Dwa przypadki scleromyxedema

Wprowadzenie

Scleromyxedema (zespół Arndta-Gottrona, liszaj śluzowaty twardzinowy) to rzadka, twardzinopodobna choroba zaliczana do mucynoz o przewlekłym przebiegu, niemająca tendencji do samoistnego ustępowania. Charakterystyczne jest współwystępowanie choroby z gammopatią monoklonalną. Aby ustalić rozpoznanie, należy także wykluczyć zaburzenia funkcji tarczycy celem różnicowania z innymi schorzeniami z tej grupy. Zmiany skórne charakteryzują dwojakiego rodzaju wykwity: drobne, kopulaste, woskowe grudki i ogniska stwardnień. Grudki mają tendencję do grupowania się w charakterystycznych okolicach: za uszami, na małżowinach usznych i na czole [1]. Inaczej niż w twardzinie, w której skóra jest jakby za ciasna i ściśle przylega do głębszych tkanek, w scleromyxedema stwardniała skóra układa się w fałdy, zwłaszcza na tułowiu i nad stawami, co daje wrażenie jej nadmiaru [1]. Stwardnienia palców rąk przypominają te obserwowane w twardzinie, jednak ich pojawienie się nie jest poprzedzone objawem Raynauda [1]. W badaniu histopatologicznym w zależności od miejsca pobrania wycinka, oprócz proliferacji fibroblastów, dominuje zwiększona ilość kolagenu w zmianach typu stwardnień lub złogi mucyny w grudkach [2]. Etiologia schorzenia jest nieznana, a częstość występowania równa u obu płci. Objawy pojawiają się zazwyczaj między trzecią a siódmą dekadą życia [3].

Cel pracy

Przedstawienie dwóch przypadków scleromyxedema o różnym obrazie klinicznym, w których zastosowano różne metody terapeutyczne.

