Rumień wielopostaciowy wysiękowy jako skórna manifestacja układowego tocznia rumieniowatego. Zespół Rowella

Wprowadzenie

Toczeń rumieniowaty układowy (ang. systemic lupus erythematosus – SLE) jest chorobą autoimmunologiczną rozwijającą się na podłożu złożonych zaburzeń układu odpornościowego. W przebiegu schorzenia dochodzi do przewlekłego procesu zapalnego w wielu tkankach i narządach, a manifestacje skórne dotyczą aż 75–80% chorych. Do rzadkich postaci klinicznych tocznia rumieniowatego należą wykwity o typie rumienia wysiękowego wielopostaciowego (erythema multiforme – EM). Występowanie zmian o charakterze EM u pacjentów z toczniem rumieniowatym, po raz pierwszy opisane w 1922 roku przez Scholtza [1], było pierwotnie uznawane za przypadkowe. Dopiero w 1963 roku Rowell i wsp. [2], przedstawiając 4 przypadki tocznia rumieniowatego krążkowego i EM, zdefiniowali nowy zespół kliniczny (tab. I), w skład którego włączono chorych z objawami: tocznia rumieniowatego, rumienia wielopostaciowego, z obecnością czynnika reumatoidalnego, dodatnimi przeciwciałami przeciwjądrowymi o plamistym typie świecenia oraz przeciwciałami anty-La [2].
Wyodrębnienie zespołu Rowella jako osobnego zespołu klinicznego było kwestionowane przez niektórych autorów ze względu na fakt, że opisywane w piśmiennictwie poszczególne przypadki kliniczne różniły się i w istotny sposób odbiegały od opisanych oryginalnych objawów zespołu [3–6]. W 2000 roku Zeitouni i wsp. [7] zaproponowali nowe kryteria diagnostyczne dla zespołu Rowella (tab. II), potwierdzając tym samym, że jest to odrębny zespół kliniczny. Rozpoznanie jest zasadne przy spełnieniu wszystkich trzech dużych kryteriów oraz przynaj-mniej jednego kryterium mniejszego [7, 8].

Cel pracy


Przedstawienie 77-letniej pacjentki, z ujemnym wywiadem osobniczym w kierunku tocznia rumieniowatego, u której pojawiły się zmiany skórne o układzie erythema iris oraz nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych charakterystyczne dla zespołu Rowella. Chorą leczono dożylnymi wlewami immunoglobuliny G, uzyskując poprawę.

Opis przypadku

Chora, lat 77, została przyjęta do Kliniki Dermatologii Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie z powodu utrzymujących się od około 2 tygodni obrączkowatych wykwitów o układzie tarczy strzelniczej, zlokalizowanych na dystalnych częściach kończyn, twarzy oraz błonach śluzowych jamy ustnej. Według pacjentki zmianom skórnym towarzyszyła gorączka do 39°C oraz objawy pseudogrypowe w postaci bolesności stawów i mięśni.
Ze względu na schorzenia towarzyszące, takie jak: choroba niedokrwienna serca, nadciśnienie tętnicze, nietolerancja glukozy oraz hipercholesterolemia, pacjentka przyjmowała stale (od około 10 lat) wiele leków, m.in.: kwas acetylosalicylowy, nitraty, β-adrenolityk oraz inhibitor konwertazy angiotensyny. Ponadto 3 tygodnie wcześniej u chorej stwierdzono opryszczkę wargi dolnej.
