Częstość występowania czerniaka oraz ocena przeżycia i rokowania u chorych na czerniaka po przeszczepieniu narządów

Wprowadzenie

Czerniak to złośliwy guz rozwijający się z komórek melanocytowych, który może mieć lokalizację skórną oraz pozaskórną (np. w gałce ocznej). Jest to dość rzadki nowotwór skóry (w Polsce współczynnik zachorowalności wynosi 4/100 000), który charakteryzuje się jednak dużą dynamiką wzrostu liczby zachorowań. Szacuje się, że w ostatnich 30 latach liczba zachorowań zwiększyła się trzykrotnie [1–6].

Najlepiej poznanymi czynnikami ryzyka rozwoju czerniaka są ekspozycja na promieniowanie ultrafioletowe (UV) oraz oparzenia słoneczne, przede wszystkim w dzieciństwie. W populacji chorych immunokompetentnych znaczenie ma również fototyp skóry. Występowanie licznych atypowych znamion kwalifikuje chorego do grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia czerniaka. Również wcześniejsze występowanie raków skóry – raka podstawnokomórkowego (ang. basal cell carcinoma – BCC) lub płaskonabłonkowego (ang. squamous cell carcinoma – SCC) – jest wyraźnym czynnikiem usposabiającym do wystąpienia czerniaka.

Zidentyfikowano kilka czynników genetycznych wpływających na większą tendencję do występowania melanoma w obciążonych rodzinach, w których rozwija się 5% wszystkich czerniaków. Najlepiej poznanymi są: gen CDK4, którego produkt jest kinazą zależną od cyklin, oraz CDKN2A, określany też jako p16 lub MTS1, który hamuje reakcje kinaz zależnych od cyklin. Gen ten ma również związek z występowaniem zespołu znamion dysplastycznych [7, 8]. Gen dla receptora melanokortynowego 1 (MC1R) odpowiada za fenotyp rudych włosów i jest szczególnie często spotykany w populacji celtyckiej lub nordyckiej. Większa ekspresja feomelaniny we włosach i skórze tych ludzi powoduje zmniejszoną zdolność do opalania i zwiększa ryzyko rozwoju czerniaka. Obserwacje wskazują, że zmniejszona zawartość melaniny w skórze stanowi czynnik usposabiający do wystąpienia tego nowotworu [9]. Mechanizmy immunologiczne mają podstawowe znaczenie w ochronie przed inicjacją i promocją rozwoju czerniaka. Interleukina 2, wpływająca na odpowiedź immunologiczną po podaniu szczepionki przeciwko czerniakowi, jest znacząco hamowana przez inhibitory kalcyneuryny stosowane standardowo jako część leczenia immunosupresyjnego przez chorych po przeszczepieniach. Z tego powodu przypuszcza się, że immunosupresja może bardzo zwiększać częstość występowania, ryzyko wznowy i przerzutów czerniaka w tej grupie, a tym samym pogarszać ich rokowanie.

U chorych po transplantacji narządu problem czerniaka należy rozważać w trzech aspektach klinicznych:

• nowotwory powstające u chorych po przeszczepieniu,

• wznowa ognisk leczonych przed przeszczepieniem,

• nowotwór przeniesiony od dawcy.

Istnieje znacznie mniej danych na temat częstości występowania czerniaka w populacji chorych po przeszczepieniu narządów w porównaniu z rakami skóry. Niewiele również wiadomo na temat rokowania u biorców przeszczepów z czerniakiem w porównaniu z populacją ogólną oraz wyników odległych u chorych, którzy mieli rozpoznanego czerniaka przed przeszczepieniem narządu [1, 2].

Czerniak jest jednym z nowotworów najczęściej przenoszonych od dawcy i stanowi 28% z nich [1–3]. W większości przypadków mikroprzerzuty czerniaka do mózgu nie są prawidłowo rozpoznawane i do końca traktowane jako pierwotny guz mózgu lub ostre mózgowe incydenty naczyniowe. Ryzyko przerzutów jest bardzo duże, a 5-letnie przeżycie szacowane na zaledwie 5% [10–14]. W większości przypadków czerniak rozwija się u biorcy w narządzie przeszczepionym i szybko daje przerzuty do kolejnych narządów.

Najczęstszą sytuacją kliniczną po przeszczepieniu narządu jest wystąpienie czerniaka de novo lub w miejscu obecnego wcześniej znamienia. Stopień ryzyka nie jest dokładnie znany i bywa opisywany bądź jako identyczny z tym w grupie chorych immunokompetentnych, bądź jako zwiększony nawet do 12 razy [2, 15–21].

Średni czas od transplantacji do pojawienia się czerniaka u biorców przeszczepów to około 5 lat. Podobnie jak u chorych immunokompetentnych, rokowanie zależy od grubości naciekania i typu histopatologicznego guza oraz obecności mikroprzerzutów w regionalnych węzłach chłonnych. Nie ma natomiast danych w piśmiennictwie na temat różnic co do przeżycia odległego u chorych po przeszczepach w porównaniu z populacją ogólną.

Cel pracy

Celem pracy było określenie ryzyka zachorowania na czerniaka oraz uzyskanie danych dotyczących przeżycia i rokowania u chorych z tym nowotworem po przeszczepieniu narządów. Jednym z założeń badania było również uzyskanie nowych danych klinicznych dotyczących chorych, u których rozwija się czerniak.

