzi na jelitową florę bakteryjną. Niektóre limfocyty Th migrują do obwodowych narządów limfatycznych, gdzie jako limfocyty pomocnicze grudek (follicular helper T cells – Tfh) wspomagają funkcjonalnie limfocyty B [4]. Regulatorowe limfocyty T (Treg) kontrolują przebieg i wygaszają odpowiedź immunologiczną [3]. Wytwarzane w grasicy naturalne limfocyty Treg kontaktują się z komórką wykonawczą i zmieniają jej metabolizm (np. wprowadzają w stan spoczynku lub anergii) albo eliminują przez śmierć apoptotyczną. Indukowalne limfocyty Treg, powstające podczas odpowiedzi immunologicznej, syntetyzują cytokiny immunosupresyjne: IL-10 i czynnik transformujący  (TGF-). Postuluje się również istnienie regulatorowych limfocytów B (Breg), wytwarzających IL-10 [5]. W fazie wygaszania większość aktywowanych komórek ginie śmiercią apoptotyczną, a część limfocytów T i B przeżywa jako komórki pamięci immunologicznej. Przy powtórnym rozpoznaniu antygenu są one zdolne do szybkiej odpowiedzi wykonawczej [3].

W RZS odpowiedź nabyta jest inicjowana przez czynniki środowiskowe i determinowana genetycznie.

Czynniki środowiskowe

Udział czynników infekcyjnych w patogenezie RZS postulowano od dawna [6]. Najnowsze doniesienia podkreślają rolę zakażeń jamy ustnej bakteriami powodującymi paradontozę, a kluczowe znaczenie przypisuje się Porphyromonas gingivalis [7]. We krwi i płynie stawowym chorych, zarówno we wczesnej, jak i ustalonej fazie RZS, występuje DNA tej bakterii oraz swoiste dla niej przeciwciała. Oprócz tego P. gingivalis zakaża śródbłonek naczyń i może się rozsiewać drogą krwi, a w warunkach in vitro powoduje śmierć apoptotyczną chondrocytów, co przemawia za jej udziałem w niszczeniu chrząstki. Są również obserwacje sugerujące, że zakażenie P. gingivalis może inicjować odpowiedź autoimmunizacyjną, ponieważ enzymy proteolityczne tej bakterii rozkładają lizynę i argininę w części stałej (Fc) IgG, tworząc epitop rozpoznawany przez czynnik reumatoidalny (RF). Co więcej, jest to jedyna bakteria, która ma deiminazę peptydyloargininy (PAD) – enzym przekształcający aminokwas argininę w cytrulinę, a odpowiedź autoimmunizacyjna na cytrulinowane peptydy jest charakterystyczną cechą RZS (p. Odpowiedź autoreaktywna).

Cytrulinację białek zwiększa także palenie tytoniu – w płucach osób palących tej modyfikacji posttranslacyjnej ulegają różne własne białka. Palenie tytoniu jest najlepiej udokumentowanym czynnikiem środowiskowym, który nie tylko zwiększa ryzyko rozwoju RZS, ale i ciężkość przebiegu choroby, m.in. koreluje z objawami pozastawowymi i gorszą odpowiedzią na terapię [8]. Ta zależność dotyczy osób, które w haplotypie mają cząsteczki HLA-DR zawierające „wspólny epitop” (patrz Najważniejsze uwarunkowania genetyczne) i wytwarzają przeciwciała swoiste dla cytrulinowanych peptydów (anti- citrullinated protein/peptide antibody – ACPA) [8]. To wskazuje, że cytrulinacja białek, często towarzysząca odpowiedzi zapalnej, inicjuje swoistą odpowiedź immunologiczną tylko u osób o określonej predyspozycji genetycznej.

