Special papers
Diagnostic and therapeutic advances in dermatomyositis

Wprowadzenie

Zapalenie skórno-mięśniowe (dermatomyositis – DM) wraz z zapaleniem wielomięśniowym (polymyositis – PM) i wtrętowym zapaleniem mięśni (ang. (inclusion body myositis – IBM) zaliczane jest do grupy tzw. idiopatycznych miopatii zapalnych (ang. (idiopathic inflammatory myopathies – IIM) (ryc. 1). Schorzenie to ma podłoże autoimmunologiczne, cechuje się obecnością zmian skórnych i/lub objawów zapalenia mięśni. Wyróżnia się tzw. klasyczną postać DM, postać dziecięcą DM (ang. (juvenile dermatomyositis – JDM), postać paraneoplastyczną DM (ang. (paraneoplastic dermatomyositis – PDM), DM indukowane lekami (ang. drug-induced dermatomyositis – DIDM) oraz DM bez zajęcia mięśni (ang. (amyopathic dermatomyositis – ADM) [1]. Zapalenie skórno-mięśniowe jest najczęstszą jednostką chorobową z grupy IIM we wszystkich przedziałach wiekowych, a jego rozpowszechnienie szacuje się na 5–11 przypadków na 100 000 mieszkańców [2–4].

Zmiany skórne

Zmiany skórne w przebiegu DM z reguły poprzedzają wystąpienie objawów zajęcia mięśni o kilka miesięcy do nawet kilku lat, choć w niektórych przypadkach mogą wystąpić równocześnie z objawami mięśniowymi. W 1994 roku Euwer i Sontheimer [5] zaproponowali nową klasyfikację zmian skórnych w przebiegu DM w zależności od stopnia ich swoistości dla choroby: wykwity patognomoniczne dla DM, wykwity wysoce charakterystyczne dla DM oraz wykwity mogące odpowiadać DM (tab. 1). Do manifestacji skórnych patognomonicznych dla DM zaliczane są grudki Gottrona i objaw Gottrona. Grudki Gottrona (ryc. 2 A), zlokalizowane są głównie na powierzchniach grzbietowo-bocznych stawów międzypaliczkowych i stawów śródręczno-palcowych, mają barwę fiołkową, hiperkeratotyczną powierzchnię, z widoczną centralną atrofią [6]. Wśród niektórych badaczy panuje przekonanie, że nie są one wykwitami pierwotnymi, ale powstają wtórnie do drapania [7]. Objaw Gottrona (ryc. 2 B) to symetryczny, fiołkowy rumień z towarzyszącym obrzękiem lub bez obrzęku obejmujący skórę powierzchni grzbietowych stawów międzypaliczkowych i stawów śródręczno-paliczkowych, wyrostków łokciowych, powierzchni wyprostnych stawów kolanowych i kostek przyśrodkowych. Grudki Gottrona i objaw Gottrona występują odpowiednio u 54% i 46% chorych i są jednymi z najczęściej występujących wykwitów skórnych w ADM. Teleangiektazje okołopaznokciowe (ryc. 2 C), rumień heliotropowy (ryc. 2 D) i symetryczny rumień zlokalizowany na powierzchniach grzbietowych rąk i wzdłuż przebiegu ścięgien rąk, na barkach, wyprostnych powierzchniach ramion i przedramion, szyi, dekolcie, górnej części klatki piersiowej, centralnej części twarzy i czoła zaliczane są do zmian skórnych wysoce charakterystycznych dla DM (ryc. 2 E) [6]. Ostatnia grupa wykwitów to zmiany skórne mogące odpowiadać DM, wśród których wyróżniono poikilodermię obejmującą głównie tylną powierzchnię barków, plecy, pośladki, dekolt i klatkę piersiową oraz wapnicę podskórną polegającą na odkładaniu się pod skórą złogów wapnia tworzących guzy. Należy również wspomnieć o rzadziej występujących w tym schorzeniu zmianach skórnych, które przy braku lub niewielkich objawach mięśniowych mogą sugerować inne rozpoznanie niż DM, zwłaszcza o tzw. ręce mechanika, ze zmianami przypominającymi wyprysk rogowaciejący rąk. Kazuistycznie opisywanym wariantem DM jest tzw. postać Wonga, imitująca łupież czerwony mieszkowy (ryc. 2 F), po raz pierwszy opisana w 1953 roku przez O’Leary’ego na przykładzie pacjenta z rozpoznanym DM współwystępującym z uogólnionym rumieniem i hiperkeratozą podeszew stóp [8]. U wszystkich opisanych dotychczas pacjentów z tą rzadką odmianą DM wykwity skórne zlokalizowane były okołomieszkowo. Obraz histopatologiczny bioptatu ze zmian skórnych u pacjentów z postacią Wonga może odpowiadać zarówno DM, jak i łupieżowi czerwonemu mieszkowemu [9, 10].
Warto pamiętać, że często zgłaszanym przez pacjentów objawem towarzyszącym zmianom skórnym w przebiegu DM jest świąd, jednak w piśmiennictwie niewiele jest danych oceniających jego rzeczywiste rozpowszechnienie. W badaniu ankietowym przeprowadzonym przez Shirani i wsp. [7] u 26 chorych z DM świąd raportowany był u ponad 80% respondentów. W skali VAS (0–100 pkt) jego nasilenie zostało ocenione na 44,6 pkt, z okresowymi zaostrzeniami do powyżej 60 pkt. Świąd może być jednym z objawów pozwalających na zróżnicowanie DM z toczniem rumieniowatym układowym przebiegającym z wtórnym zapaleniem mięśni, w którym rzadko obserwuje się występowanie świądu.

Autoprzeciwciała i ich użyteczność kliniczna

Do niedawna panowało przekonanie, że autoprzeciwciała stwierdzane są jedynie u około 50% chorych na miopatie zapalne, jednak nowsze doniesienia pokazują, że mogą one być obecne nawet u 80% chorych. Wzrost częstości wykrywanych autoprzeciwciał jest związany z jednej strony z nowymi, czulszymi metodami diagnostycznymi, a z drugiej – z odkryciem nowych autoprzeciwciał [11]. Autoprzeciwciała występujące u chorych na miopatie zapalne można podzielić na autoprzeciwciała swoiste dla zapalenia mięśni (ang. myositis-specific autoantibodies – MSAs) (tab. 2 i 3) i autoprzeciwciała towarzyszące zapaleniu mięśni (ang. myositis-associated autoantibodies – MAAs) (tab. 4). Pierwsze z nich są wysoce specyficzne dla schorzeń z grupy miopatii zapalnych, drugie natomiast cechują się mniejszą swoistością i stosunkowo często występują również u chorych z innymi układowymi chorobami tkanki łącznej. Na podstawie rodzaju stwierdzonych MSAs możliwe jest wyodrębnienie tzw. fenotypów klinicznych choroby, których znajomość pozwala z kolei oszacować ryzyko powikłań u danego pacjenta [12].