W chwili przyjęcia zmiany skórne miały charakter rozsianych wykwitów rumieniowo-obrzękowych, wyraźnie odgraniczonych od otoczenia, wykazujących tendencję do tworzenia koncentrycznych figur i obrączek, kształtem przypominających tarczę strzelniczą (erythema iris, ang. target lesion) z zagłębieniem w części centralnej, zlewających się w duże powierzchnie rumieniowo-nadżerkowe (ryc. 1., 2.). Wykwitom skórnym, zajmującym symetrycznie kończyny górne i dolne, towarzyszyło zajęcie błon śluzowych jamy ustnej w postaci głębokich, niegojących się nadżerek pokrytych surowiczo-ropną wydzieliną (ryc. 3.). W piątej dobie hospitalizacji nastąpiła wyraźna progresja zmian skórnych, które obejmowały już nie tylko skórę kończyn, ale również skórę tułowia, z wybitnie dodatnim objawem Nikolskiego i przypominały zmiany w zespole Lyella.
W badaniach laboratoryjnych wykazano: przyspieszone OB 30/62, niedokrwistość normochromiczną [3,19 × 106/Ul (norma: 3,5–6,5 × 106)], szybko pogłębiającą się leukopenię, która w drugiej dobie hospitalizacji wynosiła 1,88 × 103/Ul (norma: 4–10 × 103), umiarkowanego stopnia trombocytopenię [135 × 103/Ul (norma: 150–340 × 103)], hipoalbuminemię z hipergammaglobulinemią, zmniejszenie stężenia składowych C3 i C4 dopełniacza oraz słabo dodatni czynnik reumatoidalny. Pozostałe parametry biochemiczne krwi i moczu dotyczące wydolności wątroby, nerek, gospodarki cukrowej i lipidowej były prawidłowe. W badaniach obrazowych klatki piersiowej i jamy brzusznej nie stwierdzono nieprawidłowości.
W badaniach immunologicznych surowicy wykazano przeciwciała przeciwjądrowe (ANA) w mianie 640, o typie świecenia homogennym i plamistym, przeciwciała ds-DNA w mianie 160 oraz przeciwciała przeciwko histonom i nukleosomom. Nie stwierdzono natomiast przeciwciał pemphigus i pemphigoid. Wykonane próby świetlne z promieniowaniem UVA, UVB i UVB 311 były ujemne.
W pierwszych dniach hospitalizacji u chorej zastosowano dożylnie hydrokortyzon w dawce dobowej 400 mg przez 4 dni, następnie kontynuo-wano terapię prednizonem w dawce 50 mg/dobę przez 2 dni. Na podstawie całości obrazu klinicznego (zmian skórnych i śluzówkowych) oraz wyników badań immunologicznych i dodatkowych rozpoznano ostry toczeń rumieniowaty. Wdrożono leczenie immunosupresyjne pulsami metyloprednizolonu w dawce dobowej 500 mg przez 5 dni oraz pulsy cyklofosfamidu w dawce 200 mg/dobę, który odstawiono w drugiej dobie ze względu na narastającą leukopenię z towarzyszącą neutropenią (1,16, 1,0 × 103/Ul).
Mimo powtórzenia kolejnego pięciodniowego pulsu glikokortykosteroidów, nie tylko nie uzyskano poprawy stanu miejscowego, lecz wręcz obserwowano progresję zmian skórnych. Ze względu na ciężki stan ogólny chorej zdecydowano o włączeniu dożylnych wlewów immunoglobuliny G (Flebogamma), podawanej przez 5 dni w dobowej dawce wynoszącej 0,4 g/kg m.c. Następnie kontynuowano terapię do-ustnym preparatem prednizonu w dawce 48 mg/dobę. W leczeniu uzupełniającym u chorej zastosowano antybiotykoterapię, preparat przeciwgrzybiczy, inhibitor pompy protonowej, preparaty insuliny, a także profilaktykę przeciwzakrzepową i przeciw osteoporozie. Ze względu na znacznego stopnia leukopenię z agranulocytozą (obniżenie całkowitego poziomu neutrofilów poniżej 500/µl) dwukrotnie podano pacjentce rekombinantowy ludzki czynnik wzrostowy koloni granulocytów (filgrastim). W celu leczenia anemii chorej przetoczono 4 jednostki koncentratu krwinek czerwonych. Prowadzono ponadto suplementację płynów do wyrównania gospodarki wodno-elektrolitowej oraz niedoborów białek. W leczeniu miejscowym podstawowe znacznie miało zastosowanie jałowych opatrunków.
