Współistnienie zespołu ręka–stopa i rozległych zmian rumieniowo-obrzękowych – skórne działania niepożądane po sorafenibie

Wprowadzenie
Leczenie chemioterapeutyczne obarczone jest dużym odsetkiem różnego rodzaju działań niepożądanych, wśród których nierzadko obserwuje się zmiany skórne. Zespół ręka–stopa (erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa, ang. palmoplantar erythrodysesthesia – PPE) to charakterystyczna dermatoza rozwijająca się u chorych poddawanych niektórym rodzajom chemioterapii i leczeniu biologicznemu. Wystąpienie zespołu opisuje się jako powikłanie po stosowaniu antymetabolitów pirymidynowych, doksorubicyny lizosomalnej, kapecytabiny i innych chemioterapeutyków, a także dużych dawek interleukiny 2 [1]. Ostatnio, erytrodyzestezja podeszwowo-dłoniowa rozwija się szczególnie często, w trakcie leczenia sorafenibem – chemioterapeutykiem stosowanym w leczeniu raka nerki i wątroby.


Cel pracy
W związku z coraz szerszym stosowaniem chemioterapeutyków z grupy inhibitorów kinaz celem pracy jest przedstawienie obrazu klinicznego toksycznego działania sorafenibu na skórę.


Opis przypadku
Chora, lat 71, przyjmująca od 13 dni sorafenib w dawce 2 × 400 mg/dobę zgłosiła się do Kliniki Dermatologii, Wenerologii i Alergologii z powodu bolesnych, symetrycznych zmian rumieniowych i ognisk hiperkeratotycznych na dłoniach i stopach oraz dużych napiętych pęcherzy na opuszkach palców i w okolicy okołopaznokciowej, rozwijających się od 6 dni (ryc. 1., 2.). Dodatkowo od kilkunastu godzin narastały rozległe, dobrze odgraniczone zmiany rumieniowe i rumieniowo-grudkowe, zajmujące tułów, kończyny, owłosioną skórę głowy oraz twarz (ryc. 3., 4.). Widoczne było także masywne łuszczenie się nabłonka czerwieni wargowej. Pacjentka skarżyła się na ból i pieczenie rąk, które nasilały się przy dotyku, kontakcie z ciepłymi przedmiotami lub ciepłą wodą, a zmniejszały się po ochłodzeniu.
Pacjentka od 11 lat leczy się z powodu jasnokomórkowego raka nerki, kiedy to miała wykonaną lewostronną radykalną nefrektomię. Dziewięć lat później przeprowadzono resekcję wznowy miejscowej wraz z ogonem trzustki, a po kolejnych 7 latach wykonano prawostronną adrenalektomię z powodu przerzutu. Obecnie u pacjentki stwierdza się przerzuty nowotworowe w płucach, niewydolność nerki prawej, pooperacyjną niewydolność nadnerczy oraz nadciś­nienie tętnicze. Pacjentka przyjmuje przewlekle hydrokortyzon doustnie w dawce 20 mg rano i 10 mg w południe, trandolapryl w dawce 2 mg raz dziennie, amlodypinę w dawce 10 mg dziennie, bisoprolol w dawce 5 mg raz dziennie, furosemid w dawce 40 mg/dobę oraz allopurynol w dawce 100 mg raz dziennie. Od 13 dni stosowała również sorafenib w dawce 2 × 400 mg dziennie. Dwa lata temu z powodu choroby podstawowej leczona była przez 3 miesiące interferonem  z metronomiczną terapią cyklofosfamidem.
W wykonanych podczas hospitalizacji bada­niach stwierdzono nieznaczną limfopenię (20,2%), a także zwiększone stężenie białka C-reaktywnego (82 mg/l), mocznika (59 mg/dl), kreatyniny (1,27 mg/dl) oraz kwasu moczowego (9,6 mg/dl). W pierwszym dniu terapii zastosowano dożylnie hydrokortyzon w dawce 200 mg raz dziennie. W ciągu następnej doby obserwowano progresję zmian rumieniowych, pojawienie się zmian zapalnych i płytkich nadżerek na błonie śluzowej jamy ustnej, narastający ból oraz wystąpienie zmian rumieniowych i hiperkeratotycznych w obrębie podeszew i bocznych powierzchni stóp. Zwiększono dawkę hydrokortyzonu do 2 × 200 mg dożylnie oraz zadecydowano o redukcji dawki sorafenibu do 2 × 200 mg/dobę doustnie. Pacjentce podawano ponadto klemastynę w dawce 1 mg 2 × dziennie dożylnie oraz paracetamol w dawce 500 mg 2 × dziennie doustnie. Leczenie utrzymano przez 5 dni, a następnie w związku z poprawą stanu skóry rozpoczęto stopniową redukcję dawki hydrokortyzonu. W dniu wypisu chorej podano 80 mg metyloprednizolonu domięśniowo. W leczeniu zewnętrznym zastosowano 0,3% maść enkortolonową 2 × dziennie na rozległe zmiany rumieniowe, 1-procentowy maślan hydrokortyzonu w kremie 2 razy dziennie na twarz, maślan hydrokortyzonu w płynie 2 razy dziennie na owłosioną skórę głowy oraz 30% maść mocznikową 2 × dziennie na ręce i stopy.
Pacjentka zgłosiła się do kontroli po 7 dniach od wypisu do Kliniki Urologicznej, gdzie zadecydowano o ponownym zwiększeniu dawki sorafenibu do 2 × 400 mg. Po kolejnych 2 tygodniach w trakcie badania kontrolnego nie stwierdzono nawrotowych zmian skórnych. Pacjentka pozostaje pod opieką urologów.