Autoprzeciwciała swoiste dla zapalenia mięśni (MSAs)

Przeciwciała antysyntetazowe

Przeciwciała skierowane przeciwko cytoplazmatycznej syntetazie aminoacylo-tRNA (ang. aminoacyl-tRNA synthetase – ARS) są najczęściej stwierdzanymi autoprzeciwciałami u dorosłych pacjentów z zapaleniem mięśni (tab. 2). Częstość ich występowania u chorych na PM/DM szacuje się na 25–35%, przy czym u chorych na DM stwierdzane są z nieco mniejszą częstością niż u pacjentów z PM [12], natomiast w JDM i w innych układowych chorobach tkanki łącznej wykrywane są rzadko. Do przeciwciał tej grupy należą: anty-Jo-1, anty-PL-7, anty-PL-12, anty-EJ, anty-OJ, anty-KS, anty-Ha i anty-Zo. Część badaczy w przypadku stwierdzenia przeciwciał antysyntetazowych rozpoznaje zespół antysyntetazowy (ang. antisynthetase syndrom – ASS) – rzadkie, heterogenne schorzenie, w którym nakładają się zapalenie mięśni, zapalenie stawów bez nadżerek i zajęcie narządów wewnętrznych, zwłaszcza śródmiąższowa choroba płuc (ang. interstitial lung disease – ILD). Objawom ASS wymienionym powyżej często towarzyszy gorączka, objaw Raynauda i typowe zmiany skórne, takie jak: hiperkeratoza, złuszczanie i pęknięcia naskórka opuszek oraz bocznych powierzchni palców rąk (tzw. ręce mechanika), a także grudki Gottrona i rumień heliotropowy [13–15]. Najczęściej występującymi autoprzeciwciałami w ASS są anty-Jo-1, które stwierdza się aż u około 75% chorych. Warto podkreślić, że przeciwciała anty-Jo-1 zwykle są związane z zapaleniem mięśni i zapaleniem stawów o ciężkim przebiegu. Z kolei przeciwciała anty-PL-7 i anty-PL-12 stosunkowo rzadko są stwierdzane u pacjentów z zajęciem układu ruchu, często jednak wiążą się z ILD, a zatem ze złym rokowaniem [16]. Dodatkowo u pacjentów chorujących na zapalenie mięśni związane z opisywaną grupą przeciwciał stwierdza się charakterystyczny obraz histologiczny bioptatu zmienionego mięśnia – limfocytarny naciek zapalny dotyczący omięsnej i lokalizujący się okołopęczkowo.

Przeciwciała anty-Mi-2

Przeciwciała te występują u 10–30% chorych z DM [17, 18]. Targoff i Reichlin [19] ocenili częstość ich występowania na 9% u wszystkich pacjentów z zapaleniem mięśni i 20% u chorych na DM. Pacjenci z tym rodzajem przeciwciał mają typowe dla DM zmiany skórne, takie jak objaw i/lub grudki Gottrona, rumień heliotropowy, rumień i rozrost obrąbka naskórkowego paznokcia, zmiany rumieniowe dotyczące podstawy karku, dekoltu, górnej części pleców i ramion (rumień w kształcie litery V i objaw szala). Występowanie przeciwciał anty-Mi-2 wiąże się ze szczególnie nasiloną fotowrażliwością, a u kobiet ich miano dodatnio koreluje z pochłoniętą dawką promieniowania ultrafioletowego [1, 20]. Pacjenci, u których stwierdza się przeciwciała anty-Mi-2, mają mniej nasilone objawy mięśniowe, znacznie rzadziej zajęcie płuc oraz zapalenie stawów i zazwyczaj dobrze odpowiadają na leczenie glikokortykosteroidami (GKS). Istnieją doniesienia dokumentujące słabszy związek DM z nowotworami u pacjentów z tym rodzajem autoprzeciwciał [21]. Rzadkie jest również występowanie zespołów nakładania u pacjentów z przeciwciałami anty-Mi-2 [19]. Obecność przeciwciał anty-Mi-2 może być uznawana za parametr korzystny rokowniczo u pacjentów z PM/DM. Należy jednak zaznaczyć, że ich wykrywalność silnie zależy od przynależności etnicznej i metody oznaczania [22].

Przeciwciała anty-SRP

Przeciwciała przeciwko tzw. cząsteczce rozpoznającej sygnały (ang. signal recognition particle) cechują się stosunkowo dużą swoistością dla PM i są wskaźnikami złego rokowania – zwiastują ciężki przebieg choroby z zajęciem serca i częstymi zaostrzeniami [23]. Znane są jednak doniesienia negujące silny związek tych przeciwciał z PM i zajęciem serca [24]. W przeciwieństwie do przeciwciał antysyntetazowych przeciwciała anty-SRP są rzadko związane z ILD, zapaleniem stawów i objawem Raynauda [25]. U pacjentów z DM przeciwciała anty-SRP występują rzadko. W badaniu Hengstmana i wsp. opublikowanym w 2006 roku [26] spośród 23 pacjentów z autoprzeciwciałami przeciwko SRP jedynie u 3 rozpoznano DM, a u pozostałych PM. Zidentyfikowano ponadto przeciwciało przeciwko SRP pozbawionej komponentu białkowego, określane jako przeciwciało anty-7 SL RNA, które wydaje się silniej związane z DM [27].

Przeciwciała anty-MDA5 (anty-CADM-140)

Przeciwciała te, charakteryzujące się dużą swoistością dla DM, zostały po raz pierwszy opisane w 2005 roku [28]. W badaniach prowadzonych na populacji japońskiej, koreańskiej i amerykańskiej stwierdzano je w 13–35% przypadków DM [29–31]. Opisywany jest związek tych przeciwciał z atypowym wariantem DM, w którym zapalenie mięśni nie występuje albo ma niewielkie nasilenie (ADM). U pacjentów z tymi przeciwciałami istnieje natomiast zwiększone ryzyko wystąpienia gwałtownie postępującego ILD [29, 32]. Zaobserwowano także zależność pomiędzy obecnością tych przeciwciał a zespołem objawów śluzówkowo-skórnych polegającym na tworzeniu się owrzodzeń i/lub bolesnych grudek na dłoniach oraz owrzodzeń błony śluzowej jamy ustnej [33]. Ze względu na silny związek obecności przeciwciał anty-MDA5 z ILD mogą one służyć jako przydatny biomarker oceny ryzyka wystąpienia zajęcia płuc u osób bez przeciwciał antysyntetazowych [34].

Przeciwciała anty-TIF1- (anty-p155/140)

W latach 2006–2007 dwie niezależne grupy badaczy opisały autoprzeciwciała skierowane przeciwko dubletowi białek o masie 155 kDa i 140 kDa (autoantygen p155/140), które były obecne u 20–30% pacjentów z DM [35, 36]. Ostatnio odkryto, że autoantygen p155/140 to w istocie grupa białek należących do rodziny TIF-1 (ang. human transcription intermediary factor 1), w skład której wchodzą m.in. białka TIF1-, TIF1- i TIF1- zaangażowane w szereg istotnych dla komórek funkcji i szlaków przekaźnikowych, w tym związanych z kancerogenezą [37]. Od momentu opisania tych przeciwciał zwracano uwagę na ich prawdopodobny związek ze zwiększonym ryzykiem rozwoju nowotworów. Ryzyko to zostało dokładniej ocenione przez Trallero-Araguasa i wsp. [38] w metaanalizie dotyczącej 6 badań kohortowych, uwzględniającej łącznie dane 312 chorych z DM. Opisywane przeciwciała cechuje 89-procentowa swoistość i 78-procentowa czułość dla stwierdzenia nowotworu, z dodatnią wartością predykcyjną wynoszącą 58%, a ujemną wartością predykcyjną – aż 95%. U pacjentów z DM, u których nie wykrywa się tych przeciwciał, można więc z dużym prawdopodobieństwem wykluczyć współistniejący nowotwór. Przeciwciała anty-p155/140 wraz z przeciwciałami anty-MDA5 uznawane są obecnie za najczęściej stwierdzane MSAs w DM, będąc jednocześnie potencjalnymi biomarkerami złego rokowania [39].

Przeciwciała anty-MJ/NXP2

Przeciwciała anty-MJ/NXP2 są skierowane przeciwko białku macierzy jądrowej o nazwie nuclear matrix protein 2 o dużej swoistości dla JDM. Opisywano ich występowanie u około 25% pacjentów pediatrycznych z DM. Podawano związek tych przeciwciał z ciężkim przebiegiem choroby, zapaleniem stawów, przykurczami mięśni i wapnicą podskórną [40]. W nowszych badaniach przeprowadzonych na kohortach dorosłych z zapaleniem mięśni stwierdzono dużą zmienność częstości występowania tych przeciwciał u pacjentów z DM wahającą się od 1,6% w kohorcie japońskiej aż do 30% w kohorcie włoskiej. U wszystkich chorych z tymi przeciwciałami występowało znaczne osłabienie siły mięśniowej i wysoka aktywność kinazy keratynowej (ang. creatinine kinase – CK). U pacjentów z kohorty włoskiej ich obecność wiązała się z wczesnym początkiem choroby, kalcynozą, brakiem objawów układowych i dobrą odpowiedzią na leczenie [41].