Już w trzeciej dobie po dołączeniu do metyloprednizolonu (500 mg/dobę) wlewów immunoglobulin stwierdzono klinicznie nie tylko ujemny objaw Nikolskiego oraz brak nowych wykwitów skórnych, ale także widoczne cechy epitelizacji (ryc. 4.). Mimo „teatralnej” poprawy stanu miejscowego, z powodu narastających objawów niewydolności krążenia, znacznego stopnia zaburzeń gospodarki wodno-elektrolitowej, a także epizodu drgawek z towarzyszącą utratą przytomności, chorą skierowano na Oddział Intensywnej Opieki Medycznej CM UJ, gdzie kontynuowano terapię doustnymi kortykosteroidami, uzyskując stopniowo pełną remisję zmian skórnych. Chorą wypisano do domu w stanie ogólnym i miejscowym dobrym na dawkach metyloprednizonu wynoszących 32 mg/dobę. Pacjentka pozostawała pod kontrolą Przychodni Przyklinicznej Kliniki Dermatologii CM UJ, gdzie stopniowo redukowano dawkę steroidu do wartości 8 mg/dobę, uzyskując pełną normalizację wyników badań laboratoryjnych. Nie obserwowano nawrotu zmian skórnych.

Omówienie

Rozpoznanie zespołu Rowella w przypadku prezentowanej chorej opiera się na klinicznych i immunologicznych kryteriach, obejmujących trzy duże kryteria: rozpoznany toczeń rumieniowaty, rumień wysiękowy, obecność przeciwciał przeciwjądrowych o typie świecenia plamistym, oraz jedno kryterium małe – obecny dodatni czynnik reumatoidalny (tab. II). Występowanie przeciwciał przeciwjądrowych o typie świecenia plamistym, które były obecne także w prezentowanym przypadku klinicznym, jest najbardziej stałym elementem, charakterystycznym dla tego zespołu [6]. Należy jednak podkreślić, że ANA o typie świecenia plamistym mogą być wykryte u około 90% chorych na SLE oraz u 35% na krążkowy liszaj rumieniowaty (ang. discoid lupus erythematosus – DLE) bez towarzyszącego EM [9].
Chociaż w skład zespołu, pierwotnie opisanego przez Rowella, zaliczono obecność takich zmian, jak w DLE, kolejne opisy przypadków dotyczyły zarówno chorych z podostrą (ang. subacute cutaneous lupus erythematosus – SCLE), jak i układową postacią tocznia rumieniowatego [5]. Wykazano, że w zespole Rowella DLE cechuje przewlekły i nawrotowy charakter, natomiast SLE przebiega w sposób bardziej aktywny i trudny do kontroli [5, 6, 10].
Klasyczna postać rumienia wielopostaciowego jest prowokowana/związana najczęściej z obecnością czynników infekcyjnych (głównie HHV i Mycoplasma pneumoniae) lub działaniem leków (anty- biotyki, niesteroidowe leki przeciwzapalne, leki przeciwdrgawkowe), chociaż w etiopatogenezie nie wyklucza się udziału schorzeń nowotworowych i chorób tkanki łącznej [5–7, 11, 12]. Należy jednak zaznaczyć, że chorzy z klasycznym EM nie wykazują żadnych specyficznych zaburzeń immunologicznych [7]. U pacjentów z toczniem rumieniowatym mogą rozwinąć się zmiany skórne odpowiadające rumieniowi wielopostaciowemu [13], jednak przy współwystępowaniu charakterystycznych nieprawidłowości w badaniach immunologicznych oraz przy braku znanego czynnika wywołującego należy w tych przypadkach rozważyć rozpoznanie zespołu Rowella [7, 10].