Materiał i metodyka

Praca miała charakter badania prospektywno-retrospektywnego, wieloośrodkowego, połączonego z wieloetapową kontrolą jakości. Wszystkie przypadki nowotworów, które wystąpiły w badanej grupie do 2005 roku, zostały włączone do badania retrospektywnie, natomiast przypadki z lat 2005–2009 włączono prospektywnie. Uzyskano zgodę Uczelnianej Komisji Badań Etycznych (Nr NKEBN/612/2004). Badanie prowadzono na Uniwersytecie w Oksfordzie w Klinice Transplantologii Klinicznej i Klinice Dermatologii. W ośrodku oksfordzkim gromadzono i analizowano dane dotyczące oceny częstości występowania czerniaka w populacji chorych po przeszczepieniu narządów. W celu oceny czasu przeżycia i rokowania u chorych po przeszczepieniu narządu z czerniakiem analizowano dane z 14 ośrodków europejskich będących członkami SCOPE (ang. Skin Care in Organ Transplant Patients – Europe).

Obliczono częstość występowania czerniaka wśród chorych, którzy mieli przeprowadzoną transplantację nerki od maja 1964 do marca 2006 roku w Oksfordzie. Analiza obejmowała 1958 chorych, u których wykonano 2342 przeszczepienia narządów (nerki lub nerki z trzustką). Włączono wszystkie przypadki czerniaka inwazyjnego, natomiast wykluczono z badania przypadki czerniaka in situ.

Dane potrzebne do oceny częstości występowania tego nowotworu pochodziły z bazy danych Oxford Transplant Centre Clinical Database, w której znajdują się wszystkie dane kliniczne i histopatologiczne biorców przeszczepów z tego ośrodka.

Standaryzowany stosunek zachorowalności (ang. standardised incidence ratios – SIR) wyliczono poprzez podzielenie obserwowanej liczby przypadków czerniaka w grupie chorych po przeszczepieniu narządów w Oksfordzie przez oczekiwaną liczbę przypadków czerniaka w tym regionie (liczba szacowana z lat poprzednich dla czterech hrabstw: Berkshire, Buckinghamshire, Northamptonshire i Oxfordshire). Oczekiwaną liczbę przypadków czerniaka inwazyjnego w Oxfordshire obliczono przez pomnożenie współczynników częstości występowania czerniaka w określonych grupach wieku i płci w okresach 5-letnich (obejmujących lata 1963–2003) przez odpowiadającą liczbę osobolat zagrożonych czerniakiem w regionie Oxfordshire. Dane dotyczące osobolat uzyskano poprzez policzenie czasu od daty przeszczepienia do daty diagnozy czerniaka lub daty utraty ostatniego przeszczepu albo daty zgonu lub daty ostatniej wizyty. Przy założeniu rozkładu Poissona dla obserwowanych liczebności obliczono dla nich 95-procentowe przedziały ufności oraz dwustronne obszary krytyczne.

Czas przeżycia i rokowanie obliczono na podstawie danych, które zostały zgłoszone przez kraje należące do SCOPE (tab. I). Uzyskano wyniki kliniczno-histopatologiczne z 14 ośrodków dotyczące 89 przypadków czerniaka skóry u 85 chorych po przeszczepieniu narządów oraz 8 przypadków czerniaka, który wystąpił u chorych przed przeszczepieniem narządu. Dodatkowo zgłoszono 3 przypadki czerniaka gałki ocznej. Dane dotyczyły chorych, u których czerniak wystąpił od stycznia 1976 do marca 2007 roku.

Dane zbierano według opracowanego i zaakceptowanego przez wszystkie ośrodki kwestionariusza. Dotyczyły one przypadków czerniaka zarówno przed przeszczepieniem narządu, jak i po przeszczepieniu. Analizowano lokalizację guza, podtyp histopatologiczny, wcześniejsze występowanie znamion, grubość nacieku według Breslowa (w milimetrach), głębokość nacieku według Clarka (I–V), obecność powierzchownego owrzodzenia i regresji, wynik badania węzła wartownika (ang. sentinel node – SLNB) oraz stopień zaawansowania klinicznego według AJCC (ang. American Joint Committee on Cancer). Guzy pierwotne oceniano według klasyfikacji TNM. Zebrano również dane na temat narządu przeszczepianego oraz rodzaju immunosupresji w czasie rozpoznania czerniaka. Analizie poddano sposób leczenia czerniaka, przypadki wznowy choroby, przerzuty odległe oraz czas przeżycia. Grupę kontrolną stanowiły osoby z czerniakiem z bazy danych AJCC, które dobrano w stosunku 4 : 1 do każdego chorego po przeszczepieniu narządu, odpowiednio do wieku, płci, grubości nacieku według Breslowa oraz owrzodzenia powierzchni guza. Baza danych AJCC zawiera informacje o 17 600 chorych z nowotworami skóry z 13 ośrodków onkologicznych w Stanach Zjednoczonych [21]. W celu porównania danych AJCC z danymi chorych po przeszczepieniu narządu wybrano jedynie te przypadki, które były rozpoznane i diagnozowane po 1990 roku, co najbardziej odpowiadało okresowi, w którym rozpoznawano czerniaki u chorych po przeszczepach. Dodatkowo zaobserwowano, że diagnostyka, leczenie, a w związku z tym i wyniki odległe zmieniły się znacząco w porównaniu z okresem wcześniejszym.

Porównując grupę chorych na czerniaka z bazy danych AJCC i chorych po przeszczepieniu narządów z tym nowotworem, przyjęto jako główny czynnik porównawczy czas przeżycia chorych. Czas obserwacji określono jako przedział czasu od pierwszej diagnozy czerniaka do momentu zgonu lub daty ostatniej wizyty pacjenta u lekarza. Czas przyjmowania leków immunosupresyjnych obliczono od daty pierwszego przeszczepienia do daty diagnozy czerniaka. Wszystkich chorych, u których czerniak rozwinął się przed przeszczepieniem, wyłączono z tej części obliczeń.