Przeciwciała anty-SAE

Odkryte stosunkowo niedawno przeciwciała anty-SAE są skierowane przeciwko enzymowi aktywującemu heterodimer SUMO-1, który jest złożony z podjednostek SAE-1 i SAE-2 i należy do rodziny małych, podobnych do ubikwityny białek modyfikujących (ang. small ubiquitin-like modifier – SUMO) [42]. Przeciwciała te są wykrywane u 1,5–8% pacjentów z DM. Są związane z obecnością nasilonych zmian skórnych i stosunkowo słabo wyrażonymi objawami zapalenia mięśni. Dodatkowo u chorych z przeciwciałami anty-SAE często stwierdzana jest dysfagia związana z zajęciem mięśni przełyku, natomiast rzadko ILD [42, 43].

Autoprzeciwciała towarzyszące zapaleniu mięśni (MAAs)

Pomimo małej swoistości MAAs ich oznaczenie może być pomocne w identyfikacji przypadków DM o nietypowym obrazie klinicznym (tab. 4). Wśród przeciwciał z tej grupy z klinicznego punktu widzenia najistotniejsze jest stosunkowo częste współwystępowanie przeciwciał anty-SSA/Ro52 kDa z przeciwciałami anty-Jo-1 u pacjentów z PM/DM. Koegzystencja ta wiąże się z częstszym występowaniem ILD o ciężkim przebiegu, zajęciem stawów i nowotworowym podłożem zapalenia mięśni w porównaniu z chorymi, u których występuje samo przeciwciało anty-Jo-1 [44].
Podsumowując, należy podkreślić, że żadne ze wspomnianych autoprzeciwciał nie zostało uwzględnione w kryteriach diagnostycznych DM ze względu na ich niewystarczającą swoistość. Pomimo tego są one często pomocne w procesie diagnostycznym pacjentów z podejrzeniem miopatii zapalnej i określaniu fenotypu klinicznego. Wykrycie obecności przeciwciał z grupy MSAs na wczesnym etapie choroby może dostarczyć informacji o spodziewanym przebiegu oraz rokowaniu i pośrednio pozwala na wybór adekwatnej terapii.

Leczenie zapalenia skórno-mięśniowego

Glikokortykosteroidy ogólne

Systemowa glikokortykosteroidoterapia stanowi leczenie pierwszego rzutu. Klasycznie zalecane jest stosowanie prednizonu w dawce początkowej 0,5–1 mg/kg m.c./dobę. W cięższych przypadkach rekomenduje się podanie 3–5 pulsów dożylnych metyloprednizolonu po 1000 mg każdy i kontynuowanie terapii podtrzymującą dawką doustnych GKS stopniowo obniżaną w miarę ustępowania objawów klinicznych [45, 46]. Iorizzo i Jorizzo [47] proponują schemat, który uwzględnia rozpoczęcie leczenia prednizonem w dawce 1 mg/kg m.c./dobę, a następnie redukcję dawki leku do połowy dawki początkowej w ciągu 6 miesięcy z docelowym zamiarem jego całkowitego odstawienia po 2 latach terapii. Przy niezadowalającej odpowiedzi po 12 tygodniach monoterapii GKS wskazane jest dołączenie leku immunosupresyjnego [48]. Powyższe zalecenia opierają się jednak wyłącznie na opisach przypadków, a nie na wynikach randomizowanych badań klinicznych, które są trudne do przeprowadzenia w tym wskazaniu ze względu na rzadkie występowanie schorzenia. Często podkreśla się, że nie należy sztywno trzymać się rekomendowanej długości trwania terapii, ale uzależnić ją od dynamiki ustępowania poszczególnych objawów chorobowych i aktywności CK [47]. Należy uwzględnić, że zmiany skórne reagują wyraźnie gorzej na leczenie systemowymi GKS niż zmiany mięśniowe. Z tego powodu nie zaleca się utrzymywania dużych dawek GKS w przypadku opornych na terapię zmian skórnych, przy małym nasileniu czy też nieobecności objawów mięśniowych. W takich przypadkach rekomenduje się wcześniejsze dołączenie leku immunosupresyjnego (ang. steroid-sparing agent), a także intensyfikację terapii miejscowej [49, 50]. Istnieje randomizowane badanie kliniczne porównujące terapię pulsową doustnym deksametazonem (6 cykli po 40 mg/dobę przez 4 kolejne dni z 28-dniową przerwą) z terapią ciągłą prednizolonem (początkowa dawka 70–90 mg/dobę w zależności od masy ciała), przy stopniowo zmniejszanej dawce stosowanej przez 44–52 tygodni. Badanie to nie udowodniło postulowanej większej skuteczności terapii pulsowej, jednak wykazało istotnie mniejszą liczbę działań niepożądanych w przypadku stosowania takiego schematu dawkowania [51]. Jeśli nie można uzyskać trwałej remisji, obserwuje się częste nawroty lub szybko ujawniają się nasilone objawy niepożądane GKS w monoterapii, korzystne jest ich skojarzenie z innym lekiem immunosupresyjnym [52]. Po raz kolejny należy wspomnieć, że istnieje niewielka liczba randomizowanych badań klinicznych porównujących efektywność takich skojarzeń. Czynnikiem w istotny sposób ograniczającym stosowanie GKS i obniżającym ich wartość w terapii długoterminowej w odpowiednio dużych dawkach jest częste występowanie działań niepożądanych u chorych z PM/DM, nawet u około 40% pacjentów. Niesprawność i inwalidztwo u pacjentów z PM/DM nierzadko są spowodowane nie samymi powikłaniami choroby, ale działaniami niepożądanymi GKS, zwłaszcza jałową martwicą kości i złamaniami osteoporotycznymi kręgów. Nzeusseu i wsp. [53] przeprowadzili w grupie 25 pacjentów badanie porównujące skuteczność leczenia wg schematu opartego na mniejszej początkowej dawce GKS (≤ 0,5 mg prednizolonu/kg m.c./dobę) ze skutecznością terapii „klasycznej”, czyli z większą początkową dawką GKS (> 0,5 mg prednizolonu/kg m.c./dobę). Interesujący jest fakt, że w badaniu tym nie stwierdzono istotnych różnic w stanie funkcjonalnym pomiędzy grupą leczoną początkowo małą dawką GKS a grupą leczoną dużą dawką. Złamania kompresyjne trzonów kręgów występowały jednak rzadziej w grupie chorych leczonych mniejszą dawką prednizolonu [53]. Ciekawe są również wyniki badania przeprowadzonego u 160 pacjentów z PM/DM, w którym stwierdzono gorsze przeżycie chorych leczonych pulsami GKS w porównaniu z pacjentami leczonymi GKS podawanymi doustnie. Obserwacja ta może jednak wynikać z wyższej średniej aktywności choroby u pacjentów leczonych pulsami dożylnymi. Wśród czynników wpływających na gorszą odpowiedź na terapię GKS wymienia się przede wszystkim: późne rozpoczęcie leczenia, starszy wiek pacjentów, zajęcie narządów wewnętrznych, paranowotworowe podłoże choroby i obecność przeciwciał antysyntetazowych oraz przeciwciał anty-SRP [48].

Leki immunosupresyjne

W przypadku chorób o podłożu autoimmunologicznym w anglojęzycznym piśmiennictwie leki immunosupresyjne często są określane jako leki „oszczędzające” GKS (ang. steroid-sparing agents). Należą one do leków bardzo często wybieranych w celu zmniejszenia dawki podtrzymującej GKS, a także w przypadku choroby opornej na GKS. Podobnie jak GKS, zastosowanie leków immunosupresyjnych jest oparte w dużej mierze na pojedynczych doniesieniach potwierdzających ich skuteczność, a nie na wynikach randomizowanych badań klinicznych. Do najczęściej stosowanych preparatów z tej grupy zalicza się azatioprynę (AZA), metotreksat (MTX), cyklosporynę A (CsA), cyklofosfamid (CPD) i mykofenolan mofetylu (MMF).

