Rola czynników genetycznych, autoimmunologicznych, infekcyjnych i hormonalnych w etiopatogenezie liszaja twardzinowego – przegląd piśmiennictwa

Wprowadzenie

Liszaj twardzinowy (lichen sclerosus – LS) jest przewlekłą dermatozą zapalną z predylekcją do zajmowania okolicy anogenitalnej, mogącą jednak wystąpić w każdej lokalizacji na skórze i błonach śluzowych. Klinicznie LS objawia się jako ogniskowy, białawy zanik skóry. Jednostka ta po raz pierwszy została opisana w 1889 roku przez Hallopeau, a jej charakterystyczny obraz histopatologiczny podał w 1892 roku Darier [1]. Przez wiele lat nomenklatura choroby była niejednoznaczna, do jej opisu używano takich nazw, jak liszaj biały, marskość sromu lub żołędzi. Obecnie preferowanymi terminami są liszaj twardzinowy i zanikowy (lichen sclerosus et atrophicus – LSA) lub liszaj twardzinowy (LS).

Choroba występuje u pacjentów we wszystkich grupach wiekowych, także u dzieci w pierwszych latach życia [2]. Dokładne określenie zachorowalności na LS jest trudne, gdyż pacjenci ci są często leczeni przez różnych specjalistów: dermatologów, ginekologów i urologów. Szacuje się, że w populacji ogólnej współczynnik zachorowalności wynosi od 1 : 300 do 1 : 1000 [3]. Kobiety chorują 6–10 razy częściej niż mężczyźni; współczynnik zachorowalności wynosi 1 : 900 dla dziewczynek i wzrasta z wiekiem, a u kobiet w wieku pomenopauzalnym określa się go na 1 : 30–40. U chłopców współczynnik ten wynosi 1 : 160–220, przy czym jest znacznie wyższy u pacjentów ze stulejką (14 : 100). Częstość występowania LS u dorosłych mężczyzn jest nieznana [4, 5].

Etiopatogeneza

Etiopatogeneza LS nie jest w pełni poznana. Postuluje się, że biorą w niej udział czynniki genetyczne, autoimmunologiczne, infekcyjne i hormonalne.

Czynniki genetyczne

Genetyczne tło choroby potwierdzają zarówno przypadki jej rodzinnego występowania, jak i częstsze stwierdzanie pewnych antygenów zgodności tkankowej – HLA klasy II – w populacji chorych. Dotychczas opisano dobrze udokumentowane przypadki rodzinnego występowania LS w przynajmniej 23 rodzinach [3, 4, 6–8]. Rodzinne występowanie choroby dotyczyło głównie rodzeństwa oraz matek i córek, częściej spotykane było wśród dzieci, co może odzwierciedlać lepszą rozpoznawalność LS u młodszych członków rodziny [7]. Opisano 5 przypadków występowania LS u bliźniąt jednojajowych i pojedynczy przypadek LSA u bliźniąt dwujajowych [4, 9–12].

Związek LS z antygenami zgodności tkankowej HLA klasy II również potwierdza genetyczne tło choroby. Antygen HLA DQ7 (DQB1*0301) częściej jest obecny u dziewczynek (66%) i dorosłych kobiet (50%) z LS niż w grupie kontrolnej, w której jego występowanie ocenia się na 25–30% [13, 14]. W podobnym badaniu u mężczyzn stwierdzono występowanie HLA DQ7 u 45% chorych, nie osiągnięto jednak znamienności statystycznej [15]. Odnotowano także silną korelację LS z antygenami HLA DQ7, DQ8, DQ9 z polimorfizmem nukleotydów w pozycji 55. Haplotyp HLA DR12 DQ7 wiąże się z podatnością na chorobę, natomiast haplotyp HLA DR17 DQ2 może odgrywać rolę ochronną. Badania sugerują również, że antygen HLA DQ7 jest częściej spotykany u dziewczynek z wczesnym początkiem choroby, HLA A2 może być związany z LS ograniczonym do okolicy płciowej, natomiast HLA DR4 DQ8 chroni przed bliznowaceniem w przebiegu choroby u dorosłych kobiet [13, 14]. Istnieje również związek pomiędzy antygenami grup krwi w układzie AB0 a występowaniem LS. Opisywano zwiększoną podatność osób z grupą krwi A i ochronny wpływ grupy 0 [16].