Omówienie
Sorafenib jest nowoczesnym chemioterapeutykiem, charakteryzującym się działaniem antyproliferacyjnym i antyangiogennym. Lek, podawany doustnie, jest stosowany w terapii raka nerki, wątroby i czerniaka złośliwego [2–4]. Mechanizm jego działania opiera się na hamowaniu licznych kinaz, m.in. proangiogennych kinaz tyrozynowych (VEGFR-2, VEGFR-3 i PDGFR-) [5]. Lek hamuje także fosforylację Flt3, c-KIT i p38a – białka z rodziny kinaz aktywowanych mitogenami [5]. Skuteczność sorafenibu w leczeniu raka nerki udowodniono w dużym, randomizowanym badaniu klinicznym TARGET obejmującym 903 pacjentów z zaawansowanym rakiem nerki, w którym wykazano znacząco dłuższy czas przeżycia chorych leczonych sorafenibem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (odpowiednio 5,5 i 2,8 miesiąca) [4]. Inhibitory kinaz są na ogół dobrze tolerowane i nie wykazują działania mielotoksycznego. Cechą charakterystyczną omawianego leku (sorafenib) jest jego duża toksyczność względem skóry. Najczęstszym skórnym działaniem niepożądanym jest zespół ręka–stopa (25–62% leczonych). Rzadziej opisywano: plamiste zmiany rumieniowe, rozsiane zmiany grudkowe, złuszczanie naskórka, zmiany przypominające łojotokowe zapalenie skóry, łysienie oraz rozsiane rogowiaki kolczystokomórkowe [5–8].
Zespół ręka–stopa charakteryzuje się występowaniem zaburzeń czucia (bólu, „kłucia” i „pieczenia”), a także symetrycznego obrzęku, rumienia i pęcherzy w obrębie dłoni i stóp. Zmiany te występują średnio po 2–12 dniach od rozpoczęcia chemioterapii, a ich intensywność zależy od dawki stosowanego leku. Istnieją ponadto doniesienia stwierdzające dodatnią korelację między obecnością zmian skórnych będących działaniem niepożądanym leku a jego skutecznością [6]. Wykwity skórne mogą rozwijać się także w innych obszarach ciała narażonych na ucisk, mikrourazy czy wysoką temperaturę. Opisywano również w przebiegu PPE rozwój zmian w obrębie fałdów skórnych czy kości krzyżowej. Dodatkowo, PPE może współistnieć z rumieniem twarzy, uogólnionymi zmianami rumieniowymi czy też uogólnioną osutką grudkową [7, 9].
Mechanizm rozwoju PPE pozostaje nieznany. Niektórzy badacze sugerują wydalanie toksycznych metabolitów chemioterapeutyków wraz z potem i ich kumulację na dłoniach i podeszwach, co prowadzi do toksycznego uszkodzenia skóry. Według innych duże znaczenie mają mikrourazy, powodujące uszkodzenia drobnych kapilar i wynaczynienie leku, zaburzenia krążenia obwodowego czy miejscowe narażenie na przegrzanie, prowadzące do rozszerzenia naczyń i przedostawania się leku do skóry.
Leczenie PPE polega przede wszystkim na przejściowym zmniejszeniu dawki chemioterapeutyku lub jego całkowitym odstawieniu, co zapobiega narastaniu objawów skórnych [9, 10]. Miejscowo stosuje się zwykle preparaty zmiękczające i natłuszczające.
Dzięki postępom biologii molekularnej coraz częściej w co­dziennej praktyce wykorzystywana jest terapia celowana, umożliwiająca precyzyjne oddziaływanie na cząsteczki biorące udział w patomechanizmach rozwoju nowotworów. W związku z coraz większą dostępnością omawianych leków obserwuje się zwiększającą się częstość występowania toksycznych reakcji skórnych po chemioterapii, będących wyzwaniem nie tylko dla onkologów, ale także dermatologów.


