Hemofilia nabyta w przebiegu tocznia rumieniowatego układowego

Wstęp

Hemofilia nabyta (acquired haemophilia – AH) jest rzadką jednostką chorobową spowodowaną występowaniem przeciwciał przeciwko osoczowym czynnikom krzepnięcia, najczęściej przeciwko VIII czynnikowi w klasie IgG. Określa się je mianem krążących antykoagulantów lub inhibitorów. Wynikiem związania się inhibitora z czynnikami krzepnięcia jest obniżenie ich aktywności.

Częstość występowania AH wynosi 1,3–1,5 przypadku na milion mieszkańców na rok. U dzieci choroba występuje o wiele rzadziej (0,05/milion na rok), a częstość zwiększa się z wiekiem, osiągając wskaźnik 14,7/milion na rok u osób powyżej 85. roku życia [1].

Ponad 50% hemofilii nabytej ma charakter samoistny. Wtórna postać najczęściej występuje w przebiegu chorób autoimmunologicznych, takich jak: toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, wrzodziejące zapalenie jelita grubego. Skazę tę opisywano także w przebiegu olbrzymiokomórkowego zapalenia naczyń, zapalenia wielomięśniowego i zespołu Sjögrena.

Hemofilia nabyta może wystąpić także w przebiegu nowotworów (raka prostaty, raka płuc), chorób układu krwiotwórczego (zespołów limfoproliferacyjnych, mieloproliferacyjnych) oraz w okresie ciąży i połogu. Przyczyną może być również stosowanie niektórych leków, np. penicylin, sulfonamidów, fenytoiny, chloramfenikolu, metyldopy, fludarabiny i interferonu [2].

W przeciwieństwie do wrodzonej hemofilii, która występuje u mężczyzn, hemofilia nabyta występuje u obojga płci, pojawia się nagle, a przebieg może być gwałtowny i ciężki. Obraz kliniczny różni się tym, że w AH bardzo rzadko występują krwawienia do stawów, a przede wszystkim pojawiają się rozległe wynaczynienia krwi pod skórą oraz krwawienia śluzówkowe. Hemofilię nabytą należy podejrzewać w przypadku nagłego pojawienia się nasilonych objawów skazy krwotocznej u pacjentów, u których poprzednio takie objawy nie występowały. W przeciwieństwie do wrodzonej hemofilii poziom czynnika VIII nie zawsze koreluje ze stopniem ciężkości skazy krwotocznej i nie stanowi adekwatnego kryterium określającego ryzyko krwawienia.

W badaniach laboratoryjnych stwierdza się izolowane wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT). Liczba płytek krwi, czas protrombinowy, trombinowy i stężenie fibrynogenu są prawidłowe. Do potwierdzenia AH konieczne jest oznaczenie aktywności czynnika VIII i stwierdzenie obecności inhibitora. Konieczne jest określenie miana inhibitora w jednostkach Bethesda, ponieważ w zależności od tego wdraża się określone postępowanie terapeutyczne. Leczenie AH obejmuje zahamowanie krwawień zagrażających życiu, eliminację inhibitora oraz terapię choroby podstawowej, w przypadkach AH towarzyszącej innym schorzeniom.

W artykule opisano przypadek młodej kobiety z toczniem rumieniowatym układowym, u której wystąpiła ciężka postać hemofilii nabytej, leczonej skutecznie gliko­kortykosteroidami oraz cyklofosfamidem.

Opis przypadku

Pacjentka, lat 27, z rozpoznanym 8 lat temu toczniem rumieniowatym układowym, została przyjęta do kliniki z powodu zaostrzenia choroby. Od 4 miesięcy u chorej występowały bóle stawów rąk, stóp, kolanowych i łokciowych. W badaniu fizykalnym obecne były rozległe podbiegnięcia krwawe na kończynach dolnych i przedramionach oraz lekki obrzęk prawego stawu kolanowego (ryc. 1–3). W wywiadzie odnotowano, że 9 miesięcy wcześniej kobieta urodziła dziecko siłami natury.

W badaniach laboratoryjnych stwierdzono niedokrwistość normocytarną (Hb – 9,7 g/dl). Pozostałe parametry morfologii krwi były prawidłowe (płytki krwi 280  109/l, leukocyty 10  109/l, OB 16 mm/h). Stężenie kreatyniny wynosiło 0,74 mg/dl. W badaniu ogólnym moczu stwierdzono białkomocz i erytrocyturię. Dobowa utrata białka wynosiła 1,35 g/dobę.

W koagulogramie stwierdzono izolowane wydłużenie APTT – 98 s (wartość referencyjna 26–37 s) przy prawidłowej wartości PT i zwiększeniu stężenia fibrynogenu do 5,18 g/l (wartość referencyjna 1,8–3,5 g/l).