Azatiopryna

Azatiopryna podawana doustnie, zwykle w dawce 1–3 mg/kg m.c./dobę, jest często wykorzystywana w terapii układowych chorób tkanki łącznej. Niektórzy autorzy rekomendują ten preparat jako preferowany lek immunosupresyjny w PM/DM [54]. Dobra odpowiedź na terapię oceniana w badaniach retrospektywnych jest wysoka i sięga 75% (szczególnie w odniesieniu do poprawy siły mięśniowej) [55]. Należy jednak pamiętać, że odpowiedź na AZA jest stosunkowo wolna, a pełne działanie leku może się rozwinąć dopiero po 6–8 miesiącach od rozpoczęcia terapii. Dowodem na to jest badanie przeprowadzone przez Buncha i wsp. [56], w którym nie stwierdzono wzrostu siły mięśniowej po 3 miesiącach terapii AZA u pacjentów leczonych dodatkowo małymi dawkami GKS. Retrospektywna analiza przeprowadzona w grupie 113 pacjentów z zapaleniem mięśni przez amerykański Narodowy Instytut Zdrowia (ang. National Institute of Healt – NIH) wykazała większą skuteczność MTX niż AZA i długotrwałej monoterapii GKS u chorych, u których nie stwierdzono adekwatnej odpowiedzi na leczenie rozpoczęte od prednizolonu [55].
Do najczęściej obserwowanych działań niepożądanych AZA należą: supresja funkcji szpiku kostnego, hepatotoksyczność, reakcje nadwrażliwości i zwiększone ryzyko rozwoju niemelanocytowych nowotworów skóry. Rekomendowane jest oznaczanie przed podaniem leku stężenia metylotransferazy tiopurynowej w surowicy lub genotypu tego enzymu w celu zmniejszenia ryzyka supresji szpiku i optymalizacji dawki AZA.

Metotreksat

Metotreksat podawany doustnie i pozajelitowo w dawce 10–25 mg/tydzień cechuje się dużą skutecznością u chorych z PM/DM w retrospektywnych opisach serii przypadków [57, 58]. Hornung i wsp. [59] na podstawie retrospektywnej analizy grupy 34 pacjentów stwierdzili skuteczność MTX w odniesieniu do zmian skórnych w przebiegu DM już po 2–3 miesiącach podawania leku. Efekty terapii były oceniane obiektywnie z wykorzystaniem skali CDASI (ang. Cutaneous Dermatomyositis Activity and Severity Index). W dwóch innych badaniach wykazano redukcję nasilenia zmian skórnych u wszystkich pacjentów z DM leczonych MTX, co pozwalało na zmniejszenie dawki GKS [58, 60]. U pacjentów z ASS zaobserwowano ponadto lepszą odpowiedź na MTX niż na AZA [55]. W innym randomizowanym badaniu porównano skuteczność terapii MTX (7–15 mg/tydzień, n = 17) z CsA (3–3,5 mg/kg m.c./dobę, n = 19) u 36 pacjentów z PM/DM otrzymujących dodatkowo prednizon. W obu grupach zaobserwowano poprawę kliniczną i redukcję aktywności CK, jednak skuteczność MTX była nieco wyższa [57]. Niewątpliwą przewagą MTX nad AZA jest szybkość uzyskiwanej odpowiedzi. Poprawa siły mięśniowej i zmniejszenie aktywności CK następuje zwykle już po 6–8 tygodniach od rozpoczęcia leczenia.

Cyklosporyna A

Istnieją pojedyncze doniesienia o skuteczności CsA u chorych z miopatiami zapalnymi, które nie poddawały się terapii skojarzonej GKS z innymi lekami immunosupresyjnymi. Dotyczy to zwłaszcza dzieci [61]. Ponadto CsA jest lekiem, który w dużych dawkach (5–7,5 mg/kg m.c./dobę) może hamować progresję ILD w przebiegu miopatii zapalnych [62, 63]. Należy jednak pamiętać, że stosowanie CsA jest obarczone dość dużym ryzykiem powikłań. Ze względu na dużą częstość występowania działań niepożądanych i mniejszą skuteczność niż AZA i MTX lek ten powinien być stosowany dopiero w przypadku niepowodzenia terapii innymi lekami immunosupresyjnymi.

Cyklofosfamid

Większość autorów rekomenduje CPD jedynie w przypadkach PM/DM przebiegających z ILD. Zalecana jest terapia pulsami dożylnymi w dawce 0,5–1 g/m² p.c. lub doustnie w dawce 1,5–2 mg/kg m.c./dobę [48, 64]. Istnieją ponadto kontrowersje dotyczące skuteczności tego leku w PM/DM, ponieważ znane są badania dokumentujące niewielki odsetek odpowiedzi na leczenie. W badaniu Cronin i wsp. [65] jedynie 14,3% pacjentów (n = 11) leczonych pulsami dożylnymi CPD (0,75–1,36 g/m² p.c. raz w miesiącu) uzyskało poprawę siły mięśniowej, natomiast stwierdzono znaczny odsetek ciężkich powikłań takiej terapii – u 18,2% leczonych rozwinęła się ciężka infekcja, a 9,1% pacjentów zmarło z powodu powikłań terapii. Z kolei w dwóch badaniach retrospektywnych na grupach 107 i 17 chorych z PM/DM z ILD potwierdzono poprawę spirometryczną i polepszenie rokowania po terapii CPD [66, 67]. Cyklofosfamid jest lekiem o dużej toksyczności i potencjale kancerogennym. Powinien on być zarezerwowany dla pacjentów z ILD, a także dla pacjentów nieodpowiadających na GKS i inne leki immunosupresyjne.

Mykofenolan mofetylu

W badaniach analizujących serie przypadków i w badaniach klinicznych w małych grupach pacjentów MMF w dawce do 3 g/dobę powodował wzrost siły mięśniowej aż u blisko 90% leczonych [68, 69]. Istnieje ponadto badanie, w którym stwierdzono korzystny efekt dodania immunoglobulin dożylnych (ang. intravenous immunoglobuline – IVIG) do MMF u pacjentów z ciężkim nawrotowym zapaleniem mięśni w przebiegu PM/DM [70]. W retrospektywnym badaniu obejmującym 107 pacjentów u 6 chorych z wczesnym ILD w przebiegu PM/DM skutecznie zastosowano MMF w dawce 2–3 g/dobę [67]. W innym otwartym badaniu z MMF podawanym chorym z ILD w przebiegu różnych układowych chorób tkanki łącznej, do którego włączono także 5 pacjentów z ILD w przebiegu PM/DM, nie stwierdzono pogorszenia parametrów spirometrycznych przy dobrej tolerancji i bezpieczeństwie leku [70, 71]. Znane są też opisy małych serii przypadków, w których obserwowano poprawę zmian skórnych po terapii MMF u pacjentów z opornością na inne leki immunosupresyjne [68].