Piśmiennictwo  
1. Nagore E., Insa A., Sanmartin O.: Antineoplastic therapy-induced palmar-plantar erythrodysesthesia (”hand-foot”) syndrome. Incidence, recognition and management. Am J Clin Dermatol 2000, 1, 225-234.  
2. Villanueva A., Minguez B., Forner A., Reig M., Llovet J.M.: Hepatocellular carcinoma: novel molecular approaches for diagnosis, prognosis, and therapy. Annu Rev Med 2010, 61, 317-328.  
3. Gusani N.J., Jiang Y., Kimchi E.T., Staveley-O’Carroll K.F., Cheng H., Ajani J.A.: New pharmacological developments in the treatment of hepatocellular cancer. Drugs 2009, 69, 2533-2540.  
4. Escudier B., Eisen T., Stadler W.M., Szczylik C., Aldard S., Siebels M. i inni: Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007, 356, 125-134.  
5. Wilhelm S.M., Carter C., Tang L., Wilkie D., McNabo­la A., Rong H. i inni: BAY 43-9006 exhibits broad spectrum oral anti-tumor activity and targets the raf/MEK/ERK pathway and receptor tyrosine kinases involved in tumor progression and angiogenesis. Cancer Res 2004, 64, 7099-7109.  
6. Strumberg D., Awada A., Hirte H. i inni: Pooled safety analysis of BAY 43-9006 (sorafenib) monotherapy in patients with advanced solid tumors: is rash associated with treatment outcome? Eur J Cancer 2006, 42, 548-556.  
7. Ratain M.J., Eisen T., Stadler W.M., Flaherty K.T., Kaye S.B., Rosner G.L. i inni: Phase II placebo-controlled randomized discontinuation trial of sorafenib in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2006, 24, 2505-2512.  
8. Jantzem H., Dupre-Goetghebeur D., Spindler P., Merrer J.: Sorafenib-induced multiple eruptive keratoacanthomas. Ann Dermatol Venereol 2009, 136, 894-897.  
9. Auiter J., Escudier B., Wechsler J., Spatz A., Robort C.: A prospective study of the cutaneous side effects of sorafenib, a novel multi-kinase inhibitor. Arch Dermatol 2008, 144, 886-892.
10. Strumberg D., Richly H., Hilger R.A., Schleucher N., Korfee S., Tewes M. i inni: Phase I clinical and pharmacokinetic study of the novel Raf kinase and vascular endothelial growth factor receptor inhibitor BAY 43-9006 in patients with advanced refractory solid tumors. J Clin Oncol 2005, 23, 965-972.


Otrzymano: 29 III 2010 r.
Zaakceptowano: 4 V 2010 r.