Wyniki

Ryzyko wystąpienia czerniaka u chorych po przeszczepieniu narządów



W latach 1964–2006 przeprowadzono w Oksfordzie 2342 przeszczepienia nerki lub nerki z trzustką u 1958 chorych, co dało łącznie w tej populacji 16 676,19 roku życia z czynnym przeszczepem (przeszczepolat). W tym czasie zdiagnozowano 14 przypadków inwazyjnego czerniaka u 12 chorych po przeszczepieniu nerki (2 kobiety i 10 mężczyzn). Jeden chory miał rozpoznane ostatecznie 4 niezależne ogniska czerniaka (w czasie trwania badania stwierdzono 3 ogniska). Łączny współczynnik ryzyka wystąpienia czerniaka w oksfordzkiej populacji biorców przeszczepów narządowych wyniósł 8,4 na 10 000 przeszczepolat. Oczekiwana liczba przypadków inwazyjnego czerniaka dla badanej populacji wynosiła 2,8, co dało standaryzowany współczynnik częstości 5,0 (95% CI 2,7–8,4, p = 0,00004).

Ocena kliniczno-histopatologiczna czerniaka złośliwego w populacji chorych po przeszczepieniu narządów

W badanej grupie chorych, zebranych w ramach badań stowarzyszenia SCOPE, zdiagnozowano 89 przypadków czerniaka po przeszczepieniu narządu u 26 kobiet i 59 mężczyzn. Średni wiek w momencie transplantacji dla tych chorych wyniósł 45,3 roku (3–75,1 roku), natomiast średni wiek w momencie diagnozy czerniaka – 54,0 lata (25,5–77,3 roku). Średni okres pomiędzy pierwszym przeszczepieniem a wystąpieniem nowotworu to 8,7 roku (0,1–24,9 roku). Większość przypadków czerniaka dotyczyła chorych po przeszczepieniu nerki, a następnie chorych po przeszczepieniu serca (tab. II). Większość chorych miała 1 przeszczepiony narząd (81%), 13% chorych miało 2 przeszczepienia, 2% chorych – 3 przeszczepienia i 1% chorych – 4 przeszczepienia narządowe. Kolejne przeszczepienia dotyczyły zawsze tego samego narządu.

Wysoką i średnią ekspozycję na promieniowanie UV odnotowano u 70% osób z czerniakiem. Do przynajmniej dwóch oparzeń słonecznych w dzieciństwie przyznało się 53% chorych (ryc. 1.). Jeden chory (1 z 68, 1,5%) miał dodatni wywiad rodzinny w kierunku czerniaka (u matki dwa ogniska melanoma); zdiagnozowano u niego 4 niezależne ogniska pierwotne czerniaka.

Raki skóry (BCC i SCC) współwystępowały u 37% pacjentów z czerniakiem. Rak płaskonabłonkowy występował u 24 z 84 (28,5%), natomiast rak podstawnokomórkowy u 22 z 84 chorych (26,2%). Porównując badaną grupę z chorymi po przeszczepieniu narządów bez czerniaka, wykazano statystycznie znamienne różnice w występowaniu BCC i SCC [p < 0,001 dla obu raków; dla BCC 3,8 (95% CI: 2,0–7,3); dla SCC 4,2 (95% CI: 2,2–8,2)]. Różnice te były również znamienne statystycznie w kontekście całkowitej liczby nowotworów u tego samego chorego (p = 0,01 dla BCC i p = 0,089 dla SCC).

W badanej grupie chorych czerniak rozwinął się u 38% badanych w obrębie wcześniej istniejącego znamienia, natomiast znamiona atypowe występowały u 37% osób. Lokalizację zmian nowotworowych u chorych z przeszczepem z uwzględnieniem typu histopatologicznego i płci przedstawiono w tabeli III. Nie stwierdzono znamiennych statystycznie różnic w lokalizacji guza pierwotnego dla kobiet i mężczyzn w analizowanej grupie chorych (p = 0,322) (ryc. 2.). Dane histopatologiczne dotyczące czerniaka były dostępne dla 81 z 89 zgłoszonych przypadków (91%) (tab. IV). W badanej grupie stwierdzono 23 przypadki czerniaka in situ (Tis) (27%). Z 56 guzów inwazyjnych najczęściej występował czerniak szerzący się powierzchownie, który stanowił 71% przypadków (40 z 56). W 2 przypadkach (2%) stwierdzono przerzuty czerniaka z nieznanego ogniska pierwotnego. Informacje na temat głębokości naciekania według skali Breslowa były dostępne dla 83 z 89 chorych (93%). Średnia głębokość nacieku dla wszystkich guzów wynosiła 1,1 mm (0–13 mm), natomiast jedynie dla zmian inwazyjnych – 1,51 mm (0,25–13 mm). W 73% przypadków czerniaka głębokość naciekania była mniejsza niż 1 mm. Nie wykazano znamiennych statystycznie różnic pomiędzy głębokością naciekania a rozpoznaniem melanoma w latach 1986–2007 (p = 0,811).

Wykazano również, że wydłużający się całkowity okres immunosupresji wpływa z graniczną znamiennością statystyczną na zwiększenie głębokości naciekania guza (p = 0,069). Po wyeliminowaniu z analizy wszystkich przypadków czerniaka in situ powyższa korelacja była jeszcze mniej silna (p = 0,111).