Opisy przypadków

Przypadek pierwszy Mężczyzna 67-letni z nadciśnieniem tętniczym, chorobą niedokrwienną serca, łagodnym przerostem prostaty i chorobą wrzodową w wywiadzie, od drugiej połowy 2006 r. odczuwał bóle stawów łokciowych i nadgarstkowych oraz zauważył postępujący rumień, stwardnienia i obrzęk skóry twarzy, tułowia i kończyn. Do Kliniki Dermatologicznej WUM został przyjęty w styczniu 2007 r. Wtedy to w obrazie klinicznym dominowały stwardnienia i rumień w obrębie twarzy, tułowia i kończyn. Stwardniały obrzęk skóry wokół ust utrudniał ich pełne rozwarcie. Obrzęk skóry palców rąk uniemożliwiał wykonywanie precyzyjnych ruchów. W obrębie tułowia i nad stawami nadmiar stwardniałej skóry, która miała lekko woskowy odcień, układał się w grube fałdy. Na obrzeżach zmian rumieniowo-stwardnieniowych, szczególnie na górno-przyśrodkowej oraz przedniej powierzchni obu ud, widoczne były rozsiane pojedyncze kopulaste grudki rumieniowe (ryc. 1.). W wykonanych podstawowych badaniach laboratoryjnych nie stwierdzono odchyleń. Poziomy hormonów tarczycy przy przyjęciu były prawidłowe. Podczas czwartej hospitalizacji obserwowano niespecyficzne obniżenie FT4, co według konsultującego endokrynologa mogło być wynikiem większego wiązania tego hormonu z białkami krwi i nie miało znaczenia klinicznego, zwłaszcza że jednocześnie zlecone przez endokrynologa badanie poziomu przeciwciał przeciwtarczycowych anty-TPO (przeciwciała przeciwko peroksydazie tarczycowej) i badanie USG gruczołu tarczowego były prawidłowe. Prawidłowy był też proteinogram i poziomy immunoglobulin IgA, IgG, IgM w surowicy, a jedynie nieznacznie zwiększony poziom immunoglobulin E (133 przy normie do 100). W surowicy wykryto obecność białka monoklonalnego w postaci łańcuchów lekkich IgG typu kappa. Rozpoznanie scleromyxedema potwierdzono badaniem histopatologicznym wycinka z prawej okolicy podłopatkowej, w którym stwierdzono rozplem fibroblastów w warstwie siateczkowatej skóry pomiędzy zgrubiałymi, porozsuwanymi wiązkami kolagenu (ryc. 2. A). W dodatkowych barwieniach mucykarminem i błękitem alcjanu widoczne były niewielkie złogi mucyny w przestrzeniach międzykomórkowych (ryc. 2. B–D). W pozostałych badaniach: w RTG klatki piersiowej stwierdzono przerost mięśnia sercowego z przewagą lewej komory, co zostało potwierdzone badaniem echokardiograficznym, w badaniu radiologicznym kości płaskich nie stwierdzono zmian osteolitycznych ani osteoplastycznych. W kapilaroskopii zgrubienie naskórka i duży obrzęk rąk sprawiały, że badanie było możliwe jedynie na czwartym palcu ręki prawej, gdzie widoczne były fragmenty zniekształconych, cienkich lub zanikających pętli. W leczeniu zastosowano początkowo prednizon w dawce 40 mg/dobę (0,5 mg/kg m.c.). Z powodu wystąpienia cukrzycy posteroidowej dawkę leku zredukowano do 20 mg/dobę. W celu diagnostyki gammopatii i wykluczenia szpiczaka mnogiego w marcu 2007 r. wykonano biopsję szpiku, której obraz był niecharakterystyczny. Po konsultacji hematologicznej do prednizonu 20 mg/dobę dołączono chlorambucil w dawce 4 mg/dobę. Po półrocznej terapii, z uwagi na brak zadowalającej poprawy i zgłaszane przez chorego subiektywne narastanie stwardnień skóry i mikrostomii oraz osłabienie siły mięśniowej (ryc. 3.), chory był ponownie konsultowany hematologicznie – zalecono odstawienie leków i powtórzenie biopsji szpiku po co najmniej miesięcznym okresie przerwy. W tym czasie, po wykluczeniu przeciwwskazań okulistycznych, rozpoczęto naświetlania metodą PUVA, które przerwano z powodu ostrego troponinododatniego incydentu wieńcowego, bez uniesienia odcinka ST-T w badaniu EKG. Po wyrównaniu stanu internistycznego wykonano ponownie biopsję szpiku, której wynik również nie spełniał kryteriów rozpoznania szpiczaka (obraz niecharakterystyczny). Pacjent został przeniesiony do Kliniki Hematologii celem ustalenia terapii z sugestią autologicznego przeszczepu szpiku. Chory nie wyraził zgody na zabieg, natomiast zgodził się na przyjmowanie w odstępach miesięcznych pulsów cyklofosfamidu 1250 mg/dobę pierwszego dnia i prednizolonu 60 mg/dobę (1 mg/kg m.c.) przez 5 dni. Otrzymał pięć pulsów. Leczenie zostało przerwane z powodu masywnego półpaśca głowy i szyi z podejrzeniem zajęcia ośrodkowego układu nerwowego. Po zastosowaniu tej terapii uzyskano zmniejszenie nasilenia rumienia i częściowe ustąpienie stwardnień, w tym poprawę w zakresie ruchomości palców i ruchomości warg i w konsekwencji zwiększenie kąta rozwarcia jamy ustnej. Nie uzyskano remisji (ryc. 4.).

Przebycie przez chorego masywnego zakażenia wirusem herpes, z podejrzeniem zajęcia ośrodkowego układu nerwowego, nie pozwoliło na zakwalifikowanie go do ewentualnego autologicznego przeszczepu szpiku z uwagi na możliwość groźnej dla życia reaktywacji infekcji w trakcie agresywnej chemioterapii.

Przypadek drugi

Mężczyzna 54-letni z hipercholesterolemią, pada­cz­ką w wywiadzie (dwa epizody drgawek w prze­szłości), ostatnio nieleczoną, u którego stwardnienia pojawiały się stopniowo od jesieni 2005 r. i towarzyszył im rumień środkowej części twarzy i małżowin usznych. W wywiadzie podawał nadwrażliwość na światło słoneczne. Leczony był początkowo z rozpoznaniem tocznia rumieniowatego chlorochiną i miejscowo pirośluzanem mometazonu. Z uwagi na stałą progresję zmian został skierowany do Kliniki Dermatologicznej WUM w październiku 2007 r. Przy przyjęciu stwierdzono zmiany skórne rozmieszczone symetrycznie w obrębie wszystkich okolic ciała. Na czole, w okolicy brwi, nosa, przyśrodkowej części policzków, wokół ust, małżowin usznych i na brodzie obecne były ogniska rumieniowo-naciekowe (ryc. 5. A). Pogrubienie skóry powodowało mikrostomię. Poza tym na przedniej powierzchni tułowia i w okolicy pępka występowały kopulaste grudki rumieniowe skupiające się w większe ogniska rumieniowo-naciekowe, a na bocznej powierzchni tułowia obecne były rozsiane drobne grudki rumieniowe. Na ramionach widoczne były woskowe, drobne, kopulaste grudki, a na przedramionach i grzbietach rąk grudki rumieniowe zlewające się ze sobą z pozostawieniem drobnych rezerw zdrowej skóry. Skóra palców rąk była stwardniała i pogrubiała. Na kończynach dolnych obecne były zlewne zmiany rumieniowe z rezerwami zdrowej skóry, a w okolicy ud rozsiane grudki rumieniowe (ryc. 5. B). Nad stawami łokciowymi i kolanowymi skóra układała się w fałdy.