Czynniki immunologiczne

Zaburzenia immunologiczne są jedną z najszerzej akceptowanych hipotez wyjaśniających patomechanizm LS [17]. Zarówno przeciwciała swoiste narządowo, jak i współistniejące choroby autoimmunologiczne, takie jak cukrzyca, choroby tarczycy, bielactwo, łysienie plackowate, anemia złośliwa, były stwierdzane u osób z LS [18]. Analiza dotychczasowych badań pozwoliła ustalić, że 14% dziewczynek z LS ma dodatni wywiad osobniczy w kierunku chorób autoimmunologicznych, a 64% ma dodatni wywiad rodzinny [14]. Z kolei u dorosłych kobiet odsetek ten wynosi odpowiednio 22–34 i 19–35 [13, 19, 20]. Zależności te są mniej wyraźne u mężczyzn i nieokreślone u chłopców [15, 21]. W badaniu grupy 350 kobiet z LSA stwierdzono występowanie chorób autoimmunologicznych u 21% z nich, z czego najczęściej były to autoimmunologiczne choroby tarczycy (12%) [20]. Odnotowano również, że u kobiet z LS o ciężkim przebiegu pojawia się ten sam jak w autoimmunologicznych chorobach tarczycy polimorfizm genu antagonisty receptora dla interleukiny 1 (ang. interleukin 1 – IL-1) [22, 23].

Autoimmunologiczne podłoże choroby potwierdza również obecność w surowicy chorych krążących autoprzeciwciał. Przeciwciała przeciwko proteinie 1 (ang. extracellular matrix 1 – ECM1) stwierdza się w surowicy 67% pacjentów z LS, a przeciwciała skierowane przeciwko składowym błony podstawnej (przede wszystkim antygenom pemfigoidu BP180 i BP230) u 30% chorych [24, 25].

Czynniki infekcyjne

Podobieństwo obrazu klinicznego oraz histopatologicznego LS i morphea, częste jednoczesne występowanie u tego samego pacjenta obu jednostek chorobowych, a także podobieństwo LS do przewlekłego zanikowego zapalenia skóry kończyn, będącego manifestacją przewlekłej boreliozy, skłoniły do przeprowadzenia badań analizujących udział Borrelia burgdorferi w patogenezie LS. Po raz pierwszy teorię tę zaproponowali w 1987 roku Aberer i Stanek, którzy za pomocą znakowanych przeciwciał IgG wykryli obecność B. burgdorferi w wycinkach skóry u 4 spośród 13 osób z twardziną ograniczoną i u 6 z 13 chorych na LS [26]. Prowadzone od tego czasu badania, wykorzystujące techniki serologiczne, immunohistochemiczne, hodowlane i polimerazową reakcję łańcuchową (ang. polymerase chain reaction – PCR), dały sprzeczne rezultaty. Ross i wsp., używając zmodyfikowanej metody barwienia srebrem, stwierdzili obecność różnych form krętków w 10 spośród 25 wycinków skórnych pobranych od pacjentów z morphea i w 10 z 21 od chorych na LS [27]. Schempp i wsp., stosując metodę PCR, wykryli obecność genu flageliny B. burgdorferi we wszystkich 9 wycinkach pobranych ze zmian skórnych o charakterze morphea i wszystkich 6 pobranych ze zmian o typie LS. Obecność genu nie została wykryta w żadnym fragmencie tkankowym użytym jako kontrola [28], natomiast w badaniach wykorzystujących analizę DNA otrzymano wyniki negatywne u wszystkich badanych osób z LS, twardziną ograniczoną i twardziną układową [29, 30]. Również Farrell i wsp. nie stwierdzili przeciwciał przeciwko B. burgdorferi u 6 badanych pacjentów ze współistniejącym płciowym liszajem twardzinowym i twardziną ograniczoną oraz 1 z LS, morphea i liszajem płaskim [31]. Chociaż rola krętków B. burgdorferi nie została w pełni potwierdzona, to budzą one nadal zainteresowanie, gdyż część pacjentów odpowiadała na leczenie antybiotykami z grupy penicylin i cefalosporyn [32–34].