Wszystkie przypadki czerniaka skóry leczono chirurgicznie z zachowaniem szerokiego marginesu zdrowej skóry. U 1 chorego zastosowano pooperacyjną radioterapię na okolicę regionalnych węzłów chłonnych. Cztery przypadki wznowy pojawiły się po średnim czasie 1,6 roku (0,3–5,1 roku) od leczenia chirurgicznego. W 2 przypadkach doszło do wznowy, mimo że ogniska pierwotne były guzami in situ. Pozostałe dwa guzy miały odpowiednio 0,4 mm i 0,34 mm; u chorych wystąpiły przerzuty odległe. Do powstania przerzutów do regionalnych węzłów chłonnych i/lub przerzutów odległych doszło u 14 chorych (16%) (tab. V). Średni czas od rozpoznania choroby do rozwoju przerzutów wynosił 1,02 roku (0–5,01 roku). W 5 przypadkach przerzuty stwierdzono już w momencie diagnozy ogniska pierwotnego, natomiast w 2 innych przypadkach nie udało się ustalić ogniska pierwotnego. U 1 chorego stwierdzono przerzuty czerniaka po 17 miesiącach od odstawienia immunosupresji i rozpoczęcia leczenia dializami. Biopsje węzła wartownika wykonano u 10 chorych, mikroprzerzuty, które miały 0,34 mm, 7,5 mm i 13 mm głębokości naciekania w skali Breslowa, wykryto w 3 przypadkach guzów pierwotnych. Wszyscy chorzy z mikroprzerzutami zmarli z powodu czerniaka.

Dane dotyczące schematów immunosupresji w momencie diagnozy czerniaka były dostępne dla 79 z 85 chorych (92,9%) (tab. VI). Po rozpoznaniu melanoma immunosupresja została zmieniona w 34 z 79 przypadków (43%), natomiast charakter tej zmiany różnił się znacząco pomiędzy ośrodkami. U większości pacjentów leczenie immunosupresyjne zmieniano w pierwszym roku od rozpoznania czerniaka (tab. VII).

W 27 z 34 przypadków (79,4%) dawki leków immunosupresyjnych były zmniejszone, natomiast tylko w 1 przypadku redukcja ta była określona ilościowo i jakościowo (50-procentowa redukcja dawki prednizolonu i sirolimusu). Z 27 przypadków 1 chory (Holandia, grubość nacieku guza 1,57 mm) zmarł z nieznanej przyczyny 3 lata po redukcji immunosupresji, a 2 chorych (Oksford, 4,5 mm; Lyon, 13 mm) zmarło z powodu czerniaka po 9 i 10 miesiącach od zmiany leczenia. Zmiana immunosupresji po rozpoznaniu czerniaka nie wpływała statystycznie znamiennie na różnice dotyczące śmiertelności w porównywanych grupach (p = 0,335; test Fishera).

Uzyskano dane dotyczące 9 przypadków czerniaka, który rozwinął się u chorych przed przeszczepieniem narządu (tab. VIII). Grupa składała się z 2 mężczyzn i 7 kobiet. W 8 przypadkach czerniak dotyczył skóry, a w 1 przypadku gałki ocznej. Średni wiek w chwili rozpoznania wynosił 44,9 roku (25,2–63,6 roku). Średni czas między wystąpieniem czerniaka a przeszczepieniem to 7,8 roku (0,4–32,5 roku). U 3 chorych czerniaka zdiagnozowano w stadium T1. Średni czas obserwacji po przeszczepieniu wynosił 5 lat (0,5–10,2 roku). W badanej grupie nie stwierdzono zgonów związanych z czerniakiem. Pacjent, u którego rozpoznano czerniaka gałki ocznej, przeżył 7 lat po transplantacji i zmarł z innej niż czerniak przyczyny.

Ocena przeżycia i rokowania u chorych po przeszczepieniu narządów z czerniakiem

Całkowity odsetek zgonów w badanej grupie do chwili zakończenia obserwacji wynosił 27% (24 z 85), z czego z powodu czerniaka zmarło 13% (11 z 85) chorych. Dane te dotyczą osób po przeszczepieniu narządu, u których czerniaka rozpoznano w ciągu 31 lat, od 1976 roku do marca 2007 roku. Z powodu czerniaka zmarły 4 kobiety i 7 mężczyzn po przeszczepieniu nerki. Średnia wieku tych chorych przy przeszczepieniu nerki wynosiła 41,3 roku (25,3–54,9 roku), średnia wieku w chwili rozpoznania czerniaka 50,1 roku (29,1–64,4 roku), średni okres między transplantacją a wystąpieniem czerniaka wynosił 8,9 roku (1,0–21,3 roku), natomiast średni czas między rozpoznaniem czerniaka a zgonem 22,5 miesiąca (2,4–67,2 miesiąca). Głębokość naciekania guzów w skali Breslowa była znana w 8 z 11 przypadków i wyniosła średnio 4,4 mm (0,34–13 mm). W 2 przypadkach czerniaka głębokość naciekania nie przekraczała 1 mm. Spośród guzów, w stosunku do których dane o głębokości naciekania nie były dostępne, 1 nowotwór zdiagnozowano w 1976 roku, kiedy to ocena w skali Breslowa nie była powszechnie używana, natomiast pozostałe 2 wykryto na etapie przerzutów odległych o nieznanym ognisku pierwotnym.

Do oceny przeżycia i rokowania były dostępne pełne dane 53 z 85 chorych, które zestawiono i porównano z danymi osób immunokompetentnych z czerniakiem z bazy AJCC. Średni czas obserwacji dla grup AJCC i SCOPE wynosił odpowiednio 2,4 i 3,1 roku. Najdłuższy czas obserwacji po rozpoznaniu czerniaka w grupie kontrolnej (AJCC) to 9 lat, natomiast w grupie badanej (SCOPE) – 10,6 roku.