Dożylne immunoglobuliny

Terapia IVIG jest zalecana u pacjentów z PM/DM po niepowodzeniu leczenia GKS, AZA i MTX. Jej skuteczność jest stosunkowo dobrze udokumentowana. W otwartym badaniu pilotażowym Gelfand [72] podawał chorym z PM/DM IVIG w dawce 1 g/kg m.c./dobę przez 2 dni w miesiącu, co spowodowało wzmocnienie siły proksymalnych grup mięśni i redukcję aktywności CK. W innych badaniach otwartych ta forma leczenia była również skuteczna, powodowała wzrost siły mięśniowej i redukcję nasilenia zmian skórnych u ponad 2/3 pacjentów z nawrotowym PM/DM [48, 73]. W przypadkach opornych na skojarzone leczenie CsA i prednizonem dodanie IVIG zwiększało szansę całkowitej remisji [74]. Podawanie IVIG nie wydaje się natomiast skuteczną formą terapii pierwszego rzutu w PM/DM ze względu na ich mniejszą skuteczność jako leku pierwszego wyboru niż prednizonu. Obserwacja ta może wskazywać na potencjalną rolę IVIG przede wszystkim w przypadkach opornych na GKS. Dalakas i wsp. przeprowadzili ciekawe badanie kontrolowane placebo [75], do którego włączyli 15 pacjentów z nawrotowym DM. Autorzy losowo przydzielali każdego chorego do jednej z dwóch grup. W grupie pierwszej 8 pacjentów otrzymywało IVIG w dużej dawce (2 g/kg m.c./dobę co miesiąc przez 3 miesiące), pozostali pacjenci dostawali placebo. U wszystkich chorych z grupy leczonej IVIG stwierdzono poprawę siły mięśniowej mierzoną obiektywnie za pomocą Modified Medical Research Council Score, natomiast u żadnego z pacjentów z grupy otrzymującej placebo nie obserwowano takiej korzyści. Dobry efekt kliniczny i normalizacja biochemicznych wykładników uszkodzenia miocytów znalazły również potwierdzenie w wynikach badań histopatologicznych bioptatów mięśni. Osłabienie siły mięśniowej nawróciło jednak bezpośrednio po zakończeniu leczenia. Należy podkreślić, że powyższe badania analizowały skuteczność IVIG w krótkim okresie obserwacji. Wielu autorów sugeruje, że dla podtrzymania efektu leczenia u niektórych pacjentów konieczne może być powtarzanie wlewów co 6–12 miesięcy [75]. Donoszono także o korzystnym działaniu IVIG w przypadkach PDM [76]. Interesujące są doniesienia o skuteczności IVIG w terapii owrzodzeń i zmian waskulopatycznych w przebiegu DM opornych na prednizon i inne leki immunosupresyjne, a także u kobiet w ciąży z DM [77, 78].
Leczenie IVIG jest dość dobrze tolerowane i charakteryzuje się małą częstością występowania działań niepożądanych. Do najczęstszych należą nudności i wymioty, astenia, reakcje nadwrażliwości (rzadko anafilaksja), nefroza osmotyczna, incydenty zakrzepowo-zatorowe i aseptyczne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych.

Leczenie biologiczne

Inhibitory TNF-α

Pierwsze opisy przypadków i serii przypadków potwierdzały dobry efekt infliksymabu, szczególnie w odniesieniu do siły mięśniowej u chorych z PM/DM (poprawa siły mięśniowej u ponad 90% leczonych) [79]. Gorsze wyniki uzyskano podczas terapii etanerceptem (ETT), gdzie do poprawy siły mięśniowej, bez istotnego wpływu na nasilenie zmian skórnych, dochodziło u mniej niż połowy leczonych [80, 81].
Nowsze badanie otwarte przeprowadzone przez Dastmalchi i wsp. [82] nie potwierdziło wysokiej skuteczności infliksymabu w nawrotowym PM/DM (n = 9). U 78% chorych obserwowano osłabienie siły mięśniowej po zakończeniu leczenia oraz nasilenie uszkodzenia mięśni w badaniach biopsyjnych wykonywanych w trakcie terapii. W innym badaniu obejmującym chorych otrzymujących równocześnie prednizon, w którym 11 pacjentów leczono ETT (50 mg raz w tygodniu) i 5 placebo, nie zaobserwowano istotnych statystycznie różnic w nasileniu zmian skórnych ani w stanie funkcjonalnym pomiędzy obiema grupami, jednak ETT okazał się preparatem bezpiecznym i pozwolił na zmniejszenie dawki prednizonu bez wpływu na aktywność choroby w trakcie trwania badania [83]. Interesujące są opisy przypadków i serii przypadków DM wywołanego lub zaostrzonego przez adalimumab lub infliksymab [84, 85]. Ze względu na powyższe fakty leki z grupy antagonistów TNF- nie powinny być rekomendowane w przypadkach opornego na leczenie PM/DM.

Rytuksymab

Znane są liczne doniesienia o skuteczności tego leku u pacjentów z PM/DM opornym na inne formy terapii. Levine i wsp. [86] opisali skuteczność leku u wszystkich 7 leczonych w odniesieniu do objawów skórnych i mięśniowych. W otwartym badaniu pilotażowym przeprowadzonym u 8 pacjentów z DM u 6 stwierdzono poprawę siły mięśniowej bez istotnego wpływu na nasilenie zmian skórnych [87]. Oddis i wsp. [88] przeprowadzili duże badanie obejmujące 200 chorych na zapalenie mięśni, w tym 76 dorosłych i 48 dzieci z nawrotowym DM. W badaniu tym aż 83% osób leczonych spełniło zdefiniowane kryteria poprawy uwzględniające zarówno poprawę funkcjonalną, jak i redukcję nasilenia zmian skórnych. Warto podkreślić niewielką częstość występowania działań niepożądanych terapii rytuksymabem, z których najczęściej występują reakcje alergiczne związane z wlewem leku, z gorączką, nudnościami i osutkami. Należy pamiętać również o opisywanych po tym leku śmiertelnych powikłaniach, takich jak ciężkie zespoły skórno-śluzówkowe i postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia [89].

Inne leki

Dapson

Skuteczność dapsonu została opisana w małej liczbie prac, w których lek ten został dodany po niepowodzeniu terapii z zastosowaniem prednizonu, leków przeciwmalarycznych i leków immunosupresyjnych. W opisywanych przypadkach ADM do poprawy doszło u wszystkich osób leczonych [90].

Leki przeciwmalaryczne

Jest to grupa leków o złożonym mechanizmie działania opierającym się na działaniu przeciwzapalnym, antyproliferacyjnym, a także mających właściwości fotoprotekcyjne. Ich skuteczność w terapii zmian skórnych związanych z DM sięga 75%, jednak nie są one skuteczne w odniesieniu do objawów mięśniowych [49]. Ze względu na wysoki profil bezpieczeństwa tej grupy leków mogą one być rekomendowane w klasycznym DM przebiegającym z opornymi na leczenie zmianami skórnymi jako lek dodatkowy, a także w ADM.
Istnieją ponadto pojedyncze doniesienia o skuteczności takrolimusu, talidomidu i leflunomidu [91, 92], jednak wiedza na temat tych leków nadal jest zbyt mała, aby mogły być one rekomendowane w terapii DM/PM. Proponowany algorytm postępowania terapeutycznego w DM został przedstawiony na rycinie 3.

Związek z nowotworami

Związek „klasycznej” postaci DM z nowotworem został po raz pierwszy opisany w 1916 roku przez dwóch niezależnych badaczy – Stertza i Kankeleita. Patogeneza powstawania DM w przebiegu chorób nowotworowych nie jest dokładnie poznana. Sugeruje się zmienioną przez proces nowotworowy immunologiczną odpowiedź humoralną i komórkową. Zapalenie skórno-mięśniowe może poprzedzać rozpoznanie nowotworu, zostać rozpoznane w momencie diagnozy choroby nowotworowej lub już po ustaleniu takiego rozpoznania [1]. Uznawane jest ono za schorzenie o największym związku z nowotworami spośród miopatii zapalnych. Wśród wielu postulowanych czynników spustowych DM, takich jak infekcje wirusowe czy leki, najlepiej udokumentowany jest związek schorzenia z nowotworami. Dokładna częstość występowania DM jako zespołu paranowotworowego jest trudna do oceny i wykazuje dużą zmienność w dostępnym piśmiennictwie. Istnieją nawet badania, które nie potwierdzają związku DM z nowotworami [93, 94]. Dwie analizy przeprowadzone w grupach o dużej liczebności, oceniające częstość występowania związku DM z nowotworami, szacują ją na 15–25% u osób dorosłych [95, 96]. Ryzyko to jest także podwyższone w przypadkach ADM [97]. Najbardziej istotny związek z nowotworami dotyczy pacjentów starszych (> 50. roku życia) i mężczyzn [98]. Jest on największy w ciągu do 3 lat od ustalenia rozpoznania DM i stopniowo się zmniejsza w miarę upływu czasu od momentu diagnozy [95, 98]. Interesujące są wyniki nowej metaanalizy badającej czynniki predykcyjne wystąpienia nowotworu u pacjentów z DM. Stwierdzono ponad dwukrotny wzrost ryzyka rozwoju nowotworu u pacjentów dorosłych z dość rzadko występującymi w tym schorzeniu zmianami martwiczymi skóry, przyspieszeniem OB (> 35 mm po 1 h) i obecnością przeciwciał anty-p155 [99]. Należy jednak odróżnić rozległe ogniska nekrozy na tułowiu i proksymalnych częściach kończyn, niejednokrotnie spotykane w PDM, od zmian martwiczych skóry dotyczących grudek Gottrona, głównie na łokciach i rękach. Opisaną dystrybucję zmian nekrotycznych często obserwuje się w ADM, które nierzadko wiąże się z obecnością przeciwciał anty-MDA5. W przebiegu DM związanego z tymi przeciwciałami stosunkowo rzadko stwierdza się leżący u podłoża nowotwór.
Znane są też doniesienia o częstszym występowaniu nowotworów u pacjentów z wtórnym do DM leukocytoklastycznym zapaleniem naczyń skóry [100]. Z kolei ILD, artralgia lub zapalenie stawów, wtórny objaw Raynauda i obecność przeciwciał anty-Jo-1 były skorelowane z mniejszym ryzykiem współistniejącego nowotworu [99]. W większości przypadków PDM obserwuje się związek przebiegu klinicznego choroby z przebiegiem leżącego u jej podłoża nowotworu. Po skutecznej terapii nowotworu zwykle dochodzi do zmniejszenia nasilenia zarówno zmian skórnych, jak i objawów mięśniowych.

