Nowoczesne leczenie spondyloartropatii

Wstęp

Spondyloartropatie zapalne (SpA) to grupa chorób reumatycznych o podobnym podłożu patogenetycznym i symptomatologii. Do jednostek chorobowych SpA należą zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa (ZZSK), nieradiograficzna postać spondyloartropatii osiowej (nr axSpA), łuszczycowe zapalenie stawów (ŁZS), reaktywne zapalenie stawów i SpA w przebiegu nieswoistych zapalnych chorób jelit. Przełom, jaki dokonał się w ostatnich latach w rozpoznawaniu i leczeniu spondyloartropatii, znalazł odzwierciedlenie zarówno w powstaniu nowych kryteriów klasyfikacyjnych SpA według Assess­ment of Spondyloarthritis International Society (ASAS) (tab. 1), jak i w kolejnych aktualizacjach rekomendacji dotyczących leczenia. Zwiększenie świadomości lekarzy i pacjentów sprawiło, że spondyloartropatie są rozpoznawane wcześniej. W Polsce wciąż jednak brakuje rozwiązań systemowych umożliwiających wczesne kierowanie pacjentów z podejrzeniem zapalenia stawów przez lekarzy POZ do ośrodków specjalistycznych. Należy podkreślić, że rozpoznanie i leczenie SpA powinno być prowadzone przez reumatologa mającego doświadczenie w tej grupie chorób. Częstym błędem w codziennej praktyce związanym z dążeniem do jak najwcześniejszego rozpoznania SpA jest m.in. ustalanie rozpoznania na podstawie obecności odpowiedniej liczby punktów ujętych w kryteriach klasyfikacyjnych według ASAS. Trzeba pamiętać, że są to kryteria klasyfikacyjne, a nie diagnostyczne, w związku z tym nie uwzględniają szerokiej diagnostyki różnicowej. Może to prowadzić do nadrozpoznawalności, ponieważ nawet objawy silnie sugerujące SpA, takie jak zapalny ból krzyża czy obecność obrzęku szpiku kostnego w MRI stawów krzyżowo-biodrowych, mogą występować u osób zdrowych lub wynikać z innych przyczyn (uprawiania sportu, otyłości). Z drugiej strony nadal częste są przypadki błędnego interpretowania objawów zapalnych z narządu ruchu jako zmian zwyrodnieniowo-przeciążeniowych, leczenia „na ślepo” niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) i glikokortykosteroidami (GKS) oraz nieuwzględniania objawów pozastawowych (takich jak łuszczyca, objawy zapalenia błony naczyniowej oka, objawy zapalnej choroby jelit) czy obwodowych (zapalenia palców, zapalenia przyczepów), które są bardzo pomocne w rozpoznaniu SpA. Dlatego ważne jest zwrócenie uwagi na charakterystyczne objawy zapalnej choroby stawów (szczególnie ból krzyża w godzinach nocnych lub nad ranem u osób poniżej 40. roku życia, ból, obrzęk i sztywność poranna stawów, zapalenie palców – ryc. 1) i kierowanie tych pacjentów do reumatologa [1].