Zespół Rowella występuje głównie u kobiet w średnim wieku [1, 7, 13], chociaż był również opisywany u młodszych kobiet [10, 14], natomiast u mężczyzn obserwuje się go niezmiernie rzadko. Mimo że zajęcie błon śluzowych jamy ustnej i okolic genitalnych oraz zmiany oczne nie są ujęte w klasycznych kryteriach zespołu Rowella, ich wystę-powanie obserwowano w 47% opisywanych przypadków [14]. Także u prezentowanej pacjentki stwierdzono zajęcie błon śluzowych jamy ustnej.
U chorych przedstawionych przez Rowella i wsp. [2] czas trwania tocznia rumieniowatego, przed wystąpieniem zmian o typie rumienia wielopostaciowego, mieścił się w przedziale od 4 do 16 lat, podczas gdy w późniejszych opisach długość wywiadu chorobowego wynosiła od 6 tygodni do 14 lat [3, 15]. Interesujące jest, że Duarte i wsp. [8] opisali 63-letnią kobietę z zespołem Rowella, u której wywiad osobniczy w kierunku tocznia rumieniowatego, podobnie jak u prezentowanej chorej, był ujemny. Nie obserwowali oni także nadwrażliwości na światło słoneczne oraz nie stwierdzili obecności procesu nowotworowego.
Przebieg zespołu Rowella w większości opisywanych przypadków miał charakter średnio ciężkiego, stopniowo ograniczającego się procesu chorobowego. Większość pacjentów z tym zespołem pozytywnie reagowała na terapię złożoną z glikokortykosteroidów oraz leków antymalarycznych [2, 3, 5, 6, 12, 15]. Najczęściej stosowanym schematem terapeutycznym było podawanie prednizonu doustnie w średnich lub dużych dawkach w połączeniu z azatiopryną lub hydrochlorokiną [3, 5, 14, 15]. Zeitouni i wsp. [7] opisali przypadek zespołu Rowella leczony skutecznie dapsonem. Mandelcorn i Shear [12] przedstawili natomiast ciężki przypadek zespołu Rowella, który – podobnie jak u opisywanej chorej – cechował się szybką i ostrą progresją do toksycznej nekrolizy naskórka (zespół Lyella, ang. toxic epidermal necrolysis – TEN).
Toksyczna nekroliza naskórka jest najcięższym i rzadkim (0,4–1,2 przypadek/mln/rok) powikłaniem polekowym o ostrym przebiegu, który w 30–70% przypadków kończy się niepomyślnie [16]. W patogenezie choroby, która nadal nie jest znana, bierze się pod uwagę wpływ reaktywnych metabolitów leków aktywujących odpowiedź immunolo- giczną i prowadzących do nasilonej apoptozy keratynocytów, klinicznie manifestującej się oddzielaniem się naskórka na dużych powierzchniach skóry i błon śluzowych. Ze względu na gwałtownie rozwijający się zespół Lyella, ciężki stan ogólny opisywanej pacjentki oraz brak reakcji na standardowe leczenie, do terapii pulsami glikokortykoste-roidowymi dołączono dożylne wlewy immunoglobulin G.
Dożylną terapię immunoglobulinami (ang. intravenous immunoglobulin – IVIG) stosuje się w ciężko przebiegających chorobach skóry, które nie odpowiadają na inne metody leczenia bądź wymagają dużych dawek terapeutycznych leków obarczonych wieloma działaniami niepożądanymi [17, 18].
Dożylna terapia immunoglobulinami stanowi nową, alternatywną metodę leczenia wielu dermatoz, zwłaszcza o etiologii zapalnej i/lub autoimmunologicznej. Wyniki badań klinicznych wykazały, że IVIG ma działanie przeciwzapalne oraz immunomodulacyjne, natomiast dokładny mechanizm jej działania w poszczególnych chorobach skóry nie jest w pełni wyjaśniony [17–19]. Dotychczas nie ma wyni-ków wieloośrodkowych badań klinicznych z randomizacją, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, jednak na podstawie badań niekontro- lowanych wykazano korzystne działanie IVIG w TEN [17, 18].