Prawdopodobieństwo przeżycia w badanej grupie wynosiło 77,0%, 54,2% i 40,6% odpowiednio po 2, 5 i 10 latach od rozpoznania czerniaka, natomiast dla grupy kontrolnej po tym samym czasie odpowiednio: 95,6%, 82,1% i 75,2% (p = 0,0019). W badanej grupie liczba zgonów w poszczególnych stadiach zaawansowania guza wynosiła: T1 – 2, T2 – 0, T3 – 2, T4 – 4. Czas przeżycia w badanej grupie w porównaniu z grupą kontrolną dla guzów T1 i T2 rozpatrywanych łącznie nie różnił się statystycznie (p = 0,6360). Nie stwierdzono również różnic dla analizowanych oddzielnie guzów T1 (p = 0,7177). Rokowanie było znamiennie gorsze u chorych po przeszczepieniu narządów w przypadku guzów T3 (p = 0,0126) i T4 (p = 0,0001). Znamiennie krótszy czas przeżycia chorych na czerniaka zaobserwowano również, rozpatrując łącznie przypadki czerniaka o zaawansowaniu T3 i T4 (p < 0,0001).

Omówienie

Częstość występowania czerniaka na świecie zwiększa się szybciej niż jakiegokolwiek innego nowotworu i przewiduje się, że ta tendencja nie zmieni się przez kolejnych 30 lat [22]. W powiązaniu z coraz dłuższą przeżywalnością chorych z przeszczepami narządowymi można zakładać, że czerniak stanie się u nich istotnym problemem klinicznym.

Niniejsze badanie jest pierwszym, w którym analizowano tak dużą liczbę przypadków czerniaka u chorych po przeszczepieniu narządów. Do badania włączono tylko przypadki czerniaka inwazyjnego. W przedstawionym materiale stwierdzono 5-krotnie zwiększoną zapadalność na czerniaka. Taki wzrost zachorowalności na ten nowotwór w populacji chorych po przeszczepieniu nerki był już wcześniej opisywany [23]. Istnieją również prace podające inne ryzyko zachorowania. Lindelóf i wsp. przeprowadzili analizę 5356 szwedzkich chorych po przeszczepieniu narządów, wśród których u 6 rozwinął się czerniak, i nie wykazali różnicy w częstości jego występowania w porównaniu z populacją ogólną [24]. Jain i wsp. obserwowali przez 8 lat 2 przypadki czerniaka wśród 1000 chorych po transplantacji wątroby. Nie wykazali różnic dotyczących częstości powstawania czerniaka w porównaniu z populacją ogólną [15]. Analiza danych irlandzkich chorych wykazała 6-krotnie większą częstość pojawiania się czerniaka w populacji biorców przeszczepów narządowych [19, 25]. W badaniu z Oksfordu obejmującym inny niż przedstawiony materiał własny stwierdzono 8-krotne zwiększenie częstości występowania czerniaka u chorych po przeszczepieniu nerki [2]. Podobne dane otrzymała również grupa londyńska, przy czym oba zespoły włączały do badań również przypadki czerniaka in situ, co znamiennie zwiększało częstość jego występowania [17]. Podobne badanie w grupie chorych pochodzenia afrykańsko-amerykańskiego wykazało aż 17,2-krotny wzrost częstości występowania czerniaka wśród chorych po przeszczepieniu narządu [20]. Wynik zwiększonej częstości występowania tego nowotworu w badanej populacji po przeszczepieniu nerki wydaje się wiarygodny, ponieważ opiera się na dużej liczebnie grupie chorych, a ponadto do badania włączono tylko przypadki inwazyjne.

W badaniu oceniającym czas przeżycia i rokowanie u chorych po przeszczepieniu narządu z czerniakiem poddano analizie 9 przypadków tego nowotworu, który rozwinął się przed transplantacją, i 91 ognisk, które wystąpiły po przeszczepieniu narządu. Chorych, u których rozwinął się czerniak przed przeszczepieniem, obserwowano przez średnio 60 miesięcy (0,5–10,2 roku) od przeszczepienia. W tym tak długim czasie nie stwierdzono przypadków wznowy lub zgonów z powodu melanoma, a dane te różnią się od obserwacji innych autorów, w których wszyscy chorzy na czerniaka zmarli po transplantacji z powodu tego nowotworu [10, 26–30]. Za lepszy wynik w badanej grupie własnej może odpowiadać kilka czynników. Po pierwsze, dużą liczbę guzów rozpoznano w stadium T1 (3/9 – 30%, głębokość naciekania < 1 mm), a po drugie, średni czas pomiędzy rozpoznaniem czerniaka a przeszczepieniem wynosił 7,8 roku (5,1 roku w badaniu Penn) [10].

Ze względu na niewielką liczbę przypadków nie można jednoznacznie wskazać odstępu czasu, który należałoby zachować, aby bezpiecznie przeszczepiać narządy, bez ryzyka wznowy czerniaka. Wydaje się, że decyzja taka powinna być podejmowana dla każdego chorego indywidualnie, w zależności od cech kliniczno-histopatologicznych czerniaka i korzyści dla chorego z przeprowadzonej transplantacji. Wydaje się jednak, że minimalny czas od rozpoznania melanoma do transplantacji powinien wynosić 5 lat dla przypadków w stadium T1 i T2, natomiast w wyższym stopniu zaawansowania klinicznego – 10 lat.