Schemat leczenia poszczególnych postaci SpA w świetle najnowszych rekomendacji

Przy podejmowaniu decyzji terapeutycznych kluczowe jest określenie u każdego pacjenta dominujących objawów z narządu ruchu, ponieważ inne jest leczenie objawów osiowych (zapalnego bólu krzyża/kręgosłupa), a inne objawów obwodowych (zapalenia stawów, przyczepów ścięgnistych, palców). Należy uwzględnić również współistnienie objawów pozastawowych spondyloartropatii oraz innych stanów towarzyszących, m.in. chorób sercowo-naczyniowych i zakażeń (w tym gruźlicy, zakażenia HBV, HCV, HIV). Szeroka gama dostępnych obecnie terapii stwarza duże możliwości odpowiedniego dobrania leków do danej sytuacji klinicznej, dlatego tak ważne jest precyzyjne okreś­lenie „fenotypu” każdego pacjenta. Podkreśla się również rolę współpracy interdyscyplinarnej, np. z gastroentrologiem (w przypadku współistnienia zapalnej choroby jelit), okulistą (przy zapaleniu błony naczyniowej oka), dermatologiem (potwierdzenie i leczenie łuszczycy). Każdy pacjent powinien zostać poinformowany o charakterze choroby i planowanym leczeniu, co jest kluczowe w uzyskaniu zaangażowania chorego w proces leczniczy. Oprócz omówionego poniżej leczenia farmakologicznego ważna jest modyfikacja czynników wpływających na stan zdrowia, w tym zrównoważona dieta (coraz więcej danych wskazuje na rolę mikrobiomu jelitowego w rozwoju chorób zapalnych narządu ruchu), zaprzestanie palenia oraz dbanie o utrzymanie sprawności narządu ruchu (szeroko pojęta rehabilitacja, w tym wzmacnianie siły mięśniowej, ćwiczenia rozciągające).
Celem leczenia jest osiągnięcie remisji lub niskiej aktywności choroby w ciągu 3–6 miesięcy, według zasady „leczenia do celu” (treat to target), a następnie utrzymanie tego stanu, co wiąże się z koniecznością wielokrotnej modyfikacji terapii. Kluczowe jest jak najszybsze rozpoznanie i włączenie skutecznego leczenia, które powoduje ustąpienie dolegliwości i objawów klinicznych oraz zapobiega postępowi zmian strukturalnych narządu ruchu i rozwojowi powikłań narządowych. W zależności od aktywności choroby stosuje się leki pierwszej linii, a w przypadku ich niepowodzenia kolejne linie leczenia z wykorzystaniem biologicznych lub celowanych syntetycznych leków modyfikujących przebieg choroby (LMPCh). Te terapie są w Polsce prowadzone w ramach programów terapeutycznych, a obecnie w leczeniu SpA dostępne są zarówno oryginalne leki biologiczne, leki biopodobne (mające porównywalny stopień bezpieczeństwa i skuteczności do leków referencyjnych), jak i celowane syntetyczne LMPCh (tzw. drobne cząsteczki, aktualnie reprezentowane przez inhibitory JAK). W programach lekowych dotyczących spondyloartropatii dysponujemy następującymi lekami:
• inhibitory TNF: adalimumab (Amgevita, Humira, Hyrimoz, Idacio, Imraldi), certolizumab pegol (Cimzia), etanercept (Benepali, Enbrel, Erelzi), golimumab (Simponi), infliksimab (Flixabi, Inflectra, Remicade, Remsima, Zessly),
• inhibitory IL-17: iksekizumab (Taltz) sekukinumab (Cosentyx),
• inhibitor JAK: tofacytynib (Xeljanz).
Wybór konkretnego leku zależy od wielu czynników, m.in. od:
• występowania objawów pozastawowych, np. przy współistnieniu zapalenia przedniego odcinka błony naczyniowej oka i nieswoistej zapalnej choroby jelit preferuje się inhibitory TNF, które mają budowę przeciwciał monoklonalnych,
• chorób współistniejących, m.in. u pacjenta mającego w wywiadzie niewydolność serca, gruźlicę, wirusowe zapalenie wątroby lub zmiany demielinizacyjne ośrodkowego układu nerwowego preferencyjnymi lekami są inhibitory IL-17, a nie inhibitory TNF,
• nieskuteczności poprzednio stosowanych leków – w przypadku nieskuteczności pierwotnej (czyli braku odpowiedzi na dany lek od początku leczenia) zaleca się zastosowanie leku o innym mechanizmie działania, najczęściej jest to zamiana inhibitora TNF na inhibitor IL-17 lub inhibitor JAK; jeśli mamy do czynienia z nieskutecznością wtórną (utratą odpowiedzi na lek np. w wyniku wytworzenia przeciwciał przeciwlekowych), można zastosować lek z tej samej grupy, np. inny inhibitor TNF,