Wykluczono obecność krążącego antykoagulantu tocznia (LA). Stężenie składowych dopełniacza było obniżone (C3 – 0,23 g/l i C4 – 0,08 g/l), a aktywność przeciwciał przeciwko natywnemu DNA była podwyższona (dsDNA 264 j.m./ml). W badaniu radiologicznym płuc, w projekcji bocznej, stwierdzono dobrze wysycony cień o średnicy 10 mm, rzutujący się na pogranicze cienia serca i okolicy zasercowej, poniżej poziomu wnęk. Zalecono weryfikację za pomocą tomografii komputerowej. W ba­daniu ultrasonograficznym stawu kolanowego stwierdzono niewielką ilość wolnego płynu w zachyłku nadrzepkowym bez widocznego przerostu błony maziowej. Patologicznych zbiorników płynu w sąsiedztwie stawu nie znaleziono. Z uwagi na wykładniki aktywności choroby podano Solu-Medrol w dawce 1 γ przez 3 kolejne dni. Odstąpiono od biopsji nerki z powodu zaburzeń w układzie krzepnięcia. Odroczono podanie cyklofosfamidu do czasu wyjaśnienia niejednoznacznego cienia w płucach.

W związku z wydłużonym APTT zalecono oznaczenie aktywności VIII czynnika krzepnięcia. Aktywność czynnika VIII była obniżona do 0,3%. Pacjentkę skierowano w trybie pilnym do Kliniki Hematologii, gdzie przeprowadzono dalsze badania. Stwierdzono obecność przeciwciał przeciw czynnikowi VIII. Miano inhibitora wynosiło 49 jednostek Bethesda.

Ze wskazań życiowych podano 1 γ cyklofosfamidu dożylnie i kontynuowano podawanie prednizonu w dawce 1 mg/kg m.c. na dobę oraz etamsylatu (Cyclonamine w dawce 4  0,5 γ p.o.). W razie krwawienia zalecono pilny kontakt z Kliniką Hematologii w celu podania preparatu omijającego inhibitor – rekombinowanego aktywnego czynnika VII, tj. rVIIa (NovoSeven), lub zespołu aktywowanych czynników protrombiny (FEIBA). Kolejny puls cyklofosfamidu podano tydzień później w dawce 1 γ dożylnie. Obserwowano stopniowe narastanie aktywności czynnika VIII. Objawy kliniczne skazy krwotocznej ustąpiły. Łącznie podano trzy pulsy cyklofosfamidu po 1 γ w czasie 3 tygodni. Aktywność czynnika VIII wróciła do wartości prawidłowych. Z uwagi na utrzymujący się białkomocz i podwyższone miano przeciwciał dsDNA utrzymano leczenie cyklofosfamidem w dawce 1 γ co miesiąc, do łącznej dawki 6 g. Następnie kontynuowano leczenie cyklosporyną w dawce dobowej 200 mg i prednizonem w dawce 30 mg. Obecnie nie stwierdza się białka w moczu dobowym. Pacjentka przyjmuje prednizon w dawce 15 mg oraz cyklosporynę w dawce 100 mg/dobę. W kontrolnym badaniu płuc nie wykazano cieni patologicznych. Nie obserwowano też nawrotu zmian skórnych.

Dyskusja

W większości przypadków AH objawia się ciężką skazą krwotoczną. Najbardziej typowe są podskórne wylewy krwi, krwawienia śluzówkowe (z przewodu pokarmowego, dróg moczowych, dróg rodnych), krwawienia z ran pooperacyjnych i po zabiegach ekstrakcji zębów oraz bolesne krwiaki śródmięśniowe. Dramatyczny przebieg mają krwawienia śródczaszkowe, których nie udaje się opanować. Śmiertelność w AH szacowana jest na 7,9–22% [2].

Najważniejszym testem przesiewowym jest wydłużony czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT), w toczniu układowym zwykle kojarzony z antykoagulantem tocznia. Obecność antykoagulantu tocznia jest związana ze skłonnością do zakrzepów, a nie do krwawień.

Po wykluczeniu antykoagulantu tocznia rozpoznanie AH staje się bardzo prawdopodobne.

Testem potwierdzającym jest stwierdzenie słabej aktywności czynnika VIII w surowicy i obecności inhibitora dla tego czynnika. Aktywność czynnika VIII u zdrowych osób mieści się w granicach od 50 do 150% normy, a u chorych z AH od 0 do 15% normy [2].

U przedstawionej pacjentki aktywność ta wynosiła zaledwie 0,3% normy (tab. I) Po wykryciu inhibitora (badanie jakościowe) określa się jego miano w jednostkach Bethesda (j.B.). Jedna j.B. jest definiowana jako liczba przeciwciał inaktywująca 50% aktywności czynnika VIII w mieszaninie równych objętości osocza badanego i prawidłowego, po 2 godzinach inkubacji w temperaturze 37°C. Za miano wysokie uważa się wartość powyżej 5 j.B. [2]. U opisanej chorej stwierdzono bardzo wysokie miano – 49 j.B.

Do tej pory opisano zaledwie 10 przypadków występowania hemofilii nabytej w przebiegu tocznia układowego [3]. Średni wiek kobiet z SLE wynosił 33,9 roku (19–45 lat). Wszystkie pozostałe parametry układu krzepnięcia, poza APTT, były w normie. Przeciwciała antyfosfolipidowe były nieobecne. W połowie przypadków oceniono chorobę podstawową jako nieaktywną. Obecność inhibitora dla czynnika VIII nie musi więc korelować z aktywnością choroby.