Przeprowadzone badanie jest pierwszym, które ze względu na liczbę włączonych chorych jednoznacznie ocenia przeżycie odległe i rokowanie u osób po przeszczepieniu narządów, u których rozwinął się czerniak. Inne badania europejskie podają bardzo rozbieżne dane dotyczące tych zagadnień. Wiele z nich opierało się na niewielkiej liczbie chorych i nie miało prawidłowo dobranej grupy kontrolnej. W niniejszym badaniu grupę kontrolną dobrano kompatybilnie pod kątem wielu cech klinicznych i histopatologicznych z największej bazy danych Stanów Zjednoczonych zawierającej informacje na temat czerniaka. W pracy wykazano, że czerniaki w stadium T1 i T2 (< 2 mm) rozwijające się po transplantacji rokują podobnie jak w populacji ogólnej, natomiast znamiennie gorsze rokowanie mają osoby z guzami czerniaka T3 i T4. Śmiertelność z powodu czerniaka w populacji objętej badaniem własnym wyniosła 13%. Analiza przypadków z CTTR (ang. Cincinnati Transplant Tumour Registry) wskazuje na 32-procentową śmiertelność wśród 177 chorych, u których rozpoznano czerniaka już po przeszczepieniu narządu. Jest to największa podawana w piśmiennictwie śmiertelność z powodu czerniaka u biorców narządów [30]. Mniejsza śmiertelność w grupie własnej wynika najprawdopodobniej z tego, że w badaniu amerykańskim było więcej guzów w stadium T3 i T4.

W badanej grupie 43% chorych przyznało się do bardzo dużej ekspozycji na promieniowanie UV, co wskazuje na potrzebę aktywnej profilaktyki przeciwsłonecznej w tej populacji. Z dostępnego piśmiennictwa wynika, że w populacji ogólnej czerniak w obrębie wcześniej istniejących znamion powstaje w około 25% przypadków [1, 26, 30, 31]. Częstość występowania znamion atypowych w populacji ogólnej szacuje się na około 5%, natomiast u chorych z rozpoznanym czerniakiem na 15% [31–33]. Wśród osób objętych badaniem aż 37% miało znamiona atypowe, a czerniak rozwinął się w obrębie wcześniej istniejącego znamienia u 38% badanych. O zwiększonej częstości występowania znamion barwnikowych – zarówno typowych, jak i dysplastycznych – u chorych poddanych immunosupresji donoszono kilkukrotnie w piśmiennictwie i jest ona uważana za niezależny czynnik ryzyka rozwoju czerniaka w tej populacji [32–40]. Znamiona barwnikowe i czerniak są częstsze u dzieci po przeszczepieniu narządów w porównaniu z osobami dorosłymi [41–43]. Analiza danych z Cincinnati Transplant Tumour Registry z lat 1968–1995 wykazała, że 4% wszystkich czerniaków wystąpiło w tym czasie u dzieci, podczas gdy czerniak u dzieci immunokompetentnych stanowi tylko 0,3–0,4% wszystkich przypadków melanoma. Czerniak stanowił 12% wszystkich nowotworów skóry u chorych, którzy mieli przeszczep wykonany w dzieciństwie, oraz tylko 5% wszystkich nowotworów skóry u chorych poddanych przeszczepieniu w wieku dorosłym [43].

Podkreśla się, że w grupie osób immunokompetentnych wystąpienie raka skóry jest istotnym czynnikiem ryzyka rozwoju czerniaka w przyszłości [44–48]. Zostało to potwierdzone również w grupie własnej biorców przeszczepów narządowych, w której wykazano znamienny statystycznie związek powstawania czerniaka z wcześniejszym występowaniem BCC i SCC. Chorzy, którzy mieli zdiagnozowane ogniska raka skóry w przeszłości, powinni być oceniani w poradni dermatologicznej pod kątem wystąpienia czerniaka co 3–6 miesięcy.

Cechy kliniczne i histopatologiczne czerniaka w badanej grupie nie różniły się od cech występujących w populacji ogólnej. Wszystkie typy histopatologiczne czerniaka obserwowane w populacji ogólnej były również obecne u chorych po przeszczepieniu narządu. Jedyna różnica dotyczyła lokalizacji pierwotnych ognisk czerniaka. W populacji ogólnej czerniak częściej lokalizował się na kończynach dolnych u kobiet i na plecach u mężczyzn [48], natomiast w przeprowadzonym badaniu nie obserwowano predylekcji lokalizacji związanej z płcią, co jest zgodne z wynikami badań dotyczących chorych poddawanych przewlekłej immunosupresji [10]. Obserwacja ta wskazuje na konieczność badania dermatologicznego całej powierzchni skóry u każdego chorego po przeszczepie.

W niniejszej pracy nie wykazano statystycznie znamiennej różnicy dotyczącej śmiertelności pomiędzy chorymi, u których zredukowano dawki leków immunosupresyjnych po rozpoznaniu czerniaka, i tymi, u których nie dokonano żadnej zmiany leczenia (p = 0,335). Należy jednak podkreślić, że powyższe wyniki są oparte na niewielkiej liczbie chorych. Zanim nie będzie dostępna analiza większej liczby przypadków, zaleca się postępowanie zgodne z opinią ekspertów w tej dziedzinie, tzn. znaczące zmniejszenie dawek lub całkowite odstawienie leków immunosupresyjnych [49]. Inną możliwością jest zmiana terapii inhibitorami kalcyneuryny (cyklosporyna, takrolimus) na leki z grupy inhibitorów mTOR (sirolimus, ewerolimus).

W przedstawionym badaniu u 3 chorych zastosowano sirolimus po rozpoznaniu czerniaka, jednak na ich podstawie nie można ocenić efektu terapeutycznego i rokowania. Konieczne są dalsze badania wieloośrodkowe dla ustalenia potencjalnych korzyści z zastosowania inhibitorów mTOR u biorców narządów z rozpoznanym czerniakiem.