W patogenezie LS bierze się pod uwagę również inne czynniki infekcyjne. U chłopców ze zmianami skórnymi na członku często metodą PCR wykrywa się obecność wirusów brodawczaka ludzkiego (ang. Human papilloma virus – HPV) [35]. U dzieci z LS obserwuje się również częstsze w porównaniu z grupą kontrolną nosicielstwo wirusów HPV związanych z dysplazją [36]. Zmiany o charakterze LS spotyka się ponadto w bliznach po przebytym zakażeniu wirusem opryszczki, ale nie zostało stwierdzone, aby były one wynikiem przetrwałej obecności wirusowego DNA [37]. Badano również związek LS z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C. Niektórzy autorzy sądzą, że procesy autoimmunizacyjne w przebiegu zakażenia tym wirusem inicjują rozwój LS [38].

Czynniki hormonalne

Z powodu częstego występowania choroby u kobiet w okresie pomenopauzalnym i dziewcząt przed okresem pokwitania, kiedy stężenie estrogenów w organizmie jest małe, wysunięto hormonalną hipotezę rozwoju LS [20]. Nie stwierdza się jednak związku choroby z ciążą, histerektomią, stosowaniem hormonalnej antykoncepcji i hormonalnej terapii zastępczej [39]. Kohlberger i wsp. w 39 biopsjach pobranych od pacjentek ze zmianami na sromie oceniali ekspresję receptorów androgenowych, estrogenowych i progesteronowych w porównaniu z grupą kontrolną [40]. W 5 przypadkach stwierdzono obecność receptorów androgenowych, a w 1 przypadku estrogenowych. W żadnym przypadku – zarówno w grupie badanej, jak i kontrolnej – nie obserwowano ekspresji receptorów progesteronowych, co może tłumaczyć brak odpowiedzi pacjentów z tym schorzeniem na leczenie miejscowymi preparatami hormonalnymi [40, 41].

Rola stresu oksydacyjnego

Sander i wsp. [42] badali rolę stresu oksydacyjnego w powstawaniu zmian o charakterze LSA. W biopsjach skóry pobranych od 16 pacjentek z histopatologicznie potwierdzonym, nieleczonym LSA sromu wykryli zwiększoną liczbę produktów peroksydacji lipidów i białek oraz obecność oksydacyjnego uszkodzenia DNA [42]. Sugeruje to nowy potencjalny czynnik uczestniczący w indukcji włóknienia, procesów autoimmunologicznych i kancerogenezy w przebiegu LS.

Obraz histopatologiczny i immunohistochemiczny

Patomechanizm powstania zmian skórnych w przebiegu LS pozostaje nieznany. W zmienionej skórze obserwuje się ścieńczenie naskórka, hiperkeratozę i rozrost warstwy kolczystej. W skórze właściwej obecne są nacieki limfocytarne złożone z limfocytów CD4+ i CD8+, które początkowo lokalizują się w jej górnej warstwie, a następnie obejmują warstwy głębsze [43, 44]. Za pomocą badań histopatologicznych i immunohistochemicznych uwidaczniane są głębokie zmiany w ekspresji białek macierzy pozakomórkowej, co może mieć związek z procesem bliznowacenia występującym w tej chorobie. Obecna jest homogenizacja środkowej i górnej warstwy skóry właściwej, zmiany w tkance łącznej dotyczące włókien kolagenowych, elastycznych, fibryny i kwasu hialuronowego [45].