Najważniejsze uwarunkowania genetyczne

Udział czynników genetycznych w ogólnym ryzyku zachorowania na RZS wynosi 60%, a ok. 30% genetycznego uwarunkowania tej choroby jest związane z polimorficznym genem HLA-DRB1, który koduje łańcuch  cząsteczek HLA-DR [9]. W części hiperzmiennej niektórych łańcuchów  występuje konserwatywna sekwencja aminokwasów, zwana „wspólnym epitopem” (shared epitop – SE). U chorych na RZS mających w haplotypie cząsteczki DR zawierające „wspólny epitop” (DRSE+) choroba rozwija się wcześniej i przebiega bardziej destrukcyjnie. Badania z ostatnich lat udowodniły, że cząsteczki DRSE+ prezentują różne autoantygeny – peptydy wywodzące się z białek cytrulinowanych i z antygenu RA-33, inicjując odpowiedź autoimmunizacyjną (patrz Odpowiedź autoreaktywna). Należy podkreślić, że „wspólnemu epitopowi” przypisuje się także udział w niezależnej od antygenu aktywacji komórek i w zaburzaniu mechanizmów immunoregulacyjnych [10].

Podłoże genetyczne tworzą również polimorficzne geny spoza układu HLA, a większość z nich reguluje przebieg odpowiedzi nabytej. Spośród najważniejszych należy wymienić polimorficzne odmiany takich genów, jak: PTPN22, który koduje fosfatazę tyrozynową Lyp – enzym regulujący aktywację limfocytów, geny kodujące cząsteczki, które dostarczają sygnały kostymulacji (CD40, CD28) lub wygaszają aktywność limfocytów T (CTLA4), czy też białko Stat 4, które przekazuje sygnały dostarczane przez cytokiny [9].

Zaburzenia epigenetycznej regulacji genów

Badania z ostatnich lat wskazują, że ekspresję genów regulują mechanizmy epigenetyczne, a zaburzenia tych procesów mogą prowadzić do stanów pato­logicznych, np. nowotworzenia. Epigenetyka, czyli dzie­dziczność pozagenowa, oznacza dziedziczone i niezależne od zapisu genetycznego, tj. sekwencji DNA, zmiany w ekspresji genów. Jest to w istocie dziedziczenie przez komórki potomne sposobu, w jaki odczytywany jest kod genetyczny. Mechanizmy epigenetyczne – zróżnicowane i nie w pełni poznane – są uruchamiane przez czynniki środowiskowe (np. odżywianie, palenie tytoniu). Na poziomie molekularnym przejawiają się one m.in. aktywnością tzw. mikro-RNA (miRNA). Rodzinę miRNA tworzą niekodujące, krótkie fragmenty RNA, które z reguły wyłączają ekspresję białek, hamując proces translacji lub powodując degradację informacyjnego RNA [11]. Najnowsze badania wskazują, że zaburzenia mechanizmów epigenetycznych mogą zmieniać czynność limfocytów T izolowanych od chorych na RZS. W tych komórkach ekspresja różnych miRNA jest zaburzona (zwiększona lub zmniejszona), co koreluje z czasem choroby i nasileniem zmian destrukcyjnych, a niektóre miRNA (np. miRNA146a) promują różnicowanie w limfocyty Th17 [12].

Odpowiedź autoreaktywna

Przejawem odpowiedzi autoimmunizacyjnej jest obecność autoprzeciwciał oraz limfocytów T rozpoznających antygeny własne organizmu. Wśród wielu auto­antygenów związanych mniej lub bardziej swoiście z RZS wymienia się: białka cytoszkieletu (filagryna, wimentyna), jądra komórkowego (antygen RA33), enzymy i ich inhibitory (-enolaza, kalpastatyna), składowe chrząstki (agrekan, kolagen typu II, gp39), oraz białka macierzy pozakomórkowej (fibronektyna, osteopontyna) [11]. Najnowsze badania wskazują, że najbardziej charakterystyczna dla RZS jest odpowiedź na cytrulinowane autoantygeny. U chorych na RZS zidentyfikowano klony limfocytów T swoiste dla cytrulinowanych peptydów wywodzących się z wimentyny, fibrynogenu, agrekanu, niektórych białek chrząstki [13–15].