Leczenie polega na hamowaniu krwawień i eliminacji inhibitora czynnika VIII.

Do opanowania krwawienia, w przypadku małego miana inhibitora (< 5 j. B./ml), stosuje się koncentrat czynnika VIII podawany w dawkach kilkakrotnie wyższych oraz dezmopresynę (DDAVP). Konieczne jest w tym przypadku monitorowanie aktywności czynnika VIII, która powinna wynosić powyżej 30% normy. U większości chorych konieczne i najbardziej skuteczne jest zastosowanie terapii omijającej inhibitor (bypassing agents). Stosowane są preparaty rekombinowanego aktywnego czynnika VII – rVIIa (NovoSeven) oraz koncentrat aktywowanych czynników zespołu protrombiny (FEIBA).

W celu szybkiej eliminacji inhibitora można wykonać plazmaferezę. Inną, trwającą dłużej metodą eliminacji inhibitora jest wdrożenie leków immunosupresyjnych. Stosowane są glikokortykosteroidy, cyklofosfamid, winkrystyna i cyklosporyna. Immunoglobuliny są zalecane tylko u pacjentów z niskim mianem inhibitora [4–6]. W ostatnich latach, szczególnie w przypadkach opornych na leczenie immunosupresyjne, zastosowanie znalazł rytuksymab [7, 8].

Podkreśla się fakt, że hemofilia nabyta, współistniejąca z chorobami układowymi tkanki łącznej, przebiega z bardzo wysokim mianem inhibitora dla czynnika VIII i dlatego najczęściej stosuje się terapię łączoną cyklofosfamidem z glikokortykosteroidami, uzyskując pozytywną odpowiedź u 70% chorych. W tych przypadkach również stosuje się terapię kombinowaną z innymi lekami, na przykład z cyklosporyną [9, 10]. Wyniki leczenia opisywanej chorej przedstawiono w tabeli I. Na podstawie badań laboratoryjnych można zaobserwować, jak pod wpływem leczenia, wraz ze wzrostem aktywności czynnika VIII, stopniowo obniża się miano przeciwciał dla tego czynnika, określone w jednostkach Bethesda.

Z uwagi na stabilny stan kliniczny chorej, brak nowych zmian skórnych, nie było konieczności stosowania koncentratów aktywowanych czynników zespołu protrombiny lub rekombinowanego czynnika VII. Poprawę w badaniach laboratoryjnych uzyskano dopiero po podaniu drugiego pulsu cyklofosfamidu.

Podsumowanie

U pacjentów z toczniem rumieniowatym układowym i objawami ciężkiej skazy krwotocznej należy kontrolować czas APTT i w razie jego wydłużenia, przy nieobecności antykoagulantu tocznia, podejrzewać hemofilię nabytą i prowadzić diagnostykę w tym kierunku. Bardzo ważna jest umiejętność szybkiego rozpoznania tych zaburzeń, ponieważ każde opóźnienie wdrożenia odpowiedniej terapii wiąże się z wystąpieniem zagrażających życiu krwawień.

Piśmiennictwo

 1. Mital A. Nabyte inhibitory krzepnięcia. Acta Haematol Pol 2009; 40, supl.: 26-31.  

2. Buczma A, Windyga J. Hemofilia nabyta. Pol Arch Med Wewn 2007; 117: 241-246.  

3. Akahoshi M, Lizawa K, Nagano S, et al. Acquired hemophilia in a patent with systemic lupus erythematosus: a case report and literature review. Mod Rheumatol 2008; 18: 511-515.  

4. Pirner K, Rosler W, Kalden JR, Manger B. Long-term remission after i.v. immunoglobulin therapy in acquired antihemophilic factor hemophilia with systemic lupus erythematosus. Z Reumatol 1990; 49: 378-381.  

5. Schwartz RS, Gabriel DA, Aledort LM, et al. A prospective study of treatment of acquired (autoimmune) factor VIII inhibitors with high-dose intravenous gammaglobulin. Blood 1995; 86: 797-804.  

6. Lafferty TE, Smith JB, Schuster SJ, DeHoratius RJ. Treatment of acquired factor VIII inhibitor using intravenous immunoglobulin in two patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1997; 40: 775-778.  

7. Stasi R, Brunetti M, Stipa E, Amandori S. Selective B-cell depletion with rituximab for the treatment of patients with acquired hemophilia. Blood 2004; 103: 4424-4428.  

8. Thatayatikom A, White AJ. Rituximab: a promising therapy in systemic lupus erythematosus. Autoimmune Rev 2006; 5: 18-24.  

9. Schulman S, Langevitz P, Livneh A, et al. Cyclosporine therapy for acquired factor VIII inhibitor in patient with systemic lupus erythematosus. Thromb Haemost 1996; 76: 344-346.

10. Trotta F, Bajocchi G, La Corte R, et al. Longlasting remission and successful treatment of acquired factor VIII inhibitors using cyclophosphamide in a patient with systemic lupus erythematosus. Rheumatology (Oxford) 1999; 38: 1007-1009.