Podsumowanie

Zapalenie skórno-mięśniowe jest heterogennym schorzeniem o bogatej symptomatologii, a jego przebieg, podobnie jak innych układowych chorób tkanki łącznej, jest trudny do przewidzenia. Bogactwo obrazu klinicznego, a także różna odpowiedź poszczególnych objawów choroby na stosowane leczenie powoduje duże trudności terapeutyczne, dotyczące zwłaszcza leczenia podtrzymującego. W ustalaniu rokowania oraz w doborze metody leczenia pomocne może być oznaczanie nowych przeciwciał, których obecność nierzadko jest związana z fenotypem klinicznym choroby. Należy także pamiętać o regularnym wykonywaniu badań kontrolnych w celu wykluczenia zajęcia płuc, podłoża nowotworowego choroby, jak również nakładającego się innego schorzenia autoimmunologicznego. W związku z brakiem jednoznacznych wytycznych dotyczących takiego postępowania należy posiłkować się najlepszymi dostępnymi technikami badań laboratoryjnych i obrazowych, gdyż ciężkie powikłania DM nie należą do rzadkości. Praca została przygotowana bez pomocy innych osób i bez wsparcia finansowego.

Konflikt interesów

Autorzy deklarują brak konfliktu interesów.

Piśmiennictwo

1. Callen J.P., Wortmann R.L.: Dermatomyositis. Clin Dermatol 2006, 24, 363-373.
2. Smoyer-Tomic K.E., Amato A.A., Fernandes A.W.: Incidence and prevalence of idiopathic inflammatory myopathies among commercially insured, Medicare supplemental insured, and Medicaid enrolled populations: administrative claims analysis. BMC Musculoskelet Disord 2012, 13, 103.
3. Błaszczyk M.: Idiopatyczne miopatie zapalne w praktyce dermatologicznej (część I). Przegl Dermatol 2010, 97, 291-302.
4. Błaszczyk M.: Idiopatyczne miopatie zapalne w praktyce dermatologicznej (część II). Przegl Dermatol 2010, 97, 359-369.
5. Euwer R.L., Sontheimer R.D.: Dermatologic aspects of myositis. Curr Opin Rheumatol 1994, 6, 583-589.
6. Iaccarino L., Ghirardello A., Bettio S., Zen M., Gatto M., Punzi L. i inni: The clinical features, diagnosis and classification of dermatomyositis. J Autoimmun 2014, 48-49, 122-127.
7. Shirani Z., Kucenic M.J., Carroll C.L., Fleischer A.B. Jr, Feldman S.R., Yosipovitch G. i inni: Pruritus in adult dermatomyositis. Clin Exp Dermatol 2004, 29, 273-276.
8. O’Leary P.: Dermatomyositis. Arch Dermatol 1953, 68, 101-102.
9. Requena L., Grilli R., Soriano L., Escalonilla P., Farińa C., Martín L.: Dermatomyositis with pityriasis rubra pilaris-like eruption: a little-known distinctive cutaneous manifestation of dermatomyositis. Br J Dermatol 1997, 136, 768-771.
10. Polat M., Lenk N., Ustün H., Oztaş P., Artüz F., Alli N.: Dermatomyositis with a pityriasis rubra pilaris-like eruption: an uncommon cutaneous manifestation in dermatomyositis. Pediatr Dermatol 2007, 24, 151-154.
11. Cruellas M.G., Viana Vdos S., Levy-Neto M., Souza F.H., Shinjo S.K.: Myositis-specific and myositis-associated autoantibody profiles and their clinical associations in a large series of patients with polymyositis and dermatomyositis. Clinics (Sao Paulo) 2013, 68, 909-914.
12. Gunawardena H., Betteridge Z.E., McHugh N.J.: Myositis-specific autoantibodies: their clinical and pathogenic significance in disease expression. Rheumatology (Oxford) 2009, 48, 607-612.
13. Zampieri S., Ghirardello A., Iaccarino L., Tarricone E., Gambari P.F., Doria A.: Anti-Jo-1 antibodies. Autoimmunity 2005, 38, 73-78.
14. Marguerie C., Bunn C.C., Beynon H.L., Bernstein R.M., Hughes J.M., So A.K. i inni: Polymyositis, pulmonary fibrosis and autoantibodies to aminoacyl-tRNA synthetase enzymes. Q J Med 1990, 77, 1019-1038.
15. Herrero C., Grau J.M., Lecha M.: Anti-synthetase syndrome. JEADV 2000, 14 Suppl 1, 17.
16. Hervier B., Devilliers H., Stanciu R., Meyer A., Uzunhan Y., Masseau A. i inni: Hierarchical cluster and survival analyses of antisynthetase syndrome: phenotype and outcome are correlated with anti-tRNA synthetase antibody specificity. Autoimmun Rev 2012, 12, 210-217.
17. Hamaguchi Y., Kuwana M., Hoshino K., Hasegawa M., Kaji K., Matsushita T. i inni: Clinical correlations with dermatomyositis-specific autoantibodies in adult Japanese patients with dermatomyositis: a multicenter cross-sectional study. Arch Dermatol 2011, 147, 391-398.
18. Shamim E.A., Rider L.G., Pandey J.P., O’Hanlon T.P., Jara L.J., Samayoa E.A. i inni: Differences in idiopathic inflammatory myopathy phenotypes and genotypes between Mesoamerican Mestizos and North American Caucasians: ethnogeographic influences in the genetics and clinical expression of myositis. Arthritis Rheum 2002, 46, 1885-1893.
19. Targoff I.N., Reichlin M.: The association between Mi-2 antibodies and dermatomyositis. Arthritis Rheum 1985, 28, 796-803.
20. Love L.A., Weinberg C.R., Mc Connaughey D.R., Oddis C.V., Medsger T.A. Jr, Reveille J.D. i inni: Ultraviolet radiation intensity predicts the relative distribution of dermatomyositis and anti-Mi-2 autoantibodies in women. Arthritis Rheum 2009, 60, 2499-2504.
21. Chinoy H., Fertig N., Oddis C.V., Ollier W.E., Cooper R.G.: The diagnostic utility of myositis autoantibody testing for predicting the risk of cancer-associated myositis. Ann Rheum Dis 2007, 66, 1345-1349.
22. Ghirardello A., Zampieri S., Iaccarino L., Tarricone E., Bendo R., Gambari P.F. i inni: Anti-Mi-2 autoantibodies. Autoimmunity 2005, 38, 79-83.
23. Casciola-Rosen L., Mammen A.L.: Myositis autoantibodies. Curr Opin Rheumatol 2012, 24, 602-608.
24. Kao A.H., Lacomis D., Lucas M., Fertig N., Oddis C.V.: Anti-signal recognition particle autoantibody in patients with and patients without idiopathic inflammatory myopathy. Arthritis Rheum 2004, 50, 209-215.
25. Targoff I.N., Johnson A.E., Miller F.W.: Antibody to signal recognition particle in polymyositis. Arthritis Rheum 1990, 33, 1361-1370.
26. Hengstman G.J., ter Laak H.J., Vree Egberts W.T., Lundberg I.E., Moutsopoulos H.M., Vencovsky J. i inni: Anti-signal recognition particle autoantibodies: marker of a necrotising myopathy. Ann Rheum Dis 2006, 65, 1635-1638.
27. Satoh T., Okano T., Matsui T., Watabe H., Ogasawara T., Kubo K. i inni: Novel autoantibodies against 7SL RNA in patients with polymyositis/dermatomyositis. J Rheumatol 2005, 32, 1727-1733.