W październiku 2007 r. na podstawie obrazu klinicznego i badania histopatologicznego, w którym stwierdzono złogi mucyny w biopsjach z 3 okolic: nadgarstka, czoła i ucha, ustalono rozpoznanie scleromyxedema. W surowicy wykryto białko monoklonalne w postaci łańcuchów lekkich lambda klasy IgG. Wykluczono czynnościowe zaburzenia funkcji tarczycy. W mielogramie nie stwierdzono cech rozrostu limforetikularnego. Dobowe wydalanie białka i wapnia w moczu było zwiększone. Scyntygrafia kośćca bez odchyleń. W badaniu echokardiograficznym stwierdzono koncentryczny przerost lewej komory. Radiologicznie nie wykazano zaburzeń czynnościowych i morfologicznych przełyku. W próbach świetlnych obserwowano przedłużone utrzymywanie się odczynów rumieniowych.

Po konsultacji hematologicznej rozpoczęto leczenie melfalanem 12 mg/dobę w cyklach 7-dniowych z 3-tygodniową przerwą. Po 4 pulsach obserwowano tylko nieznaczne zmniejszenie rumienia i stwardnień na kończynach dolnych, poza tym choroba nadal postępowała, choć w nieco wolniejszym tempie. Jako powikłanie stwierdzono leukopenię z granulocytopenią, co ostatecznie uniemożliwiło dalsze podawanie melfalanu. Rozważano leczenie talidomidem, od którego odstąpiono z powodu występującej u chorego okresowo bradyarytmii nadkomorowej.

Omówienie

Scleromyxedema jest rzadko występującym schorzeniem o nieustalonej etiologii, które jest rozpoznawane na podstawie objawów klinicznych i obrazu histopatologicznego. Cztery kryteria: charakterystyczne zmiany skórne, gammopatia monoklonalna, prawidłowe parametry funkcji tarczycy i złogi mucyny w badaniu histopatologicznym, były spełnione u obu opisywanych pacjentów. Istnieją jedynie kazuistyczne opisy scleromyxedema bez towarzyszącej gammopatii [1, 4]. Zwykle chorobie towarzyszy gammopatia z białkiem monoklonalnym w po­staci łańcuchów lekkich IgG typu lambda, jak miało to miejsce u drugiego z pacjentów. Zdecydowanie rzadziej opisywane są przypadki z łańcuchami lekkimi IgG typu kappa, co stwierdzono u naszego pierwszego pacjenta, oraz inne: IgM lambda, IgA lambda lub kappa [3]. Gammopatia wymaga obserwacji, gdyż istnieje możliwość przejścia od gammopatii monoklonalnej do aktywnej postaci szpiczaka mnogiego [1]. Z tego powodu choroba jest wymieniana w grupie zespołów paraneoplastycznych.

Dotychczas nie jest w pełni wyjaśniona patogeneza schorzenia i rola białka monoklonalnego w procesie chorobowym. W swoich doświadczeniach z 1978 r. Harper i Rispler [5] wykazali, że surowice chorych na scleromyxedema stymulują proliferację fibroblastów w hodowli. Tej właściwości nie miały oczyszczone paraproteiny. Wykazano brak korelacji poziomu paraproteinemii z ciężkością choroby i utrzymywanie się obecności białka monoklonalnego u pacjentów z remisją kliniczną. Często jednak nawrót zmian skórnych, po skutecznym leczeniu, poprzedzony jest pojawieniem się paraprotein, natomiast u części pacjentów charakterystyczne zmiany skórne wyprzedzają pojawienie się uchwytnej paraproteinemii [3].