Autoreaktywne limfocyty T wspomagają wytwarzanie autoprzeciwciał o tej samej swoistości (ACPA). Przeciwciała ACPA występują u większości chorych na RZS. Wydaje się, że rozpoznają one cytrulinowany autoantygen, a nie samą cytrulinowaną sekwencję aminokwasów [16]. Surowice seropozytywnych chorych na RZS (ACPA+) reagują z wieloma cytrulinowanymi białkami – fibrynogenem/fibryną, wimentyną, kolagenem typu II i -enolazą. Co ważne, większość surowic rozpoznaje więcej niż jedno białko cytrulinowane, a każda surowica ma własny wzór reaktywności [16]. Oprócz tego, ACPA wykazują małą reaktywność krzyżową. Wszystkie te obserwacje wskazują, że w przebiegu RZS swoistość odpowiedzi autoimmunizacyjnej na cytrulinowane białka ulega znacznemu zróżnicowaniu, a stopień tego zróżnicowania może być różny u różnych chorych.

Podobne zjawisko, zwane „rozprzestrzenianiem epitopów”, towarzyszy przeciwinfekcyjnej odpowiedzi humoralnej i jest konsekwencją dodatkowej rearanżacji genów immunoglobulinowych w limfocytach B [11]. W RZS „rozprzestrzenianie epitopów” zachodzi przed początkiem objawów klinicznych [17]. Wydaje się, że ACPA swoiste dla niektórych cytrulinowanych białek (np. wimentyny, -enolazy) mogą inicjować odpowiedź autoimmunizacyjną, a inne (np. swoiste dla fibrynogenu) powstają wtórnie, na skutek „rozprzestrzeniania epitopów” [15].

Znanym od dawna autoprzeciwciałem, które wykazuje podobną do ACPA czułość i swoistość dla RZS, jest czynnik reumatoidalny (RF), rozpoznający fragment Fc ludzkiej IgG. Nie jest jasne, jaki antygen inicjuje wytwarzanie tego autoprzeciwciała. Być może jest nim własna zmieniona immunoglobulina – u chorych na RZS glikozylacja IgG jest zaburzona [11], a P. gingivalis modyfikuje strukturę fragmentu Fc IgG (p. Czynniki środowiskowe) [8]. Inną możliwością jest wytwarzanie RF przez limfocyty B ulegające aktywacji poliklonalnej, niezależnej od konkretnego antygenu [18].

U ok. 1/3 chorych na RZS występuje przeciwciało anty-RA33, które rozpoznaje białko jądrowe A2, będące składową kompleksu rybonukleinowego hnRNP-A2, a u około 60% chorych stwierdza się swoiste dla tego autoantygenu limfocyty T [19]. Co ciekawe, u znacznego odsetka chorych (15–28%) peptydy wywodzące się z hnRNP-A2 aktywują limfocyty T w sposób zależny od cząsteczek DRSE+ [20]. To wskazuje, że cząsteczki DRSE+ prezentują różne autoantygeny, nie tylko białka cytrulinowane. Obecność przeciwciał anty-RA33 nie koreluje z występowaniem ACPA i RF, dlatego mogą mieć one wartość diagnostyczną u chorych seronegatywnych (ACPA/RF–) [11].

Należy podkreślić, że autoprzeciwciała pojawiają się zwykle w okresie 3 lat przed objawami klinicznymi, rzadziej w pierwszym roku choroby [18], odpowiedź autoimmunizacyjna per se nie jest zatem wystarczająca do rozwoju RZS, stanowi jednak istotny komponent procesów patogennych. Od dawna wiadomo, że przebieg choroby jest bardziej destrukcyjny u osób seropozytywnych, a coraz liczniejsze obserwacje dokumentują patogenne znaczenie autoprzeciwciał [15, 18, 21]. Czynnik reumatoidalny aktywuje dopełniacz (RF IgM), stymuluje wytwarzanie cytokin (RF IgG), przypisuje mu się udział w prezentacji antygenów przez limfocyty B oraz w pod­trzymywaniu aktywacji tych komórek w sposób niezależny od limfocytów Th [6, 18].