28. Sato S., Hirakata M., Kuwana M., Suwa A., Inada S., Mimori T. i inni: Autoantibodies to a 140-kd polypeptide, CADM-140, in Japanese patients with clinically amyopathic dermatomyositis. Arthritis Rheum 2005, 52, 1571-1576.
29. Sato S., Hoshino K., Satoh T., Fujita T., Kawakami Y., Fujita T. i inni: RNA helicase encoded by melanoma differentiation-associated gene 5 is a major autoantigen in patients with clinically amyopathic dermatomyositis: association with rapidly progressive interstitial lung disease. Arthritis Rheum 2009, 60, 2193-2200.
30. Kang E.H., Nakashima R., Mimori T., Kim J., Lee Y.J., Lee E.B. i inni: Myositis autoantibodies in Korean patients with inflammatory myositis: anti-140-kDa polypeptide antibody is primarily associated with rapidly progressive interstitial lung disease independent of clinically amyopathic dermatomyositis. BMC Musculoskelet Disord 2010, 28, 11-23.
31. Fiorentino D., Chung L., Zwerner J., Rosen A., Casciola-Rosen L.: The mucocutaneous and systemic phenotype of dermatomyositis patients with antibodies to MDA5 (CADM-140): a retrospective study. J Am Acad Dermatol 2011, 65, 25-34.
32. Yamaoka T., Doi C., Yokomi A., Tanemura A., Murota H., Tani M. i inni: Anti-MDA5 antibody-positive dermatomyositis with lethal progressive interstitial lung disease and advanced gastric cancer. Eur J Dermatol 2014, 24, 490-491.
33. Chaisson N.F., Paik J., Orbai A.M., Casciola-Rosen L., Fiorentino D., Danoff S. i inni: A novel dermato-pulmonary syndrome associated with MDA-5 antibodies: report of 2 cases and review of the literature. Medicine (Baltimore) 2012, 91, 220-228.
34. Labrador-Horrillo M., Martinez M.A., Selva-O’Callaghan A., Trallero-Araguas E., Balada E., Vilardell-Tarres M. i inni: Anti-MDA5 antibodies in a large Mediterranean population of adults with dermatomyositis. J Immunol Res 2014, 2014, 290797.
35. Targoff I.N., Mamyrova G., Trieu E.P., Perurena O., Koneru B., O’Hanlon T.P. i inni: A novel autoantibody to a 155-kd protein is associated with dermatomyositis. Arthritis Rheum 2006, 54, 3682-3689.
36. Kaji K., Fujimoto M., Hasegawa M., Kondo M., Saito Y., Komura K. i inni: Identification of a novel autoantibody reactive with 155 and 140 kDa nuclear proteins in patients with dermatomyositis: an association with malignancy. Rheumatology (Oxford) 2007, 46, 25-28. 37. Fujimoto M., Hamaguchi Y., Kaji K., Ichimura Y., Kodera M., Ishiguro N. i inni: Myositis-specific anti-155/140 autoantibodies target transcription intermediary factor 1 family proteins. Arthritis Rheum 2012, 64, 513-522.
38. Trallero-Araguas E., Rodrigo-Pendas J.A., Selva-O’Callaghan A., Martínez-Gómez X., Bosch X., Labrador-Horrillo M. i inni: Usefulness of anti-p155 autoantibody for diagnosing cancer-associated dermatomyositis. A systematic review and meta-analysis. Arthritis Rheum 2012, 64, 523-532.
39. Hoshino K., Muro Y., Sugiura K., Tomita Y., Nakashima R., Mimori T.: Anti-MDA5 and anti-TIF1-gamma antibodies have clinical significance for patients with dermatomyositis. Rheumatology (Oxford) 2010, 49, 1726-1733.
40. Gunawardena H., Wedderbun L.R., Chinoy H., Betteridge Z.E., North J., Ollier W.E. i inni: Autoantibodies to a 140-kd protein in juvenile dermatomyositis are associated with calcinosis. Arthritis Rheum 2009, 60, 1807-1814.
41. Ceribelli A., Fredi M., Taraborelli M., Cavazzana I., Franceschini F., Quinzanini M. i inni: Anti-MJ/NXP-2 autoantibody specificity in a cohort of adult Italian patients with polymyositis/dermatomyositis. Arthritis Res Ther 2012, 14, R97.
42. Betteridge Z., Gunawardena H., North J., Slinn J., McHugh N.: Identification of a novel autoantibody directed against small ubiquitin-like modifier activating enzyme in dermatomyositis. Arthritis Rheum 2007, 56, 3132-3137.
43. Fujimoto M., Matsushita T., Hamaguchi Y., Kaji K., Asano Y., Ogawa F. i inni: Autoantibodies to small ubiquitin-like modifier activating enzymes in Japanese patients with dermatomyositis: comparison with a UK Caucasian cohort. Ann Rheum Dis 2013, 72, 151-153.
44. Marie I., Hatron P.Y., Dominique S., Cherin P., Mouthon L., Menard J.F. i inni: Short-term and long-term outcome of anti-Jo1-positive patients with anti-Ro52 antibody. Semin Arthritis Rheum 2012, 41, 890-899.
45. Ghate J., Katsambas A., Augerinou G., Jorizzo J.L.: A therapeutic update on dermatomyositis/polymyositis. Int J Dermatol 2000, 39, 81-87.
46. Oddis C.V.: Idiopathic inflammatory myopathy: management and prognosis. Rheum Dis Clin North Am 2002, 28, 979-1001.
47. Iorizzo L.J., Jorizzo J.L.: The treatment and prognosis of dermatomyositis: an updated review. J Am Acad Dermatol 2008, 59, 99-112.
48. Marie I., Hachulla E., Hatron P.Y., Hellot M.F., Levesque H., Devulder B. i inni: Polymyositis and dermatomyositis: short term and long term outcome, and predictive factors. J Rheumatol 2001, 28, 2230-2237.
49. Lam C., Vleugels R.A.: Management of cutaneous dermatomyositis. Dermatol Ther 2012, 25, 112-134.
50. Strowd L.C., Jorizzo J.L.: Review of dermatomyositis: establishing the diagnosis and treatment algorithm. J Dermatolog Treat 2013, 24, 418-421.
51. van de Vlekkert J., Hoogendijk J.E., de Haan R.J., Algra A., van der Tweel I., van der Pol W.L. i inni: Oral dexamethasone pulse therapy versus daily prednisolone in subacute onset myositis, a randomised clinical trial. Neuromuscul Disord 2010, 20, 382-389.
52. Dalakas M.C.: Inflammatory myopathies: management of steroid resistance. Curr Opin Neurol 2011, 24, 457-462.
53. Nzeusseu A., Brion F., Lefebvre C., Knoops P., Devogelaer J.P., Houssiau F.A.: Functional outcome of myositis patients: can a low-dose glucocorticoid regimen achieve good functional results? Clin Exp Rheumatol 1999, 17, 441-446.
54. Dalakas M.C.: Immunotherapy of myositis: issues, concerns and future prospects. Nat Rev Rheumatol 2010, 6, 129-137.
55. Joffe M.M., Love L.A., Leff R.L., Fraser D.D., Targoff I.N., Hicks J.E. i inni: Drug therapy of the idiopathic inflammatory myopathies: predictors of response to prednisone, azathioprine, and methotrexate and a comparison of their efficacy. Am J Med 1993, 94, 379-387.
56. Bunch T.W., Worthington J.W., Combs J.J., Ilstrup D.M., Engel A.G.: Azathioprine with prednisone for polymyositis. A controlled, clinical trial. Ann Intern Med 1980, 92, 365-369.