Liszaj twardzinowy i zanikowy to przewlekła, postępująca dermatoza, której końcowym etapem jest bliznowacenie. Bliznowacenie ma różne nasilenie u poszczególnych osób, jego stopień wydaje się zależeć od czynników genetycznych. Genem odpowiedzialnym za proces bliznowacenia w LS jest najprawdopodobniej gen kodujący transformujący czynnik wzrostu  (ang. transforming growth factor  – TGF-) i jego promotory. Czynnik ten odpowiada za tworzenie, właściwości i degradację macierzy pozakomórkowej, znana jest jego rola w procesie włóknienia w chorobach płuc i nerek, a także w twardzinie układowej. Podwyższoną ekspresję izoform TGF-1 i TGF-2 stwierdza się w zmianach zapalnych w twardzinie ograniczonej i układowej, które to choroby mają wspólne cechy z LS [46]. Farrell i wsp. w swoim badaniu wykazali umiarkowanie zwiększoną ekspresję TGF-1 i TGF-2 w środkowych i górnych warstwach skóry właściwej [47].

Obraz kliniczny i przebieg

Klinicznie LS objawia się obecnością porcelanowobiałych ognisk, zaników bądź stwardnień skóry, którym niekiedy towarzyszą zmiany rumieniowe i pęcherzowe oraz nadżerki i blizny. Liszaj twardzinowy może mieć podstępny lub agresywny przebieg, u niektórych pacjentów nie występują żadne objawy przez długi czas. U kobiet najczęściej choroba zajmuje skórę okolicy anogenitalej (w 85–98% przypadków), czemu towarzyszą zmiany pozapłciowe w 15–20% przypadków. W badaniu fizykalnym najczęściej stwierdza się zlokalizowane wokół sromu i odbytu ogniska zanikowe, na podłożu których z czasem pojawiają się pęknięcia, rozpadliny i bliznowacenie (ryc. 1.). Towarzyszą im często dolegliwości subiektywne w postaci intensywnego świądu i bólu, a także dysurii, dyspareunii i bólu przy oddawaniu stolca [40]. Intensywne bliznowacenie może prowadzić do zrastania się warg sromowych, zwężenia wejścia do pochwy, co skutkuje problemami z poczęciem oraz komplikacjami w trakcie porodu i często wymaga interwencji chirurgicznej. U dziewczynek dodatkowe obciążenie stanowi fakt, że zmiany te często są błędnie traktowane jako rezultat stosowanej wobec nich przemocy seksualnej. Liszaj twardzinowy należy różnicować z liszajem płaskim, bielactwem, łuszczycą i śródnaskórkową dysplazją sromu [48]. U mężczyzn zmiany obejmują najczęściej żołądź i napletek, rzadko natomiast okolicę odbytu. Niekiedy choroba zajmuje również cewkę moczową, co nie zostało stwierdzone u kobiet [49]. Chłopcy z LS wymagają najczęściej obrzezania z powodu współistniejącej stulejki. Zmiany w przebiegu LS mogą przypominać erytroplazję Queyrata, liszaj płaski, leukoplakię i twardzinę skórną. Pacjenci często skarżą się na ból, świąd, pieczenie, trudności w odprowadzeniu napletka i ból w trakcie mikcji. W początkowym stadium choroba może się objawiać jedynie białoszarym zabarwieniem żołędzi i napletka. Progresja zmian obejmująca wędzidełko i coraz większą powierzchnię napletka prowadzi do stulejki z rozwojem ścieńczałych, blaszkowatych ognisk. Z czasem skóra staje się nieelastyczna i podatna na urazy w trakcie stosunków płciowych [3]. To przewlekłe drażnienie jest jedną z hipotez tłumaczących rozwój raka kolczystokomórkowego na podłożu LS [19]. Lokalizacja pozapłciowa LS jest znacznie rzadsza i najczęściej obejmuje skórę wewnętrznej powierzchni ud, okolicę podsutkową, szyję, kark, barki, ramiona i nadgarstki. Klinicznie stwierdza się niebolesne, białawe grudki zlewające się w blaszki, z hiperkeratozą mieszkową, które z czasem twardnieją i wyglądem przypominają bliznę (ryc. 2.). U części chorych zmiany są liczne i drobne. W zmianach narażonych na urazy mogą tworzyć się pęcherze. Opisywano również zajęcie paznokci w przebiegu LS [50]. Umiejscowienie na błonach śluzowych jamy ustnej jest rzadkie, ale zdarza się, że zmiany dotyczą policzków, warg i podniebienia [51].