W formie kompleksów immunologicznych także ACPA działają prozapalnie – aktywują dopełniacz, stymulują makrofagi do wytwarzania cytokin prozapalnych, a u zwierząt z doświadczalnie indukowanym zapaleniem stawów niektóre ACPA (np. swoiste dla cytrulinowanego kolagenu typu II oraz fibrynogenu) zaostrzają objawy choroby [15, 18, 21]. Najnowsze doniesienia wskazują, że ACPA izolowane z surowic osób chorujących na RZS tworzą kompleksy immunologiczne z cytrulinowanymi białkami i aktywują komórki tuczne, wiążąc się do receptorów dla Fc IgE (FcRI) [22]. U 17% chorych na RZS występuje autoprzeciwciało klasy IgG swoiste dla apolipoproteiny A1 (ApoA1), które jest markerem prognozującym powikłania sercowo-naczyniowe. Przypuszcza się, że autoprzeciwciała anty-ApoA1 biorą udział w rozwoju i niestabilności blaszek miażdżycowych, gdyż stymulują makrofagi do wytwarzania IL-8 i enzymów degradujących [23].

Funkcje wykonawcze i immunoregulacyjne limfocytów

Limfocyty T naciekające błonę maziową to w większości komórki uprzednio aktywowane przez antygen, terminalnie zróżnicowane i obdarzone dużą zdolnością migracyjną. Mają one również wybitne właściwości prozapalne. Wytwarzają m.in. czynnik martwicy nowotworów (TNF), mają niski próg aktywacji i cechy „starzenia” [11]. Są obserwacje przemawiające za tym, że w RZS dochodzi do przedwczesnego „starzenia się” układu immunologicznego, zwłaszcza limfocytów T [24]. Ta koncepcja wymaga jednak dalszego potwierdzenia, gdyż limfocyty T o takich właściwościach mogą powstawać również podczas długotrwałej ekspozycji na TNF [25], ich obecność u chorych na RZS może zatem być spowodowana przetrwałym procesem zapalnym.

W stawie dominującą subpopulacją są pomocnicze limfocyty T, a wśród nich występują komórki Th1, Th17 oraz Th1/Th17, które wytwarzają odpowiednio IFN-, IL-17 lub obie te cytokiny. Ze względu na udział IL-17 w odpowiedzi zapalnej i procesach destrukcji przeważa pogląd, że rolę patogenną pełnią limfocyty T produkujące tę cytokinę [11]. Fakt, że liczba komórek Th17, ale nie Th1, w płynie stawowym koreluje z zapaleniem błony maziowej, potwierdza tę opinię [26]. Należy jednak podkreślić, że synowialne komórki Th17 stwierdza się jedynie u ok. 50% chorych, dlatego badania dotyczące roli poszczególnych subpopulacji limfocytów Th w patogenezie RZS są kontynuowane.

Patogenna rola limfocytów B nie ogranicza się do wytwarzania autoprzeciwciał, gdyż mogą one również prezentować antygeny i dzięki wytwarzaniu limfotoksyn współuczestniczą w tworzeniu ektopowej tkanki limfatycznej. Są również bogatym źródłem cytokin prozapalnych, przeciwzapalnych i proangiogennych, przy czym limfocyty B pamięci wytwarzają głównie cytokiny prozapalne, w tym TNF [11, 27]. Tę wielofunkcyjność limfocytów B potwierdzają obserwacje wskazujące, że u chorych na RZS, którzy odpowiadają poprawą kliniczną na leki biologiczne eliminujące limfocyty B, nie zawsze zmniejsza się miano autoprzeciwciał, a dobrą odpowiedź stwierdza się również u części chorych seronegatywnych [28].

Limfocyty regulatorowe hamują czynność innych komórek immunologicznych. U chorych na RZS liczba komórek Treg w błonie maziowej jest znikoma, ale w płynie stawowym nie stwierdza się ich ilościowego niedoboru, a testy in vitro nie zawsze wykazują upośledzoną czynność tych komórek [11]. Tocząca się in situ odpowiedź immunologiczna świadczy jednak, że supresyjne działanie komórek Treg jest nieskuteczne. In situ immunoregulację mogą upośledzać cytokiny, które silniej aktywują limfocyty T wykonawcze niż Treg albo wybiórczo hamują aktywność supresyjną komórek Treg – odpowiednio IL-15 i TNF [29, 30]. Dysfunkcja limfocytów Treg w RZS może być także spowodowana zaburzoną ekspresją cząsteczek powierzchniowych, które regulują czynność tych komórek (m.in. CTLA-4 i FcRL3) [31]. Limfocyty Breg łagodzą przebieg kolagenowego zapalenia stawów u myszy [5]. Udział tych komórek w kontroli odpowiedzi immunologicznej u ludzi jest słabo poznany, a ich czynność u chorych na RZS nie była jeszcze oceniana.