• preferencji pacjenta co do drogi i częstości podania leku: leki biologiczne – podanie podskórnie (z różną częstością w zależności od preparatu: co tydzień, 2 tygodnie lub co miesiąc) lub dożylne (infliksimab), inhibitory JAK – codziennie doustnie,
• planów prokreacyjnych – według najnowszych wytycznych u kobiet i mężczyzn starających się o dziecko można w tym okresie stosować inhibitory TNF, nie zaleca się natomiast inhibitorów IL-17 i inhibitorów JAK (brak danych dotyczących ich bezpieczeństwa) [2],
• aktualnych zapisów programów lekowych – są pewne różnice między rekomendacjami leczenia a zapisami programów, dotyczące m.in. progów włączania do leczenia, wymaganego czasu nieskuteczności leków pierwszej linii, a także dostępności niektórych leków.
Poniżej przedstawiono zarys leczenia spondyloartropatii z wyszczególnieniem ich najczęstszych postaci, opracowany na podstawie najnowszych wytycznych i aktualnych kryteriów włączenia do programów lekowych. Spondyloartropatia osiowa (ZZSK, nr axSpA)
W leczeniu spondyloartropatii osiowej opieramy się na rekomendacjach według Assessment of Spondyloarthritis International Society/EUropean League Against Rheumatism (ASAS/EULAR) z 2016 r. [3] oraz rekomendacjach American College of Rheumatology/Spondylitis Association of America/Spondyloarthritis Research and Treatment Network (ACR/SAA/SPARTAN) z 2019 r. [4].
Obejmują one obydwie postacie osiowej SpA – zarówno ZZSK (czyli postać radiograficzną), jak i nieradiograficzną osiową SpA (nr axSpA). W ocenie aktywności choroby wykorzystuje się wskaźniki Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) i Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score (ASDAS) (kalkulatory są dostępne w Internecie), przy czym o wysokiej aktywności choroby świadczą BASDAI  4 i ASDAS  2,1. W obydwu postaciach lekami pierwszej linii są NLPZ, które są stosowane w maksymalnych tolerowanych dawkach, jeśli mamy do czynienia z aktywną postacią choroby. Przy braku skuteczności jednego NLPZ po upływie 4 tygodni należy zastosować inny lek z tej grupy. Dokonując wyboru konkretnego NLPZ, należy ocenić profil bezpieczeństwa u danego pacjenta (m.in. ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego i ryzyko sercowo-naczyniowe). Dobra odpowiedź na leczenie NLPZ (ustąpienie lub znaczna redukcja bólu po upływie 24–48 godzin) jest charakterystyczna dla zapalnego bólu krzyża i jest jednym z kryteriów klasyfikacyjnych SpA według ASAS. Należy jednak pamiętać, że pacjent powinien zażywać lek codziennie (preferencyjnie wieczorem, żeby osiągnąć szczyt działania w godzinach nocnych) w maksymalnych tolerowanych dawkach. Niesteroidowe leki przeciwzapalne są skuteczne w redukcji objawów u około połowy pacjentów z osiową SpA, jednak nadal nie wiadomo, czy ograniczają one postęp zmian strukturalnych. Dodatkowo ich stosowanie wiąże się z wieloma działaniami niepożądanymi, które należy monitorować. W przypadku ustąpienia objawów można zmniejszyć dawkę lub odstawić NLPZ – sytuacja taka ma miejsce głównie u pacjentów z długotrwałą chorobą, w której proces zapalny jest mniej nasilony. Nieskuteczność dwóch NLPZ jest wskazaniem do zastosowania leku biologicznego (bLMPCh) – inhibitora TNF lub inhibitora IL-17. Obydwie grupy leków wykazały skuteczność nie tylko w osiągnięciu odpowiedzi klinicznej, ale też w zahamowaniu zmian strukturalnych ocenianych na zdjęciach radiologicznych. Przy kwalifikacji do leczenia biologicznego pacjentów z nr axSpA należy pamiętać, że wykazało ono skuteczność głównie u pacjentów mających obiektywne wykładniki zapalenia, takie jak podwyższone stężenie CRP i zmiany zapalne w postaci obrzęku szpiku w MRI stawów krzyżowo-biodrowych. Nadal kontrowersyjne jest postępowanie po uzyskaniu remisji osiowej SpA – u pacjentów z ZZSK nie zaleca się odstawiać leczenia biologicznego ze względu na wysokie ryzyko nawrotu choroby, natomiast pacjenci z nr axSpA w wielu przypadkach przez długi czas pozostają w remisji po odstawieniu leczenia lub zredukowaniu dawki.