Należy również dalej obserwować chorych z rozpoznanym czerniakiem w stadium zaawansowania T1 i T2 w celu ustalenia, czy utrzymana immunosupresja w jakikolwiek sposób wpłynie na czas ich przeżycia.

Podsumowanie

Ze względu na to, że nie są znane skuteczne metody leczenia zaawansowanych postaci czerniaka, niezmiernie ważne jest wykrycie jego pierwotnych ognisk we wczesnym etapie rozwoju. Daje to szansę pełnego wyleczenia chorego po standardowym leczeniu chirurgicznym. Wydaje się, że jedynie regularne kontrole prowadzone przez dermatologa mogą znamiennie zmniejszyć śmiertelność z powodu czerniaka i poprawić rokowanie wśród biorców narządów. Szczególną kontrolę należy zapewnić chorym ze znamionami atypowymi oraz tym, u których rozpoznawano czerniaka i/lub raki skóry w przeszłości.

Piśmiennictwo

 1. Matin R.N., Mesher D., Proby M.C., McGregor J.M., Bouwes Bavinck J.N, del Marmol V. i inni: Melanoma in organ transplant recipients: clinicopathological features and outcome in 100 cases. Am J Transpl 2008, 8, 1891-1900.  

2. Imko-Walczuk B., Lally A., Mire L., Casabonne D., Hollowood K., Bordea C. i inni: Melanomas in renal transplant recipients: the London experience, and invitation to participate in a European study: reply from authors. Br J Dermatol 2007, 156, 167-169.  

3. Imko-Walczuk B., Turner R., Wojnarowska F.: Malignant melanoma. Skin cancer after organ transplantation. [w:] Book series: cancer treatment and research. E. Stockfelth, C. Ulrich (red.), Springer, US, 2009, 311-322.  

4. Morris P.J.: Transplantation – a medical miracle of the 20th century. N Engl J Med 2004, 351, 2678-2680.  

5. Danovitch G.M., Pączek L., Senatorski G.: Leki i protokoły immunosupresyjne w przeszczepianiu nerek. [w:] Podręcznik transplantacji nerek. G. Danovitch. (red.), Wydawnictwo Czelej, Lublin, 2007, 49-92.  

6. Rutkowski B., Lichodziejewska-Niemierko M., Grenda R., Czekalski S., Durlik M., Bautembach S.: Raport o stanie leczenia nerkozastępczego w Polsce – 2006. Drukonsul, Gdańsk, 2007.  

7. Hussussian C.J., Struewing J.P., Goldstein A.M., Higgins P.A., Ally D.S., Sheahan M.D. i inni: Germline p16 mutations in familial melanoma. Nat Genet 1994, 8, 15-21.  

8. Zuo L., Weger J., Yang Q., Goldstein A.M., Tucker M.A., Walker G.J. i inni: Germline mutations in the p16INK4a binding domain of CDK4 in familial melanoma. Nat Genet 1996, 12, 97-99.  

9. Davies H., Bignell G.R., Cox C., Stephens P., Edkins S., Clegg S. i inni: Mutations of the BRAF gene in human cancer. Nature 2002, 417, 949-954.

10. Penn I.: Malignant melanoma in organ allograft recipients. Transplantation 1996, 61, 274-278.

11. Stephens J.K., Everson G.T., Elliott C.L., Kam I., Wachs M., Haney J. i inni: Fatal transfer of malignant melanoma from multiorgan donor to four allograft recipients. Transplantation 2000, 70, 232-236.

12. Birkeland S.A., Storm H.H.: Risk for tumour and other disease transmission by transplantation: a population-based study of unrecognized malignancies and other diseases in organ donors. Transplantation 2002, 74, 1409-1413.

13. Morris-Stiff G., Steel A., Savage P., Devlin J., Griffiths D., Portman B. i inni: Welsh Transplantation Research Group. Transmission of donor melanoma to multiple organ transplant recipients. Am J Transplant 2004, 4, 444-446.

14. Elder G.J., Hersey P., Branley P.: Remission of transplanted melanoma: clinical course and tumour cell characterisation. Clin Transplant 1997, 11, 565-568.

15. Jain A.: Liver transplantation under tacrolimus in infants, children, adults, and seniors: long-term results, survival, and adverse events in 1000 consecutive patients. Transplant Proc 1998, 30, 1403-1404.

16. Le Mire L., Hollowood K., Gray D., Bordea C., Wojnarowska F.: Melanomas in renal transplant recipients. Br J Dermatol 2006, 154, 472-477.

17. Brown V.L., Matin R.N., Cerio R., Leedham-Green M.E., Proby C.M., Harwood C.A.: Melanomas in renal transplant recipients: the London experience, and invitation to participate in a European study. Br J Dermatol 2007, 156, 165-167.

18. Laing M.E.: Malignant melanoma in transplant patients: review of five cases. Clin Exp Dermatol 2006, 31, 662-664.

19. Moloney F.J., Comber H., O’Lorcain P., O'Kelly P., Conlon P.J., Murphy G.M.: A population-based study of skin cancer incidence and prevalence in renal transplant recipients. Br J Dermatol 2006, 154, 498-504.

20. Hollenbeak C.S., Todd, M.M., Billingsley, E.M., Harper G., Dyer A.M., Lengerich E.J.: Increased incidence of melanoma in renal transplantation recipients. Cancer 2005, 104, 1962-1967.

21. Balch C.M., Soong S.J., Gershenwald J.E., Thompson F., Reintgen D.S., Cascinelli N. i inni: Prognostic factors analysis of 17,600 melanoma patients: validation of the American Joint Committee on Cancer melanoma staging system. J Clin Oncol 2001, 19, 3622-3634.

