Zespół Sjögrena – aktualne spojrzenie na kryteria klasyfikacyjne i wskaźniki aktywności procesu chorobowego

Wstęp

Wśród chorób autoimmunologicznych zespół Sjögrena pozostaje jedną z najmniej poznanych jednostek chorobowych. Dotyczy to zarówno pierwotnego, jak i wtórnego zespołu Sjögrena. Zespół Sjögrena jest przewlekłą egzokrynopatią charakteryzującą się pogorszeniem funkcjonowania ślinianek i gruczołów łzowych związanym z naciekaniem limfocytów w tych tkankach, prowadzącą do upośledzenia lub całkowitej utraty ich funkcji, a także do zmian zapalnych w obrębie innych narządów [1]. Na wiele pytań dotyczących patogenezy tej choroby i metod odpowiedniej diagnostyki oraz sposobów leczenia wciąż nie ma odpowiedzi. W środowisku ekspertów nie istnieje również jednoznaczna opinia na temat, jak należy diagnozować, leczyć i oceniać efekty stosowanych terapii u chorych z zespołem Sjögrena.

Kryteria klasyfikacyjne i diagnostyczne

W literaturze w ciągu ostatnich ponad 40 latach pojawiło się dużo propozycji kryteriów diagnostycznych i klasyfikacyjnych zespołu Sjögrena [2–9]. W teorii kryteria diagnostyczne powinny się cechować dużą czułością i ułatwiać ustalenie rozpoznania choroby. Z kolei kryteria klasyfikacyjne powinny się cechować dużą swoistością, a ich celem powinno być ujednolicenie nazewnictwa, w szczególności w badaniach klinicznych. W rzeczywistości kryteria klasyfikacyjne są stosowane również do celów diagnostycznych, szczególnie jeśli ich czułość i swoistość jest bliska 100%. W praktyce klinicznej i w badaniach naukowych obecność tak dużej liczby różnorodnych kryteriów zespołu Sjögrena doprowadza do chaosu informacyjnego. Wiąże się to m.in. ze znacznymi różnicami w częstości rozpoznawania tego zespołu. Istotnym wyzwaniem diagnostycznym jest także różnicowanie pomiędzy pierwotnym i wtórnym zespołem Sjögrena. W związku z powyższym w 2002 r. amerykańsko-europejska grupa badaczy opracowała kryteria klasyfikacyjne zespołu Sjögrena (tab. I), które są obecnie jednymi z najczęściej stosowanych [10].

Galvez i wsp. w 2009 r. opublikowali wyniki oceny czułości i swoistości kryteriów opracowanych przez zespół europejski w 1993 r. oraz kryteriów wydanych przez grupę amerykańsko-europejską w 2002 r. [11]. Okazało się, że w przypadku pierwotnego zespołu Sjögre­na czułość kryteriów europejskich opublikowanych w 1993 r. wynosi 65,7%, przy swoistości 75%, a czułość kryteriów amerykańsko-europejskich z 2002 r. – 48,6%, przy swoistości 97,2%. Żadne z powyższych kryteriów nie zostały więc zgodnie przyjęte przez środowiska naukowe do rutynowego stosowania w praktyce klinicznej ani też zaakceptowane przez Amerykańskie Kolegium Reumatologii (American College of Rheumatology – ACR). Stosując powyższe kryteria, wyodrębnia się grupę pacjentów z podobnymi objawami klinicznymi, niekoniecznie jednak wynikającymi z tego samego procesu chorobowego [12].

Brak powszechnie akceptowanych kryteriów rozpoznawania zespołu Sjögrena wiąże się z późnym postawieniem diagnozy u pacjenta i utrudnia prowadzenie badań klinicznych nad tą jednostką chorobową. Obecnie trwają więc intensywne prace nad przygotowaniem ko­lejnych kryteriów diagnostycznych dla zespołu Sjögrena.