Yaron i wsp. [6] wykazali zwiększoną syntezę prostaglandyny E i kwasu hialuronowego przez fibroblasty w hodowli po stymulacji surowicą pochodzącą od chorych ze scleromyxedema, a Ferrarini i wsp. [7] zaobserwowali, że fibroblasty od chorych ze scleromyxedema mają większą zdolność syntezy kwasu hialuronowego niż fibroblasty od zdrowych ochotników. Werner i wsp. [8] zauważyli, że siarczan heparanu obecny w dużych ilościach w grudkach liszaja twardzinowego nasila aktywność FGF-2 (ang. fibroblastic growth factor 2). Istnieje doniesienie wskazujące na autonomiczne pobudzenie fibroblastów w przebiegu choroby, niezależne od paraprotein i ewentualnych czynników rozpuszczalnych [9]. Podsumowując wszystkie te z pozoru sprzeczne informacje – wydaje się, że cały proces chorobowy oparty jest na równoległych szlakach zapoczątkowanych przez klonalną aktywację plazmocytów, z następczym aktywowaniem fibroblastów bez bezpośredniego udziału paraprotein (choć ich pośrednia rola jest bardzo prawdopodobna), przy czym aktywacja komórek tkanki łącznej może się stać z czasem całkowicie autonomiczna.

Odkładanie się mucyn w skórze prowadzi do powstania dwojakiego rodzaju charakterystycznych zmian: małych, woskowych, twardych, zlewających się ze sobą grudek i guzków, jak w przypadku opisywanych pacjentów, oraz stwardnień, które dominowały w obrazie klinicznym pierwszego chorego. Guzki na twarzy mogą tworzyć większe guzy, co wraz z pogrubieniem skóry nadaje twarzy charakter facies leonina [10], natomiast stwardnienia często prowadzą do mikrostomii i sklerodaktylii. W odróżnieniu od twardziny w scleromyxedema nie występują zwapnienia i teleangiektazje, a stwardniała skóra, inaczej niż w twardzinie, sprawia wrażenie zbyt obszernej [11, 12].

Scleromyxedema może dotyczyć nie tylko skóry, ale również innych układów [4, 13, 14]. Często obecne są zmiany w układzie pokarmowym, mięśniowo-stawowym, ośrodkowym układzie nerwowym, w płucach, nerkach i sercu. W materiale Dinneen i Dicken (wg 3) najczęściej występowały dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego w postaci zaburzeń połykania. Zmiany narządowe mogą być u części pacjentów przyczyną zgonu [15]. U obserwowanych przez nas chorych głównymi dolegliwościami pozaskórnymi były: u pierwszego – powikłania kardiologiczne, osłabienie siły mięśniowej i zaburzenia połykania, których diagnostykę utrudniała narastająca mikrostomia, a u drugiego – słabo wyrażone zaburzenia połykania przy braku nieprawidłowości w radiologicznym i scyntygraficznym badaniu przełyku.

Scleromyxedema różnicujemy przede wszystkim z: twardziną układową, pozapalnym lub towarzyszącym cukrzycy stwardnieniem skóry, zapaleniem skórno-mięśniowym i reumatoidalnym zapaleniem stawów [16].

Nieznana etiologia liszaja śluzowatego twardzinowego uniemożliwia jego leczenie przyczynowe. Z uwagi na rzadkość występowania schorzenia nie ma też ustalonego jednolitego schematu terapii. Zwykle stosuje się leki skuteczne w leczeniu gammopatii – środki immunosupresyjne lub immunomodulujące. Wielu autorów wykorzystuje strategię postępowania zaproponowaną przez Desai i James w postaci trójstopniowego leczenia [16, 17]. Jako leki pierwszego rzutu wymienia się: melfalan, doustne glikokortykosteroidy, plazmaferezę, za leki drugiego rzutu uznano: izoretinoinę, acytretynę, stosowane miejscowo i doogniskowo glikokortykosteroidy. Wśród terapeutyków trzeciego rzutu wyliczono: 2-chlorodezoksyadenozynę, cyklofosfamid, cyklosporynę, metotreksat, talidomid, oraz autologiczny przeszczep szpiku, zewnątrzustrojową fotoferezę, dożylne wlewy immunoglobulin w wysokich dawkach, IFN- 2b, PUVA i radioterapię (ang. total skin electron beam therapy – TSEBT), przy czym skuteczność części z tych metod wydaje się wątpliwa. Ponadto pośród innych dotychczas stosowanych metod stosowano: kladrybinę, rituksimab, bortezomib (inhibitor proteasomów) i chlorambucyl. Udało nam się znaleźć w piśmiennictwie 3 przypadki pacjentów leczonych tym ostatnim lekiem, jednak w każdym z nich, podobnie jak u naszego pacjenta, nie udało się uzyskać satysfakcjonującej poprawy [18–20].