Rozpoznanie LS potwierdza się za pomocą badania histopatologicznego, w którym obserwuje się atroficzny naskórek, ogniskową hiperkeratozę, zwyrodnienie wodniczkowe warstwy podstawnej, obrzęk i nacieki limfocytarne w skórze właściwej, homogenizację kolagenu i zarostowe zapalenie drobnych tętnic.

Najgroźniejszym powikłaniem LS jest możliwość rozwoju w jego obrębie raka kolczystokomórkowego (ang. squamous cell carcinoma – SCC). Szacuje się, że ryzyko to wynosi 4–5% u kobiet, chociaż w niektórych badaniach oceniano je nawet na 7% [52, 53]. Obecność LS w tkankach otaczających raka płaskonabłonkowego na sromie stwierdzono w 60% przypadków [54]. Rozrost nowotworowy najczęściej powstaje w obrębie przewlekłych zmian hiperkeratotycznych lub nadżerkowych, klinicznie określanych jako leukoplakia. Patomechanizm nowotworzenia nie został w pełni poznany. Na podstawie przeprowadzonych badań u kobiet z LS stwierdzono zaburzenia komórkowej odpowiedzi immunologicznej, co może stwarzać sprzyjające warunki do rozwoju SCC [55]. Zmiany w lokalizacji pozapłciowej nie wiążą się z ryzykiem rozwoju tego nowotworu.

Liszaj twardzinowy i zanikowy, rak płaskonabłonkowy prącia i zakażenie HPV są częściej stwierdzane u mężczyzn nieobrzezanych. Powell i wsp. przeprowadzili retrospektywną histopatologiczną analizę 20 przypadków SCC prącia i w otoczeniu 50% z nich znaleziono cechy LS [53]. Z kolei Depasquale i wsp. dokonali retrospektywnej analizy 522 osób z LS i u 2% z nich stwierdzono obecność SCC [18].

Leczenie

Celem leczenia LSA jest złagodzenie dolegliwości, ograniczenie stanu zapalnego, zapobieganie rozwojowi zmian anatomicznych i niedopuszczenie do rozwoju zmian złośliwych. W leczeniu miejscowym zastosowanie znalazły glikokortykosteroidy, inhibitory kalcyneuryny, retinoidy oraz preparaty hormonalne (estrogen, progesteron i propionian testosteronu). Leczeniem z wyboru pozostają silnie działające miejscowe kortykosteroidy. Proponuje się schemat terapii, w której na nowo zdiagnozowane zmiany aplikuje się maść z 0,05% propionianem klobetazolu 2 razy dziennie przez 4 tygodnie, a następnie 1–2 razy w tygodniu. U większości pacjentów takie leczenie zapewnia ustąpienie dolegliwości subiektywnych, zapobiega bliznowaceniu, może prowadzić do uzyskania klinicznej i histopatologicznej remisji choroby. Stosowanie leków alternatywnych powinno być zarezerwowane dla osób nieodpowiadających na leczenie kortykosteroidami, z przeciwwskazaniami do ich przewlekłego stosowania oraz u pacjentów z „fobią kortykosteroidową”. Jako leczenie uzupełniające zaleca się używanie substytutów mydła, miejscowe stosowanie lubrykantów i lignokainy, unikanie perfumowanych kosmetyków oraz noszenie bawełnianej bielizny. Leczenie ogólne powinno być wprowadzone jedynie w przypadkach nasilonych, nieodpowiadających na leczenie miejscowe lub gdy występuje nietolerancja preparatów kortykosteroidowych [48, 52]. Stosuje się wówczas doustnie neotigason; istnieją także doniesienia o próbach terapii stanazolem, hydroksychlorochiną i kalcytriolem z dobrym efektem [56–58].

Leczenie chirurgiczne znajduje zastosowanie, gdy choroba postępuje mimo leczenia zachowawczego, a także w celu zniwelowania zmian anatomicznych powstałych w jej przebiegu.