Od 2003 r. prowadzone są międzynarodowe, wieloośrodkowe badania o akronimie SICCA (Sjögren’s International Collaborative Clinical Alliance) [12], finansowane przez NIH (Narodowy Instytut Zdrowia Stanów Zjednoczonych, National Institutes of Health). Celem tych badań jest sporządzenie rejestru chorych oraz zebranie danych klinicznych, bioptatów gruczołów ślinowych mniejszych, próbek łez, śliny, surowicy, osocza i DNA od osób, u których stwierdza się przynajmniej jeden z poniższych objawów: suchość w obrębie oczu lub jamy ustnej, podejrzenie lub rozpoznanie zespołu Sjögrena, obecność przeciwciał przeciwjądrowych (ANA), czynnika reumatoidalnego, przeciwciał SSA lub SSB, obustronne powiększenie ślinianek z towarzyszącymi objawami zespołu Sjögrena, nasilenie próchnicy zębów. Do badań kwalifikowani są także pacjenci, u których zdiagnozowano reumatoidalne zapalenie stawów lub toczeń układowy i którzy mają objawy wskazujące na możliwość wtórnego zespołu Sjögrena. Pacjenci są włączani do badań obserwacyjnych od jesieni 2004 r., minimalny wiek badanych określono na 21 lat. Rekrutacja przebiega za pośrednictwem ogłoszeń w mediach publicznych lub osoby spełniające kryteria zakwalifikowania do badania są kierowane z różnych ośrodków medycznych (http://sicca.ucsf.edu). W Europie w badaniach uczestniczą ośrodki w Kopenhadze (the Copenhagen University Hospital, Glostrup) i w Londynie (the King’s College London). Autorzy projektu celowo postanowili objąć badaniem jak największą grupę osób, prezentujących szerokie spektrum objawów klinicznych i odchyleń w badaniach laboratoryjnych, aby umożliwić zebranie danych na temat przebiegu bardzo wczesnego okresu choroby, jak również zaawansowanego procesu chorobowego. Na tej podstawie planowane jest opracowanie wystandaryzowanych, uproszczonych i istotnych klinicznie kryteriów diagnostycznych. Zgromadzony materiał posłuży do dalszych badań nad zespołem Sjögrena, które będą finansowane przez NIH lub podobne instytucje.

Wskaźniki aktywności procesu chorobowego

Prowadzenie badań klinicznych w grupie pacjentów z zespołem Sjögrena stanowi niemałe wyzwanie, gdyż choroba ta charakteryzuje się szerokim spektrum objawów klinicznych, brak jest natomiast pojedynczego, prostego markera oceniającego aktywność procesu chorobowego. Wychodząc naprzeciw potrzebom badaczy, w ciągu ostatnich lat pojawiło się kilka indeksów do oceny aktywności choroby u pacjentów z powikłaniami narządowymi. Pierwsze dwa zostały opublikowane w 2007 r. Zespół włoskich badaczy opracował wskaźnik aktywności choroby w zespole Sjögrena – SSDAI (Sjögren Syndrome Disease Activity Index) [13], natomiast naukowcy z Wielkiej Brytanii – układowy kliniczny indeks aktywności zespołu Sjögrena – SCAI (Sjögren’s Systemic Clinical Activity Index) [14]. W celu osiągnięcia konsensusu w zakresie oceny aktywności zespołu Sjögrena, grupa ekspertów Europejskiej Ligi do Walki z Chorobami Reumatycznymi (the European Leaque Against Rheumatism – EULAR) opublikowała w 2009 r. punktowy wskaźnik do pomiaru aktywności procesu chorobowego u pacjentów z zespołem Sjögrena (EULAR Sjögren's Syndrome Disease Activity Index – ESSDAI) (http://www.eularsjogrenactivityindex.com) [15]. W pracach nad tym wskaźnikiem uczestniczyły również zespoły, które opracowały indeks SCAI oraz indeks SSDAI. Wskaźnik ten składa się z 12 domen (obszarów), którym przypisano odpowiednie wagi (od 1 do 6). W każdej domenie objawy określające aktywność procesu chorobowego są sklasyfikowane przy użyciu trzech lub czterech poziomów ich nasilenia (tab. II) [15].

Istotnym zagadnieniem podczas tworzenia wskaźników aktywności choroby jest uwzględnienie, czy obraz kliniczny wynika z przejściowego nasilenia aktywności procesu chorobowego, czy też jest wynikiem trwałego uszkodzenia narządów. Ważna jest też wrażliwość wskaźnika na wykrywanie różnic w poziomie nasilenia aktywności choroby w całym okresie jej trwania. Na podstawie przeprowadzonych badań okazało się, że wszystkie trzy wskaźniki charakteryzują się wysoką wrażliwością na zmiany poziomu aktywności choroby w czasie jej trwania, wydaje się jednak, że wskaźnik ESSDAI wykrywa wahania w nasileniu aktywności choroby najbardziej precyzyjnie [16, 17]. Ma to istotne znaczenie w przypadku oceny skuteczności nowych metod terapii zespołu Sjögrena.