Ektopowa tkanka limfatyczna

W zdrowym stawie warstwa podwyściółkowa błony maziowej zawiera niewielką liczbę komórek – głównie makrofagów i limfocytów T, nie stwierdza się w niej natomiast limfocytów B [32]. W ustalonej fazie RZS leukocyty naciekające masywnie błonę maziową tworzą tzw. ektopową tkankę limfatyczną o różnym stopniu zorganizowania. U ok. 50% chorych nacieki są dyfuzyjne, zawierają limfocyty T, B, makrofagi i komórki dendrytyczne. U pozostałych chorych nacieki przypominają grudki obwodowych narządów limfatycznych, a w części przypadków (ok. 25%) zawierają struktury podobne do ośrodków rozmnażania grudek, co koreluje z ciężkim przebiegiem choroby.

Ektopowa tkanka limfatyczna jest miejscem toczącej się lokalnie odpowiedzi autoimmunizacyjnej – migrują do niej limfocyty B pamięci, które w grudkach z ośrodkami rozmnażania różnicują się w komórki plazmatyczne produkujące autoprzeciwciała [27, 33, 34]. Ten proces jest zależny od enzymu AID (indukowana aktywacją deaminaza cytydyny), który bierze udział w dojrzewaniu powinowactwa i zmianie klas wytwarzanych przeciwciał [33, 34]. Również limfocyty B krwi obwodowej chorych na RZS wykazują wysoką ekspresję tego enzymu, co koreluje z mianem autoprzeciwciał w surowicy [34], dlatego rozważa się terapeutyczne zastosowanie inhibitorów AID. Zanik ektopowej tkanki limfatycznej w błonie maziowej koreluje z dobrą odpowiedzią chorych na terapię neutralizującą TNF [35], co dowodzi, iż jej powstawanie jest krytycznym komponentem mechanizmów prowadzących do rozwoju RZS.

U chorych na RZS grudki ektopowej tkanki limfatycznej tworzą się również w innych zajętych chorobowo miejscach – przede w wszystkim w podchrzęstnym szpiku kostnym, co koreluje z degradacją kości, a także w tkance płucnej osób z powikłaniami ze strony tego narządu [27, 36–38]. W diagnostyce obrazowej (MRI) limfoidalne agregaty są opisywane jako „obrzęk” szpiku kostnego. Dominującą w nich populacją komórek są aktywowane limfocyty B, ale gromadzą się tu również aktywowane limfocyty T, z których większość to limfocyty Th, obecne są także komórki dendrytyczne [37–39]. Przyczyną aktywacji limfocytów B mogą być zakażenia, gdyż w szpiku chorych na RZS stwierdza się bakteryjne DNA, a w warunkach in vitro izolowane z tej tkanki limfocyty B są aktywowane przez receptor TLR9, który rozpoznaje DNA bakterii [40].

U chorych na RZS poddanych terapii biologicznej poprawa kliniczna jest związana ze skuteczną eliminacją limfocytów B pamięci pochodzących z różnych struktur anatomicznych – krwi obwodowej, szpiku, błony maziowej [41–43]. Wskazuje to, iż odpowiedź nabyta ma charakter uogólniony.

Limfocyty jako komórki docelowe terapii biologicznej

Lekiem normalizującym czynność limfocytów T jest abatacept – białko fuzyjne CTLA-4Ig. Lek naśladuje działanie cząsteczki CTLA-4, która występuje na aktywowanych limfocytach T i hamuje ich aktywność [44]. Poprawa kliniczna u chorych na RZS leczonych abataceptem koreluje z obniżeniem liczby wykonawczych limfocytów T [45], natomiast u zwierząt doświadczalnych (myszy) abatacept ogranicza odpowiedź autoimmunizacyjną, hamując aktywację limfocytów T, wytwarzanie cytokin (IL-17 i IFN-), oraz redukując liczbę limfocytów Tfh [46].