Piśmiennictwo

 1. Darier J.: Lichen plan sclereux. Ann Derm Syph 1892, 23, 833.

 2. Das S., Tunuguntala H.S.: Balanitis xeroticans obliterans: a review. World J Urol 2000, 18, 382-387.  

3. Wallace H.J.: Lichen sclerosus et atrophicus. Trans St Johns Hosp Dermatol Soc 1971, 57, 9-30.  

4. Powell J., Marren P., Wojnarowska F.: Childhood lichen sclerosus: an increasingly common problem. J Am Acad Dermatol 2001, 44, 803-806.  

5. Leibovitz A., Kapulun V., Saposhnicov N., Habot B.: Vulvovaginal examinations in eldery nursing home women residents. Arch Gerontol Geriatr 2000, 31, 1-4.

 6. Friedrich E.G. Jr., MacLaren N.K.: Genetic aspects of vulvar lichen sclerosus. Am J Obstet Gynecol 1984, 150, 161-166.

 7. Sahn E., Bluestein E., Oliva S.: Familial lichen sclerosus et atrophicus in childchood. Pediatr Dermatol 1994, 11, 160-163.

8. Fitzgerald E.A., Connelly C.S., Purcell S.M., Kantor G.R.: Familial lichen sclerosus et atrophicus in association with CREST syndrome: a case report. Br J Dermatol 1996, 134, 1144-1146.

 9. Meyrick Thomas R.H., Kennedy C.T.: The development of lichen sclerosus et atrophicus in monozygotic twin girls. Br J Dermatol 1986, 114, 377-379.

10. Cox N.H., Mitchell J.N., Morley W.N.: Lichen sclerosus et atrophicus in non-identical female twins. Br J Dermatol 1986, 115, 743.

11. Fallick M.L., Faller G., Klauber G.T.: Balanitis xerotica obliterans in monozygotic twins. Br J Urol 1997, 79, 810.

12. Kiss A.: Balanitis xerotica obliterans in monozygotic twins. Br J Urol 1997, 80, 969.

13. Marren P., Yell J., Charnock F.M., Bunce M., Welsh K., Wojnarowska F.: The association between lichen sclerosus and antigens of HLA system. Br J Dermatol 1995, 132, 197-203.

14. Powell J., Wojnarowska F., Winsey S., Marren P., Welsh K.: Lichen sclerosus premenarche: autoimmunity and immunogenetics. Br J Dermatol 2000, 142, 481-484.

15. Azurdia R., Luzzi G., Bryen I., Welsh K., Wojnarowska F., Marren P. i inni.: Lichen sclerosus in adult men: a study of HLA associations and susceptibility to autoimmune disease. Br J Dermatol 1999, 140, 79-83.

16. Leighton P., Langley F.: A clinic-pathological study of vulval dermatoses. J Clin Pathol 1975, 28, 394-402.

17. Regauer S.: Immune dysregulation in lichen sclerosus. Eur J Cell Biol 2005, 84, 273-277.

18. Depasquale I., Park A.J., Bracka A.: The treatment of balanitis xerotica obliterans. BJU Int 2000, 86, 459-465.

19. Harrington C., Dunsmore I.: An investigation into the incidence of auto-immune disorders in patients with lichen sclerosus and atrophicus. Br J Dermatol 1981, 104, 563-566.

20. Meyrick Thomas R.H., Ridley C.M., McGibbon D.H., Black M.M.: Lichen sclerosus et atrophicus and autoimmunity – a study of 350 women. Br J Dermatol 1988, 118, 41-46.

21. Meyrick Thomas R.H., Ridley C.M., Black M.M.: The association of lichen sclerosus et atrophicus and autoimmune-related disease in males. Br J Dermatol 1983, 109, 661-664.

22. Clay F.E., Cork M.J., Tarlow J.K., Blakemore A.I., McDonagh A.J., Messenger A.G. i inni: Interleukin 1 receptor antagonist gene polymorphism associated with lichen sclerosus. Hum Genet 1994, 94, 407-410.