Szczególnie intrygujące są doniesienia o wysokiej skuteczności leczenia wlewami immunoglobulin [21]. Dotychczasowe doświadczenia naszego ośrodka wskazują na wyjątkową skuteczność i bezpieczeństwo tej metody [22]. Choć uzyskiwane remisje często są długotrwałe, a być może nawet trwałe [10], u części chorych wymagane jest powtarzanie wlewów przy pojawianiu się nawrotów. Podstawową zaletą leczenia tą metodą jest brak efektu immunosupresyjnego, który jest charakterystyczny dla większości pozostałych form terapii i który stał się przyczyną trudności leczniczych u pierwszego z naszych chorych. Niestety trudności związane z dostępnością leku uniemożliwiły zastosowanie tej metody terapii u opisywanych pacjentów.

W chorobach związanych z gammopatią na tle klonalnego rozrostu plazmocytów, takich jak amyloidoza czy zespół POEMS, próbuje się stosować chemoterapię w wysokich dawkach połączoną z następczym przeszczepieniem autologicznych obwodo­wych ko­mórek macierzystych. Leczenie to jest obarczone relatywnie niską śmiertelnością (ok. 2%) i teoretycznie daje szansę trwałego wyleczenia gammopatii. W opisywanych dotychczas przypadkach scleromyxedema, w których stosowano przeszczep, udawało się uzyskiwać remisje hematologiczne u większości chorych z równoczesnym ustępowaniem zmian skórnych i narządowych [20, 23]. Niestety, zwykle dochodziło do nawrotów hematologicznych z następującym w ciągu kilku, kilkunastu miesięcy nawrotem objawów dermatologicznych. Pojawiają się doniesienia, że rozszerzony schemat leczenia cytotoksycznego, poza wpływem na plazmocyty i układ immunologiczny, może wpływać bezpośrednio na pobudzone fibroblasty [9, 24]. Należy pamiętać, że u pacjentów leczonych uprzednio intensywnie środkami alkilującymi może nie być możliwe uzyskanie wystarczającej liczby komórek macierzystych z krwi obwodowej do autologicznego przeszczepu. Ze względu na niewielkie, ale istotne ryzyko zgonu w przebiegu leczenia tą metodą [25] nasz pacjent nie wyraził na nią zgody.

W przebiegu scleromyxedema może dochodzić do zajęcia wielu układów, kalectwa i rozwoju zmian zagrażających życiu. Jednocześnie, pomimo wielu dostępnych metod terapii, ostateczne wyleczenie jest zwykle trudne lub niemożliwe ze względu na ich ograniczoną skuteczność, nawroty po zaprzestaniu leczenia, działania niepożądane leków lub ich dostępność.

Piśmiennictwo

 1. Błaszczyk M.: Zespoły paraneoplastyczne. Część II. Rewelatory skórne nowotworów hematologicznych. Przegl Dermatol 2008, 95, 87-96.  

2. Braun-Falco O., Plewig G., Wolff H.H., Buregdorf W.H.C.: Dermatologia. Wydawnictwo Czelej, Lublin, 2002, 1216-1217.  

3. Kulczycki A., Nelson M., Eisen A., Heferman M.: Scleromyxedema: treatment of cutaneous and systemic manifestations with high-dose intravenous immunoglobulins. Br J Dermatol 2003,149, 1276-1281.  

4. Dinneen A.M., Dicken C.H.: Scleromyedema. J Am Acad Dermatol 1995, 33, 37-43.  

5. Harper R.A., Rispler J.: Lichen myxedematosus serum stimulates human skin fibroblast proliferation. Science 1978, 199, 545-547.  

6. Yaron M., Yaron I., Yust I., Brenner S.: Lichen myxedematosus (scleromyxedema) serum stimulates hyaluronic acid and prostaglandyn E production by human fibroblasts. J Rheumatol 1985, 12, 171-175.  