Efekt działania immunoglobulin podawanych dożylnie pacjentom z TEN wydaje się związany z hamowaniem zjawiska apoptozy, będącej wynikiem reakcji receptora Fas (tzw. receptor śmierci, FasR) ze specyficznym ligandem Fas (FasL), która zachodzi między keratynocytami (ryc. 5.) [16, 20]. Wehrli i wsp. [21] wykazali, że niektóre cytokiny z rodziny TNF wiążą się z receptorami powierzchniowymi Fas, które indukują proces zaprogramowanej śmierci komórki. Wyniki badań klinicznych wskazują, że apoptoza keratynocytów w zmienionej chorobowo skórze pacjentów z TEN wiąże się ze znacznie podwyższoną ekspresją powierzchniowo zlokalizowanego FasL, podczas gdy w skórze osób zdrowych ligand ten znajduje się wewnątrzkomórkowo, w cytoplazmie [20, 22, 23]. Na skutek ekspresji kompleksu FasR–FasL na powierzchni ogromnej liczby keratynocytów dochodzi do ich nasilonej apoptozy i w rezultacie destrukcji znacznych obszarów naskórka. Specyficzna inhibicja reakcji FasR–FasL przez IVIG prowadzi do zahamowania procesu apoptozy (ryc. 5.).
Wyniki wielu retrospektywnych i prospektywnych badań klinicznych potwierdzają skuteczność i bezpieczeństwo stosowania IVIG u pacjentów z TEN. Obserwowano szybką (średnio po 2–3 dniach) poprawę stanu miejscowego z całkowitą epitelizacją po około 40 dniach [24–26]. Analiza dziewięciu badań, z łączną liczbą 134 chorych z TEN, wykazała zmniejszenie śmiertelności, z istotnie zredukowanym współczynnikiem umieralności u pacjentów otrzymujących IVIG [24, 27]. Bachot i wsp. [29] nie stwierdzili natomiast istotnej statystycznie różnicy w umieralności, postępie oddzielania się naskórka czy też szybkości epitelizacji. Większość badań (siedem z dziewięciu analizowanych) nie wykazała ponadto poważnych działań niepożądanych podczas leczenia wlewami immunoglobulin [29].
Większość autorów zgadza się, że wynik terapeutyczny zależy od wieku pacjenta, rozległości zmian oraz czasu, który upłynął od początku choroby do rozpoczęcia terapii IVIG, natomiast w kwestii wysokości skutecznej dawki immunoglobulin zdania są podzielone [24, 30]. Część autorów zaleca duże dawki (3 g/kg m.c./dobę przez 3 dni) [31], inni natomiast uważają, że podobnie skuteczne są mniejsze dawki (0,4 g/kg m.c./dobę przez 5 dni) [24], które również w przypadku przedstawionej chorej przyniosły szybką i długotrwałą poprawę stanu miejscowego. Należy podkreślić, że również w populacji dziecięcej obserwowano pozytywne wyniki leczenia zespołu Lyella IVIG oraz rzadkie działania niepożądane [31–33].
U podstawy mechanizmu działania immunomodulującego IVIG w chorobach o podłożu autoimmunologicznym leżą interakcje immunoglobulin z różnymi receptorami Fcg. Pojawiło się wiele doniesień na temat skuteczności terapeutycznej IVIG w SLE o różnej manifestacji klinicznej [18, 19]. Również u prezentowanej pacjentki z ostrym układowym toczniem rumieniowatym, leczonej bez efektu standardowymi metodami, zastosowanie dożylnych wlewów immunoglobulin spowodowało szybką poprawę stanu miejscowego.