Podsumowanie

Spektrum objawów klinicznych zespołu Sjögrena jest niezwykle bogate. Wciąż trwają prace nad opracowaniem czułych i swoistych kryteriów diagnostyczno-klasyfikacyjnych oraz wskaźników służących do monitorowania przebiegu choroby i oceny wyników stosowanych terapii. Opracowanie takich narzędzi diagnostycznych wydaje się jednak możliwe dopiero po uprzednim wyjaśnieniu skomplikowanych patomechanizmów tego zespołu, które wciąż pozostają nie do końca zbadane i poznane.

Piśmiennictwo

 1. Nikolov NP, Illei GG. Pathogenesis of Sjögren's syndrome. Curr Opin Rheumatol 2009; 21: 465-470.  

2. Bloch KJ, Buchanan WW, Wohl MJ, et al. Sjögren’s syndrome: a clinical, pathological, and serological study of sixty-two cases. Medicine (Baltimore) 1965; 44: 187-231.  

3. Manthorpe R, Oxholm P, Prause JU, et al. The Copenhagen criteria for Sjögren's syndrome. Scand J Rheumatol Suppl 1986; 61: 19-21.  

4. Homma M, Tojo T, Akizuki M, et al. Criteria for Sjögren’s syndrome in Japan. Scand J Rheumatol Suppl 1986; 61: 26-27.  

5. Skopouli FN, Drosos AA, Papaioannou T, et al. Preliminary diagnostic criteria for Sjögren’s syndrome. Scand J Rheumatol Suppl 1986; 61: 22-25.  

6. Fox RI, Robinson CA, Curd JG, et al. Sjögren’s syndrome: proposed criteria for classification. Arthritis Rheum 1986; 29: 577-585.  

7. Daniels TE, Talal N. Diagnosis and differential diagnosis of Sjögren’s syndrome. In: Sjögren’s syndrome: clinical and immunological aspects, Talal N, Moutsopoulos HM, Kassan SS (eds). Springer, Berlin 1987; 193-199.  

8. Vitali C, Bombardieri S, Moutsopoulos HM, et al. Preliminary criteria for the classification of Sjögren’s syndrome: results of a prospective concerted action supported by the European Community. Arthritis Rheum 1993; 36: 340-347.  

9. Fujibayashi T. Revised diagnostic criteria for Sjögren’s syndrome. Rheumatology 2000; 24: 421-428.

10. Vitali C, Bombardieri S, Jonsson R, et al. Classification criteria for Sjögren’s syndrome: a revised version of the European criteria proposed by the American–European Consensus Group. Ann Rheum Dis 2002; 61: 554-558.

11. Galvez J, Saiz E, Lopez P, et al. Diagnostic evaluation and classification criteria in Sjögren's syndrome. Joint Bone Spine 2009; 76: 44-49.

12. Daniels TE, Criswell LA, Shiboski C, et al. An early view of the international Sjögren's syndrome registry. Arthritis Rheum 2009; 61: 711-714.

13. Vitali C, Palombi G, Baldini C, et al. Sjögren’s Syndrome Disease Damage Index and Disease Activity Index: scoring systems for the assessment of disease damage and disease activity in Sjögren’s syndrome, derived from an analysis of a cohort of Italian patients. Arthritis Rheum 2007; 56: 2223-2231.

14. Bowman SJ, Sutcliffe N, Isenberg DA, et al. Sjögren’s Syndrome Clinical Activity Index (SCAI): a systemic disease activity measure for use in clinical trials in primary Sjögren’s syndrome. Rheumatology (Oxford) 2007; 46: 1845-1851.

15. Seror R, Ravaud P, Bowman SJ, et al. EULAR Sjogren's syndrome disease activity index: development of a consensus systemic disease activity index for primary Sjogren's syndrome. Ann Rheum Dis 2010; 69: 1103-1109.

16. Seror R, Mariette X, Bowman S, et al Accurate detection of changes in disease activity in primary Sjögren's syndrome by the European League Against Rheumatism Sjögren's Syndrome Disease Activity Index. Arthritis Care Res (Hoboken) 2010; 62: 551-558.

17. Camper A, Isenberg D. Primary Sjögren's syndrome activity and damage indices comparison. Eur J Clin Invest 2010; 40: 636-644.