23. Blakemore A., Watson P., Weetman A., Duff G.: Association of Graves’ disease with an allele of the interleukin-1 receptor antagonist gene. J Clin Endocrinol Metab 1995, 80, 111-115.

24. Oyama N., Chan I., Neill S.M., Hamada T., South A.P., Wessagowit V. i inni: Autoantibodies to extracellular matrix protein 1 in lichen sclerosus. Lancet 2003, 362, 118-123.

25. Howard A., Dean D., Cooper S., Hamada T., South A.P., Wessagowit V. i inni: Circulating basement membrane zone antibodies are found in lichen sclerosus of the vulva. Australas J Dermatol 2004, 45, 12-15.

26. Aberer E., Stanek G.: Histological evidence for spirochetal origin of morphea and lichen sclerosus et atrophicans. Am J Dermatopathol 1987, 9, 374-379.

27. Ross S.A., Sanchez J.L., Taboas J.O.: Spirochetal forms in the dermal lesions of morphea and lichen sclerosus et atrophicus. Am J Dermatopathol 1990, 12, 357-362.

28. Schempp C., Hubertus B., Lange R., Kőmel H.W., Orfanos C.E., Gollnick H.: Further evidence for Borrelia burgdorferi infection in morphea and lichen sclerosus et atrophicus confirmed by DNA amplification. J Invest Dermatol 1993, 100, 717-720.

29. Dillon W.I., Sead F.M., Fivenson D.P.: Borrelia burgdorferi DNA is undetectable by polymerase chain reaction in skin lesions of morphea, scleroderma, or lichen sclerosus et atrophicus of patients from North America. J Am Acad Dermatol 1995, 33, 617-620.

30. Alonso-Llamazares J., Persing D.H., Anda P., Gibson L.E., Rutledge B.J., Iglesias L.: No evidence for Borrelia burgdorferi infection in lesions of morphea and lichen sclerosus et atrophicus in Spain – a prospective study and literature review. Acta Derm Venerol 1997, 77, 299-304.

31. Farrell A.M., Marren P.M., Wojnarowska F.: Genital lichen sclerosus associated with morphoea or systemic sclerosis: clinical and HLA characteristic. Br J Dermatol 2000, 143, 598-603.

32. Breier F., Khanakah G., Stanek G., Kunz G., Aberer E., Schmidt B. i inni: Isolation and polymerase chain reaction typing of Borelia afzelii from a skin lesion in a seronegative patient with generalized ulcerating bullous lichen sclerosus et atrophicus. Br J Dermatol 2001, 144, 387-392.

33. Shelley W.B., Sheley E.D., Grunenwald M.A., Anders T.J., Ramnath A.: Long-term antibiotic therapy for balanitis xerotica obliterans. J Am Acad Dermatol 1999, 40, 62-72.

34. Shelley W.B., Shelley E.D., Amurao C.V.: Treatment of lichen sclerosis with antibiotics. Int J Dermatol 2006, 45, 1104-1106.

35. Drut M., Gomez M.A., Drut R., Lojo M.M.: Human papillomavirus is present in some cases of childchood penile lichen sclerosus: an in situ hybridization and SP-PCR study. Pediatr Dermatol 1998, 15, 85-90.

36. Beattie P.E., Dawe R.S., Ferguson J., Ibbotson S.H.: UVA1 phototherapy for genital lichen sclerosus. Clin Exp Dermatol 2006, 31, 343-347.

37. Requena L., Kutzner H., Escalonilla P., Ortiz S., Schaller J., Rohwedder A.: Cutaneous reactions at sites of herpes zoster scars: an expanded spectrum. Br J Dermatol 1998, 138, 161-168.

38. Yashar S., Han K.F., Haley J.C.: Lichen sclerosus – lichen planus overlap in a patient with hepatitis C virus infection. Br J Dermatol 2004, 150, 168-169.