7. Ferrarini M., Helfrich D.J., Walker E.R., Medsger T.A., Whiteside T.L.: Scleromyxedema serum increases proliferation but not the glycosaminoglycan synthesis of the dermal fibroblasts. J Rheumatol 1989, 16, 837-841.  

8. Warner T.F, Wrone D.A., Wiliams E.C., Cripps D.J., Mundhenke C., Friedl A.: Heparan sulphate proteoglycan in scleromyxedema promotes FGF2 activity. Pathol Res Pract 2002, 198, 701-707.  

9. Illa I., de la Torre C., Rojas-Garcia R., Altes A., Blesa R., Sierra J. i inni: Steady remission of scleromyxedema 3 years after autologous stem cell transplantation: an in vivo and in vitro study. Blood 2006, 15, 773-774.

10. Wojas-Pelc A., Błaszczyk M., Glińska M., Jabłońska S.: Tumorous variant of scelromyxedema. Successful thrapy with intravenous immunoglobulins. JEADV 2005, 19, 462-465.

11. Błaszczyk M., Jabłońska S.: Scleromyxedema – twardzino podobny wariant mucinosis papulosa. Przegl Dermatol 2001, 88, 7-16

12. Jabłońska S., Błaszczyk M.: Scleromyxedema is a scleroderma-like disorder and not a coexistence of scleroderma with papular mucinosis. Eur J Dermatol 1999, 9, 551-554.

13. Donato M.L., Feasel A.M., Weber D.M., Prieto V.G., Giralt S.A., Champlin R.E. i inni: Scleromyxedema: role of high-dose melphalan with autologous stem cell transplantation. Blood 2006, 107, 463-466.

14. Lacy M.Q., Hogan W.J., Gertz M.A., Dispenzieri A., Rajkumar V.S., Heyman S. i inni: Successful treatment of scleromyxedema with autologous peripheral blood stem cell transplantation. Arch Dermatol 2005, 141, 1277-1282.

15. Godby A, Bergstresser PR, Chaker B, Pandya AG.: Fatal scleromyxedema: report of a case and review of the literature. J Am Acad Dermatol. 1998, 38, 289-294.

16. Cokonis Georgakis C-D., Falasca G., Georgakis A., Heymann W.R.: Scleromyxedema. Clin Dermatol 2006, 24, 493-497.

17. Heymann W.R.: Scleromyxedema. J Am Acad Dermatol 2007, 57, 890-891.

18. Schirren C.G., Betke M., Eckert F., Przybilla B.: Arndt-Gottron scleromyxedema. Case report and review of therapeutic possibilities. Hautarzt 1992, 43, 152-157.

19. Krasagakis K., Zouboulis C.C., Owsianowski M., Ramaker J., Trautmann C., Tebbe B. i inni: Remission of scleromyxedema following treatment with extracorporeal photopheresis. Br J Dermatol 1996, 135, 463-466.

20. Lacy M.Q., Hogan W.J., Gertz M.A., Dispenzieri A., Rajkumar S.V., Hayman S. i inni: Successful treatment of scleromyxedema with autologous peripheral blood stem cell transplantation. Arch Dermatol 2005, 141, 1277-1282.

21. Righi A., Schiavon F., Jablońska S., Doria A., Bła­szczyk M., Rondinone R. i inni: Intravenous immunoglobulins control scleromyxedema. Ann Rheum Dis 2002, 61, 59-61.

22. Rogoziński T., Błaszczyk M.: Leczenie scelromyxedema za pomocą dożylnych wlewów z immunoglobulin G (IVIG). Przegl Dermatol 2004, 91, 45-49.

23. Ataergin S., Arpaci F., Demiriz M., Ozet A.: Transient efficacy of double high-dose chemotherapy and autologous peripheral stem cell transplantation, immunoglobulin, thalidomide, and bortezomib in the treatment of scleromyxedema. Am J Clin Dermatol 2008, 9, 271-273.

24. Cheng T., Gnanakumar V., Hegedus C., Stewart D.A.: Complete and durable remission in a patient with life-threatening scleromyxedema treated with high-dose melphalan and BU with auto-SCT. Bone Marrow Transplant 2008, 42, 215-217.

25. Iranzo P., López-Lerma I., Bladé J., Rovira M., Herrero C.: Scleromyxedema treated with autologous stem cell transplantation. JEADV 2007, 21, 129-130.