Lekiem eliminującym limfocyty B jest rytuksymab (RTX), chimeryczne przeciwciało swoiste dla powierzchniowej cząsteczki CD20. W badaniach klinicznych oceniana jest skuteczność udoskonalonych leków o podobnej swoistości oraz leków, które neutralizują czynniki wzrostu limfocytów B (belimumab, atacicept). Dotychczasowe wyniki wskazują, że:

• na terapię RTX lepiej reagują chorzy seropozytywni (RF+ i ACPA+),

• działanie terapeutyczne RTX jest lepsze, gdy eliminacja limfocytów B i komórek plazmatycznych z błony maziowej jest bardziej kompletna, a okresy remisji są dłuższe, gdy w czasie rekonstytucji pulę limfocytów B odtwarzają komórki dziewicze i/lub niedojrzałe [27].

Podsumowanie

Ryzyko rozwoju RZS zwiększają czynniki środowiskowe powodujące cytrulinację białek, tj. zakażenia P. gingivalis i palenie tytoniu. Cytrulinowane białka i przypuszczalnie inne autoantygeny są prezentowane przez cząsteczki DRSE+. Geny kodujące te cząsteczki są głównym genetycznym czynnikiem ryzyka rozwoju RZS. Sumaryczny efekt wielu innych genów oraz zaburzenia epigenetyczne mogą w znacznym stopniu modyfikować przebieg odpowiedzi nabytej, sprzyjając odpowiedzi autoreaktywnej. Autoprzeciwciała, których swoistość ulega zróżnicowaniu na skutek „rozprzestrzeniania epitopów”, mogą zapoczątkowywać i podtrzymywać odpowiedź zapalną, procesy destrukcyjne i przyczyniać się do powikłań pozastawowych.

Aktywowane limfocyty, w tym komórki autoreaktywne, mogą brać udział w tych zjawiskach patologicznych także dzięki innym funkcjom wykonawczym, np. wytwarzaniu cytokin (IL-17, TNF) czy dalszym podtrzymywaniu odpowiedzi nabytej – limfocyty B mają zdolność prezentacji antygenów i wytwarzają limfotoksyny niezbędne do tworzenia ektopowej tkanki limfatycznej. Odpowiedź nabyta ma charakter uogólniony, gdyż ektopowa tkanka limfatyczna tworzy się nie tylko w błonie maziowej, ale również w szpiku kostnym i płucach. Zaburzenia immunoregulacji, przejawiające się dysfunkcją limfocytów Treg, sprzyjają utrzymywaniu się odpowiedzi immunologicznej w formie przetrwałej. Schemat ilustrujący rolę odpowiedzi nabytej w patogenezie RZS przedstawiono na rycinie 1.

Piśmiennictwo

 1. Stanowisko Zespołu Ekspertów ds. Diagnostyki i Terapii Chorób Reumatycznych – sierpień 2006. Przegląd reumatolo­giczny 2006; 4: 3-5.  

2. Filipowicz-Sosnowska A. Reumatoidalne zapalenie stawów. W: Reumatologia kliniczna. Zimmermann-Górska I (red.). Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2008; 495-518.  

3. Kontny E, Maśliński W. Sieć cytokin i implikacje terapeutyczne w chorobach reumatycznych. W: Leczenie biologiczne chorób reumatycznych. Wiland P (red.). Termedia, Poznań 2009; 9-36.  

4. Fazilleau N, Mark L, McHeyzer-Williams J, et al. Follicular helper T cells: lineage and location. Immunity 2009; 30: 324-335.  

5. Gray D, Gray M. What are regulatory B cells? Eur J Immunol 2010; 40: 2677-2679.  

6. Kontny E, Maśliński W. Zaburzenia immunologiczne w patoge­nezie chorób reumatycznych. W: Reumatologia kliniczna. Zimmermann-Górska I (red.). Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2008; 101-131.  

7. Detert J, Pischon N, Burmester G, et al. The association between rheumatoid arthritis and periodontal disease. Arthritis Res Ther 2010; 12: 218.  

8. Arnson Y, Shoenfeld Y, Amital H. Effects of tobacco smoke on immunity, inflammation and autoimmunity. J Autoimmunity 2010; 34: J258-J265.  

9. Świerkot J, Pawłowska J. Aspekty genetyczne w reumatoidalnym zapaleniu stawów. W: Reumatologia 2009/2010 – nowe trendy. Wiland P (red.). Termedia, Poznań 2010; 37-56.