Na podstawie wyników wielu wcześniejszych badań oraz przebiegu terapii u prezentowanej chorej można stwierdzić, że dożylne wlewy immunoglobulin G są skuteczną i bezpieczną metodą leczenia pacjentów z ciężkimi schorzeniami skóry, w tym z zespołem Lyella. Jednak w celu określenia miejsca IVIG w terapii chorych z TEN konieczne jest przeprowadzenie wieloośrodkowych i długoterminowych badań kontrolowanych.
Niestety, znaczny koszt terapii uniemożliwia jej szersze zastosowanie. Mimo to, w sytuacjach szczególnych, w których stwierdza się zagrożenie życia chorego, stanowi ona cenne, szybko działające narzędzie terapeutyczne.

Piśmiennictwo

1. Scholtz M.: Lupus erythematosus acutus disseminatus haemorrhagicus. Arch Dermatol Syphiliol 1922, 6, 466-475.
2. Rowell N.R., Beck J.S., Anderson J.R.: Lupus erythematosus and erythema multiforme-like lesions. A syndrome with characteristic immunological abnormalities. Arch Dermatol 1963, 88, 176-180.
3. Shteyngarts A.R., Warner M.R., Camisa C.: Lupus erythematosus associated with erythema multiforme: does Rowell’s syndrome exist? J Am Acad Dermatol 1999, 40, 773-777.
4. Roustan G., Salas C., Barbadillo C., Sánchez Yus E., Muleró J., Simon A.: Lupus erythematosus with erythema multiforme-like eruption. Eur J Dermatol 2000, 6, 456-462.
5. Aydogan K., Karadogan S.K., Balaban Adim S., Tunalit S.: Lupus erythematosus associated with erythema multiforme: report of two cases and review of the literature. J Eur Acad Dermatol Venerol 2005, 19, 621-627.
6. Shadid N.H., Thissen C.A., van Marion A.M., Poblete-Gutiérrez P., Frank J.: Lupus erythematosus associated with erythema multiforme: Rowell’s syndrome. Int J Dermatol 2007, 46, 30-302.
7. Zeitouni N.C., Funaro D., Cloutier R.A., Gagné E., Cla-veau J.: Redefining Rowell’s syndrome. Br J Dermatol 2000, 142, 343-346.
8. Duarte A.F., Mota A., Pereira M., Baudrier T., Azevedo F.: Rowell syndrome – case report and review of the literature. Dermatol Online J 2008, 14, 15.
9. Costner M.I., Sontheimer R.D.: Lupus erythematosus. [w:]. I.M. Freedberg, A.Z. Eisen, K. Wolff (red.). Dermatol General Medicine. Wyd. 6, New York, 2003, 1677-1693.
10. Pandhi D., Singal A., Agarwal P.: Rowell syndrome and associated antiphospholipid syndrome. Clin Exp Dermatol 2004, 29, 22-24.
11. Huff J.C., Weston W.L., Tonnesen M.G.: Erythema multiforme: a critical review of characteristics, diagnostic criteria and causes. J Am Acad Dermatol 1983, 8, 763-775.
12. Mandelcorn R., Shear N.: Lupus associated toxic epidermal necrolysis. A novel manifestation of lupus? J Am Acad Dermatol 2003, 48, 525-529.
13. Parodi A., Drago E.F., Varaldo G., Rebora A.: Rowell syndrome. Report of a case. J Am Acad Dermatol 1989, 21, 374-377.
14. Khandpur S., Suchibrata S., Singh M.K.: Rowell syndrome revisited: report of two cases from India. Int J Dermatol 2005, 44, 545-549.