Łuszczycowe zapalenie stawów

Najnowsze wytyczne leczenia ŁZS to rekomendacje EULAR z 2019 r. [5] i rekomendacje Group for Research and Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis (GRAPPA) z 2021 r. [6]. Łuszczycowe zapalenie stawów jest bardzo heterogenną chorobą, dlatego leczenie należy dopasować do schematu zajęcia narządu ruchu, jak również nasilenia zmian skórnych i innych objawów pozastawowych. Dodatkowo należy zwrócić uwagę na częste występowanie u tych chorych otyłości, zaburzeń metabolicznych (cukrzycy, dyslipidemii, hiperurykemii) i nadciśnienia tętniczego, które również powinno się intensywnie leczyć z uwagi na zwiększone ryzyko sercowo-naczyniowe. Najczęstsze postaci ŁZS to zapalenie kilkustawowe (2–4 stawy) i wielostawowe ( 5 stawów). Jeśli zapalenie dotyczy jednego lub kilku stawów, leczenie można zacząć od NLPZ i/lub miejscowego podania GKS, jednak w przypadku braku poprawy po 4 tygodniach należy zastosować klasyczne LMPCh (ksLMPCh), preferencyjnie metotreksat, w dalszej kolejności sulfasalazynę lub leflunomid. Leczenie ksLMPCh należy włączyć niezwłocznie w przypadku zajęcia wielostawowego i występowania niekorzystnych czynników rokowniczych, takich jak zapalenie palców, uszkodzenie strukturalne (zmiany w RTG), zwiększone OB lub stężenie CRP, łuszczyca paznokci. O wysokiej aktywności choroby świadczą wskaźniki: DAS 28 > 3,2, DAS > 2,4 lub według zmodyfikowanych kryteriów Psoriatic Arthritis Response Criteria (PsARC): liczba obrzękniętych i liczba tkliwych stawów lub zapalnie zmienionych przyczepów ścięgnistych (spośród ścięgien Achillesa oraz rozcięgien podeszwowych) – co najmniej 3 łącznie, ogólna ocena aktywności choroby przez pacjenta i lekarza odpowiadająca wartości 4 lub 5 w pięciostopniowej skali Likerta oraz ogólna ocena stanu choroby przez lekarza więcej niż 5 w skali od 0 do 10. W przypadku nieskuteczności co najmniej dwóch ksLMPCh, z których każdy był stosowany co najmniej 3 miesiące, pacjenta można kwalifikować do programu lekowego. Z aktualnie stosowanych leków dostępne są inhibitory TNF, inhibitory IL-17 i tofacytynib. U pacjentów mających długotrwałą remisję można rozważyć zmniejszenie dawki leku lub wydłużenie odstępu pomiędzy dawkami. Leczenie postaci osiowej ŁZS jest podobne do leczenia osiowej SpA. W przypadku postaci z zapaleniem przyczepów ścięgnistych w pierwszej kolejności stosuje się NLPZ, można również rozważyć miejscowe podanie GKS, jednak należy zachować ostrożność ze względu na możliwość uszkodzenia ścięgna. W razie nieskuteczności takiego postępowania stosuje się inhibitory TNF, inhibitory IL-17 lub inhibitory JAK.

Dostęp do innowacyjnych terapii spondyloartropatii w Polsce

Z uwagi na wysokie koszty leczenia dostęp do leków biologicznych i celowanych syntetycznych jest refundowany przez NFZ w ramach programów lekowych i prowadzony jedynie w lecznictwie szpitalnym. Obecnie leczenie różnych postaci spondyloartropatii zapalnych ujęto w ramach trzech programów lekowych:
• program B.35: leczenie aktywnej postaci łuszczycowego zapalenia stawów (ICD-10 L 40.5, M 07.1, M 07.2, M 07.3),
• program B.36: leczenie aktywnej postaci zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa (ICD-10 M 45),
• program B.82: leczenie pacjentów z aktywną postacią spondyloartropatii bez zmian radiograficznych charakterystycznych dla ZZSK (ICD-10 M46.8).
Opisy programów są dostępne na stronie: https://www.gov.pl/web/zdrowie/choroby-nieonkologiczne.

Piśmiennictwo