10. De Almeida DE, Ling S, Pi X, et al. Immune dysregulation by the rheumatoid arthritis shared epitop. J Immunol 2010; 185: 1927-1934.

11. Kontny E, Maśliński W. Patogeneza reumatoidalnego zapalenia stawów. W: Reumatologia 2009/2010 – nowe trendy. Wiland P (red.). Termedia, Poznań 2010; 13-35

12. Niimoto T, Nakasa T, Ishikawa M, et al. MicroRNA-146a express in interleukin-17 producing T cells in rheumatoid arthritis patients. BMC Musculoskeletal Disorders 2010; 11: 209 (doi: 10.1186/1471-2474-11-209).

13. Feitsma AL, van der Voort EIH, Franken KLMC, et al. Identification of citrullinated vimentin peptides as T cell epitopes in HLA-DR4-positive patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2010; 62: 117-125.

14. von Delwig A, Locke J, Robinson JH, et al. Response of Th17 cells to a citrullinated arthritogenic aggrecan peptide in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2010; 62: 143-149.

15. Wegner N, Lundberg K, Kinloch A, et al. Autoimmunity to specific citrullinated proteins gives the first clues to the etiology of rheumatoid arthritis. Immunol Rev 2010; 233: 34-54.

16. Snir O, Widhe M, Hermansson M, et al. Antibodies to several citrullinated antigens are enriched in the joints of rheumatoid arthritis patients. Arthritis Rheum 2010; 62: 44-52

17. van der Woude D, Rantapää-Dahlqvist S, Ioan-Facsinay A, et al. Epitope spreading of the anti-citrullinated protein antibody response occurs before disease onset and is associated with the course of early arthritis. Ann Rheum Dis 2010; 69: 1554-1561.

18. Song YW, Kang EH. Autoantibodies in rheumatoid arthritis: rheumatoid factors and anticitrullinated protein antibodies. Q J Med 2010; 103: 139-146.

19. Hoffmann M, Hayer S, Steiner G. Immunopathogenesis of rheumatoid arthritis. Induction of autoimmune responses by proinflammatory stimuli. Ann NY Acad Sci 2009; 1173: 391-400.

20. Trembleau S, Hoffmann M, Meyer B, et al. Immunodominant T-cell epitopes of hnRNP-A2 associated with disease activity in patients with rheumatoid arthritis. Eur J Immunol 2010; 40: 1795-1808.

21. Uysal H, Nandakamur KS, Haag S, et al. Antibodies to citrullinated proteins: molecular interactions and arthritogenecity. Immunol Rev 2010; 233: 9-33.

22. Schuerwegh AJM, Ioan-Facsinay A, Dorjee AL, et al. Evidence for a functional role of IgE anticitrullinated protein antibodies in rheumatoid arthritis. PNAS 2010; 107: 2586-2591.

23. Vuilleumier N, Bas S, Pagano S, et al. Anti-apolipoprotein A-1 IgG predicts major cardiovascular events in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2010; 62: 2640-2650.

24. Fujii H, Shao L, Colmenga I, et al. Telomerase insufficiency in rheumatoid arthritis. PNAS 2009; 106: 4360-4365.

25. Parish ST, Wu JE, Effros RB. Modulation of T lymphocyte replicative senescence via TNF- inhibition: role of caspase 3. J Immunol 2009; 182: 4237-4243.

26. Gullick NJ, Evans HG, Church LD, et al. Linking power Doppler ultrasound to the presence of Th17 cells in the rheumatoid arthritis joint. PLoS ONE 2010; 5: e12516.

27. Marston B, Palanichamy A, Anolik JH. B cells in the patho­genesis and treatment of rheumatoid arthritis. Curr Opin Rheumatol 2010; 22: 307-315.

28. Leandro MJ, de la Torze I. Translational mini-review series on B cell-directed therapies: the pathogenic role of B cells in autoantibody-associated autoimmune diseases-lesson from B cell-depletion therapy. Clin Exp Immunol 2009; 157: 191-197.