15. Child F.J., Kapur N., Creamer D., Kobza Black A.: Rowell’s syndrome. Clin Exp Dermatol 1999, 24, 74-77.
16. Pereira F.A., Mudgil A.V., Rosmarin D.M.: Toxic epidermal necrolysis. J Am Acad Dermatol 2007, 56, 181-200.
17. Ruetter A., Luger T.A.: Efficacy and safety of intravenous immunoglobulin for immune-mediated skin disease: current view. Am J Clin Dermatol 2004, 5, 153-160.
18. Błaszczyk M.: Wlewy dożylne immunoglobulin G (IVIG) w lecznictwie dermatologicznym. Przegl Dermatol 2004, 91, 455-464.
19. Sherer Y., Kuechler S., Jose Scali J., Rovensky J., Levy Y., Zandman-Goddard G. i inni: Low dose intravenous immunoglobulin in systemic lupus erythomatosus: analysis of 62 cases. Isr Med Assoc J 2008, 10, 55-57.
20. French LE.: Toxic epidermal necrolysis and Stevens Johnson syndrome: our current understanding. Allergol Int 2006, 55, 9-16.
21. Wehrli P., Viard I., Bullani R., Tschopp J., French L.E.: Death receptors in cutaneous biology and disease. J Invest Dermatol 2000, 115, 141-148.
22. Teo L., Tay Y.K., Liu T.T., Kwok C.: Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: efficacy of intravenous immunoglobulin and a review of treatment options. Singapore Med J 2009, 50, 29-33.
23. Ghislain P.D., Roujeau J.C.: Treatment of severe drug reactions: Stevens-Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis and hypersensitivity syndrome. Dermatol On-line J 2002, 8, 5.
24. Mittmann N., Chan B.C., Knowles S., Shear N.H.: IVIG for the treatment of toxic epidermal necrolysis. Skin Therapy Lett 2007, 12, 7-9.
25. Stella M., Clemente A., Bollero D., Risso D., Dalmasso P.: Toxic epidermal necrolysis (TEN) and Stevens-Johnson syndrome (SJS): experience with high-dose intravenous immunoglobulins and topical conservative approach. A retrospective analysis. Burns 2007, 33, 452-459.
26. Molgó M., Carren~o N., Hoyos-Bachiloglu R., Andresen M., González S.: Use of intravenous immunoglobulin for the treatment of toxic epidermal necrolysis and Stevens-Johnson/toxic epidermal necrolysis overlap syndrome. Review of 15 cases. Rev Med Chil 2009, 137, 383-389.
27. Lin W.L., Lin W.C., Chang Y.C., Yang L.C., Hung S.I., Hong H.S. i inni: Intravenous immunoglobulin-induced, non-eczematous, vesiculobullous eruptions in Stevens-Johnson syndrome. Am J Clin Dermatol 2009, 10, 339-342.
28. Khalili B., Bahna S.L.: Pathogenesis and recent therapeutic trends in Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. Ann Allergy Asthma Immunol 2006, 97, 272-280.
29. Bachot N., Revuz J., Roujeau J.C.: Intravenous immunoglobulin treatment for Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: a prospective noncomparative study showing no benefit on mortality or progression. Arch Dermatol 2003, 139, 33-36.
30. Faye O., Roujeau J.C.: Treatment of epidermal necrolysis with high-dose intravenous immunoglobulins (IV Ig): clinical experience to date. Drugs 2005, 65, 2085-2090.
31. Prins C., Kerdel F.A., Padilla R.S., Hunziker T., Chimenti S., Viard I. i inni: TEN-IVIG Study Group. Toxic epidermal necrolysis-intravenous immunoglobulin. Treatment of toxic epidermal necrolysis with high-dose intravenous immunoglobulins: multicenter retrospective analysis of 48 consecutive cases. Arch Dermatol 2003, 139, 26-32.
32. Fritsch P.O., Sidoroff A.: Drug-induced Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis. Am J Clin Dermatol 2000, 1, 349-360.
33. Koh M.J., Tay Y.K.: An update on Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in children. Curr Opin Pediatr 2009, 21, 505-510.