39. Yesudian P.D., Sugunendran H., Bates C.M., O’Mahony C.: Lichen sclerosus. Int J STD AIDS 2005, 16, 465-473.

40. Kohlberger P.D., Joura E.A., Bancher D., Gitsch G., Breitenecker G., Kieback D.G.: Evidence of androgen receptor expression in lichen sclerosus: an immunohistochemical study. J Soc Gynecol Investig 1998, 5, 331-333.

41. Skierlo P., Heise H.: Testosterone propionate ointment – a therapeutic trial in lichen sclerosus et atrophicus. Hautarzt 1987, 38, 295-297.

42. Sander C.S., Ali I., Dean D., Thiele J.J., Wojnarowska F.: Oxidative stress is implicated in the pathogenesis of lichen sclerosus. Br J Dermatol 2004, 151, 627-635.

43. Carli P., Cattaneo A., Pimpinelli N., Cozza A., Bracco G., Giannotti B.: Immunohistochemical evidence of skin immune system involvement in vulvar lichen sclerosus et atrophicus. Dermatologica 1991, 182, 18-22.

44. Farrell A.M., Marren P., Dean D., Wojnarowska F.: Lichen sclerosus: evidence that immunological changes occur at all levels of the skin. Br J Dermatol 1999, 140, 1087-1092.

45. Farrell A.M., Dean D., Millard P.R., Charnock F.M., Wojnarowska F.: Alterations in fibrillin as well as collagens I and III and elastin occur in vulvar lichen sclerosus. JEADV 2001, 15, 212-217.

46. Querfeld C., Eckes B., Huerkamp C., Kreig T., Solleberg S.: Expression of TGF-beta 1, -beta 2 and –beta 3 in localized and systemic scleroderma. J Dermatol 2000, 21, 13-22.

47. Farrell A.M., Dean D., Charnock M., Wojnarowska F.: Distribution of transforming growth factor – beta isoforms TGF-beta 1, TGF-beta 2 and TGF-beta 3 and vascular endothelial growth factor in vulvar lichen sclerosus. J Reprod Med 2001, 46, 117-124.

48. Val I Almeida G.: An overview of lichen sclerosus. Clin Obstet Gynecol 2005, 48, 808-817.

49. Laymon C.W.: Lichen sclerosus et atrophicus and related disorders. AMA Arch Derm Syphiol 1951, 64, 620-627.

50. Ramrakha-Jones V.S., Paul M., McHenry P., Burden A.D.: Nail dystrophy due to lichen sclerosus? Clin Exp Dermatol 2001, 26, 507-509.

51. Jensen T., Worsaae N., Melgaard B.: Oral lichen sclerosus et atrophicus: a case report. Oral Surg Oral Med Pathol Oral Radiol Endod 2002, 94, 702-706.

52. Powell J., Wojnarowska F.: Lichen sclerosus. Lancet 1999, 353, 1777-1783.

53. Powell J., Robson A., Cranston D., Wojnarowska F., Turner R.: High incidence of lichen sclerosus in patients with squamous cell carcinoma of the penis. Br J Dermatol 2001, 145, 85-89.

54. Leibowitch M., Neill S., Pelisse M., Moyal-Baracco M.: The epithelial changes associated with squamous cell carcinoma of the vulva: a review of the clinical, histological and viral findings in 78 women. Br J Obstet Gynaecol 1990, 97, 1135-1139.

55. Regauer S.: Immune dysregulation in lichen sclerosus. Eur J Cell Biol 2005, 84, 273-277.

56. Parsad D., Saini R.: Oral stanozolol in lichen sclerosus et atrophicus. J Am Acad Dermatol 1988, 38, 278-279.

57. Wakelin S.H., James M.P.: Extensive lichen sclerosus et atrophicus with bullae and ulceration- improvement with hydroxychloroquine. Clin Exp Dermatol 1994, 19, 332-334.

58. Ronger S., Viallard A.M., Meunier-Mure F., Chouvet B., Blame B., Thomas L.: Oral calcitriol: a new therapeutic agent in cutaneous lichen sclerosis. J Drugs Dermatol 2003, 2, 23-28.





Otrzymano : 24 II 2011 r.

Zaakceptowano: 6 VI 2011 r.