29. Benito-Miguel M, García-Carmona Y, Balsa A, et al. A dual action of rheumatoid arthritis synovial fibroblast IL-15 expression on the equilibrium between CD4+CD25+ regulatory T cells and CD4+CD25- responder T cells. J Immunol 2009: 183: 8268-8279.

30. Nagar M, Jacob-Hirsch J, Vernitsky H, et al. TNF activates a NF-B-regulated cellular program in human CD45RA – regulatory T cells that modulates their suppressive function. J Immunol 2010; 184: 3570-3581.

31. Swainson LA, Mold JE, Bajpai UD, et al. Expression of autoimmune susceptibility gene FcRL3 on human regulatory T cells is associated with dysfunction and high levels of programmed cell death-1. J Immunol 2010; 184: 3639-3647.

32. Singh JA, Arayssi T, Duray P, et al. Immunochemistry of normal human knee synovium: a quantitative study. Ann Rheum Dis 2004; 63: 785-790.

33. Humby F, Bombardieri M, Manzo A, et al. Ectopic lymphoid structures suport ongoing production of class-switched autoantibodies in rheumatoid synovium. PLoS Med 2009; 6: e1 (doi: 10.1371/journal.pmed.0060001).

34. Xu X, Hsu HC, Chen J, et al. Increased expression of activation-induced cytidine deaminase is associated with anti-CCP and rheumatoid factor in rheumatoid arthritis. Scand J Immunol 2009; 70: 309-316.

35. Canete JD, Celis R, Moll C, et al. Clinical significance of synovial lymphoid neogenesis and its reversal after anti-tumor necrosis factor alpha therapy in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2009; 68: 751-756.

36. Bugatti S, Caporali R, Manzo A, et al. Involvement of subchondral bone marrow in rheumatoid arthritis: lymphoid neogenesis and in situ relationship to subchondral bone marrow osteoclast recruitment. Arthritis Rheum 2005; 52: 3448-3459.

37. Jimenez-Boj E, Redlich K, Türk B, et al. Interaction between synovial inflammatory tissue and bone marrow in rheumatoid arthritis. J Immunol 2005; 175: 2579-2588.

38. Rangel-Moreno J, Harston L, Navarro C, et al. Inducible bronchus-associated lymphoid tissue (iBALT) in patients with pulmonary complications of rheumatoid arthritis. J Clin Invest 2006; 116: 3183-3194.

39. Kuca-Warnawin E, Burakowski T, Kurowska W, et al. Elevated numer of recently activated T cells in bone marrow of patients with rheumatoid arthritis: a role for interleukin 15? Ann Rheum Dis 2011; 70: 227-233.

40. Rudnicka W, Burakowski T, Warnawin E, et al. Functional TLR9 modulates bone marrow B cells from rheumatoid arthritis patients. Eur J Immunol 2009; 39: 1211-1220.

41. Souto-Carneiro MM, Mahadevan V, Takada K, et al. Alterations in peripheral blood memory B cells in patients with active rheumatoid arthritis are dependent on the activation of tumour necrosis factor. Arthritis Res Ther 2009; 11: R84 (doi: 10.1186/ar2718).

42. Nakou M, Katsikas G, Sidiropoulos P, et al. Rituximab therapy reduces activated B cells in both the peripheral blood and bone marrow of patients with rheumatoid arthritis: depletion of memory B cells correlates with clinical response. Arthritis Res Ther 2009; 11: R131 (doi: 10.1186/ar2798).

43. Teng YK, Levarth EW, Toes RE, et al. Residual inflammation after rituximab therapy treatment is associated with sustained synovial plasma cell infiltration and enhanced B cell repopulation. Ann Rheum Dis 2009; 68: 1011-1016.

44. Solomon GE. T-cell agents in the treatment of rheumatoid arthritis. Bull NYU Hosp Jt Dis 2010; 68: 162-165.

45. Scarsi M, Ziglioli T, Airo P. Decreased circulating CD28-negative T cells in patients with rheumatoid arthritis treated with abatacept are correlated with clinical response. J Rheumatol 2010; 37: 911-916.

46. Platt AM, Gibson VB, Patakas A, et al. Abatacept limits breach of self-tolerance in murine model of arthritis via effects on the generation of follicular helper cells. J Immunol 2010; 185: 1558-1567.