22. Diffey B.L.: The future incidence of cutaneous melanoma within the UK. Br J Dermatol 2004, 151, 868-872.

23. Penn I.: Neoplasm in renal transplant recipients. [w:] The kidney. B.M. Brenner, F.C. Rector (red.), W.B. Saunders Com, Philadelphia, 1991, 1526-1530.

24. Lindelóf B., Sigurgeirsson B., Gabel H., Stern R.S.: Incidence of skin cancer in 5356 patients following organ transplantation. Br J Dermatol 2000, 143, 513-519.

25. Laing M.E.: Malignant melanoma in transplant patients: review of five cases. Clin Exp Dermatol 2006, 31, 662-664.

26. Leveque L., Dalac S., Dompmartin A., Louvet S., Euvrard S., Catteau B. i inni: Melanoma in organ transplant patients. Ann Dermatol Venereol 2000, 127, 160-165.

27. Penn I.: Transmission of cancer from organ donors. Ann Transplant 1997, 2, 7-12.

28. Sheil A.G.: Donor-derived malignancy in organ transplant recipients. Transplant Proc 2001, 33, 1827-1829.

29. Penn I.: Evaluation of transplant candidates with pre-existing malignancies. Ann Transplant 1997, 2, 14-17.

30. Sheil A.G.R.: Cancer in renal allograft recipients in Australia and New Zeland. Transplant Proc 1977, 9, 1133-1136.

31. Bevona C., Goggins W., Quinn T., Fullerton J., Tsao H.: Cutaneous melanomas associated with nevi. Arch Dermatol 2003, 139, 1620-1624.

32. Hoover R., Fraumeni J.F.: Risk of cancer in renal transplant recipients. Lancet 1973, 2, 55-57.

33. Halpern A.C., Guerry D. IV, Elder D.E., Clark W.H. Jr, Synnestvedt M., Norman S. i inni: Dysplastic nevi as risk markers of sporadic (non-familial) melanoma. A case-control study. Arch Dermatol 1991, 127, 995-999.

34. Kinlen L.J., Sheil A.G.R., Peto J., Doll R.: Collaborative United Kingdom – Australasian study cancer in patients treated with immunosuppressive drugs. Br Med J 1979, 2, 1461-1466.

35. Lindelóf B., Dal H., Wolk K., Malmborg N.: Cutaneous squamous cell carcinoma in organ transplant recipients. Arch Dermatol 2005, 141, 447-451.

36. Bataille V., Bishop J.A., Sasieni P., Swerdlow A.J., Pinney E., Griffiths K. i inni: Risk of cutaneous melanoma in relation to the numbers, types and sites of naevi: a case-control study. Br J Cancer 1996, 73, 1605-1611.

37. Smith C.H., McGregor J.M., Barker J.N., Morris R.W., Rigden S.P., MacDonald D.M. i inni: Excess melanocytic naevi in children with renal allografts. J Am Acad Dermatol 1993, 28, 51-55.

38. Szepietowski J., Wasik F., Szepietowski T., Włodarczyk M., Sobczak-Radwan K., Czyż W. i inni: Excess benign melanocytic naevi in renal transplant recipients. Dermatology 1997, 194, 17-19.

39. Swerdlow A.J., English J., MacKie R.M., O'Doherty C.J., Hunter J.A., Clark J. i inni: Benign melanocytic naevi as a risk factor for malignant melanoma. Br Med J 1986, 292, 1555-1559.

40. Garbe C., Buttner P., Weiss J., Soyer H.P., Stocker U., Krüger S. i inni: Risk factors for developing cutaneous melanoma and criteria for identifying persons at risk: multicentre case-control study of the Central Malignant Melanoma Registry of the German Dermatological Society. J Invest Dermatol 1994, 102, 695-699.

41. Thomson M.A., Suggett N.R., Nightingale P.G., Milford D.V., Baumann U., Kelly D.A. i inni: Skin surveillance of a U.K. paediatric transplant population. Br J Dermatol 2007, 156, 45-50.

42. Euvrard S., Kanitakis J., Cochat P., Claudy A.: Skin cancers following pediatric organ transplantation. Dermatol Surg 2004, 30, 616-621.

43. Penn I.: De novo malignances in pediatric organ transplant recipients. Pediatr Transplant 1998, 2, 56-63.

44. Behrend M.C., Kolditz M., Kliem V., Oldhafer K.J., Brunkhorst R., Frei U. i inni: Malignancies in patients under long-term immunosuppresion after kidney transplantation. Transplant Proc 1997, 29, 834-835.

45. Euvrard S.: Cutaneous complications in renal transplant recipients. Eur J Dermatol 1991, 1, 175-184.

46. Greene M.H.: The prevention of cutaneous malignant melanoma: high risk groups, chemoprevention, education and screening. [w:] Current research and clinical management of melanoma. L. Nathanson (red.), Kluwer, Boston, 1993, 103.

47. Greene A.C., O’Rourke M.G.E.: Cutaneous malignant melanoma in association with other skin cancer. J Natl Cancer Inst 1985, 74, 977.

48. Bulliard J.L., De Weck D., Fisch T., Bordoni A., Levi F.: Detailed site distribution of melanoma and sunlight exposure: aetiological patterns from a Swiss series. Ann Oncol 2007, 18, 789-794.

49. Otley C., Berg D., Ulrich C., Stasko T., Murphy G.M., Salasche S.J. i inni: Reduction of immunosuppression for transplant-associated skin cancer: expert consensus survey. Br J Dermatol 2006, 154, 395-400.