57. Vencovský J., Jarosová K., Machácek S., Studýnková J., Kafková J., Bartůnková J. i inni: Cyclosporine A versus methotrexate in the treatment of polymyositis and dermatomyositis. Scand J Rheumatol 2000, 29, 95-102.
58. Kasteler J.S., Callen J.P.: Low-dose methotrexate administered weekly is an effective corticosteroid-sparing agent for the treatment of the cutaneous manifestations of dermatomyositis. J Am Acad Dermatol 1997, 36, 67-71.
59. Hornung T., Ko A., Tüting T., Bieber T., Wenzel J.: Efficacy of low-dose methotrexate in the treatment of dermatomyositis skin lesions. Clin Exp Dermatol 2012, 37, 139-142.
60. Zieglschmid-Adams M.E., Pandya A.G., Cohen S.B., Sontheimer R.D.: Treatment of dermatomyositis with methotrexate. J Am Acad Dermatol 1995, 32, 754-757.
61. Zeller V., Cohen P., Prieur A.M., Guillevin L.: Cyclosporin A therapy in refractory juvenile dermatomyositis. Experience and long-term follow up of 6 cases. J Rheumatol 1996, 23, 1424-1427.
62. Miyake S., Ohtani Y., Sawada M., Inase N., Miyazaki Y., Takano S. i inni: Usefulness of cyclosporine A on rapidly progressive interstitial pneumonia in dermatomyositis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2002, 19, 128-133.
63. Nawata Y., Kurasawa K., Takabayashi K., Miike S., Watanabe N., Hiraguri M. i inni: Corticosteroid resistant interstitial pneumonitis in dermatomyositis/polymyositis: prediction and treatment with cyclosporine. J Rheumatol 1999, 26, 1527-1533.
64. Hirano F., Tanaka H., Nomura Y., Matsui T., Makino Y., Fukawa E. i inni: Successful treatment of refractory polymyositis with pulse intravenous cyclophosphamide and low-dose weekly oral methotrexate therapy. Intern Med 1993, 32, 749-752.
65. Cronin M.E., Miller F.W., Hicks J.E., Dalakas M., Plotz P.H.: The failure of intravenous cyclophosphamide therapy in refractory idiopathic inflammatory myopathy. J Rheumatol 1989, 16, 1225-1228.
66. Kameda H., Nagasawa H., Ogawa H., Sekiguchi N., Takei H., Tokuhira M. i inni: Combination therapy with corticosteroids, cyclosporin A, and intravenous pulse cyclophosphamide for acute/subacute interstitial pneumonia in patients with dermatomyositis. J Rheumatol 2005, 32, 1719-1726.
67. Marie I., Hatron P.Y., Dominique S., Cherin P., Mouthon L., Menard J.F.: Short-term and long-term outcomes of interstitial lung disease in polymyositis and dermatomyositis: a series of 107 patients. Arthritis Rheum 2011, 63, 3439-3447.
68. Edge J.C., Outland J.D., Dempsey J.R., Callen J.P.: Mycophenolate mofetil as an effective corticosteroid-sparing therapy for recalcitrant dermatomyositis. Arch Dermatol 2006, 142, 65-69. 69. Pisoni C.N., Cuadrado M.J., Khamashta M.A., Hughes G.R., D’Cruz D.P.: Mycophenolate mofetil treatment in resistant myositis. Rheumatology (Oxford) 2007, 46, 516-518.
70. Danieli M.G., Calcabrini L., Calabrese V., Marchetti A., Logullo F., Gabrielli A.: Intravenous immunoglobulin as add on treatment with mycophenolate mofetil in severe myositis. Autoimmun Rev 2009, 9, 124-127.
71. Swigris J.J., Olson A.L., Fischer A., Lynch D.A., Cosgrove G.P., Frankel S.K. i inni: Mycophenolate mofetil is safe, well tolerated, and preserves lung function in patients with connective tissue disease-related interstitial lung disease. Chest 2006, 130, 30-36.
72. Gelfand E.W.: The use of intravenous immune globulin in collagen vascular disorders: a potentially new modality of therapy. J Allergy Clin Immunol 1989, 84, 613-615.
73. Cherin P., Herson S., Wechsler B., Piette J.C., Bletry O., Coutellier A.: Efficacy of intravenous gammaglobulin therapy in chronic refractory polymyositis and dermatomyositis: an open study with 20 adult patients. Am J Med 1991, 91, 162-168.
74. Danieli M.G., Malcangi G., Palmieri C., Logullo F., Salvi A., Piani M. i inni: Cyclosporin A and intravenous immunoglobulin treatment in polymyositis/dermatomyositis. Ann Rheum Dis 2002, 61, 37-41.
75. Dalakas M.C., Illa I., Dambrosia J.M., Soueidan S.A., Stein D.P., Otero C. i inni: A controlled trial of high-dose intravenous immune globulin infusions as treatment for dermatomyositis. N Engl J Med 1993, 329, 1993-2000.
76. Kikuchi-Numagami K., Sato M., Tagami H.: Successful treatment of a therapy-resistant severely pruritic skin eruption of malignancy-associated dermatomyositis with high-dose intravenous immunoglobulin. J Dermatol 1996, 23, 340-343.
77. Peake M.F., Perkins P., Elston D.M., Older S.A., Vinson R.P.: Cutaneous ulcers of refractory adult dermatomyositis responsive to intravenous immunoglobulin. Cutis 1998, 62, 89-93. 78. Mosca M., Strigini F., Carmignani A., D’ascanio A., Genazzani A.R., Bombardieri S.: Pregnant patient with dermatomyositis successfully treated with intravenous immunoglobulin therapy. Arthritis Rheum 2005, 53, 119-121.
79. Anandacoomarasamy A., Howe G., Manolios N.: Advanced refractory polymyositis responding to infliximab. Rheumatology (Oxford) 2005, 44, 562-563.
80. Sprott H., Glatzel M., Michel B.A.: Treatment of myositis with etanercept (Enbrel), a recombinant human soluble fusion protein of TNF-αlpha type II receptor and IgG1. Rheumatology (Oxford) 2004, 43, 524-526.
81. Iannone F., Scioscia C., Falappone P.C.: Use of etanercept in the treatment of dermatomyositis: a case series. J Rheumatol 2006, 33, 1802-1804.
82. Dastmalchi M., Grundtman C., Alexanderson H., Mavragani C.P., Einarsdottir H., Helmers S.B. i inni: A high incidence of disease flares in an open pilot study of infliximab in patients with refractory inflammatory myopathies. Ann Rheum Dis 2008, 67, 1670-1677.
83. Amato A.: A randomized, pilot trial of etanercept in dermatomyositis. Ann Neurol 2011, 70, 427-436.
84. Klein R., Rosenbach M., Kim E.J., Kim B., Werth V.P., Dunham J.: Tumor necrosis factor inhibitor-associated dermatomyositis. Arch Dermatol 2010, 146, 780-784.
85. Brunasso A.M., Scocco G.L., Massone C.: Dermatomyositis during adalimumab therapy for rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2010, 37, 1549-1550. 86. Levine T.D.: Rituximab in the treatment of dermatomyositis: an open-label pilot study. Arthritis Rheum 2005, 52, 601-607.
87. Chung L., Genovese M.C., Fiorentino D.F.: A pilot trial of rituximab in the treatment of patients with dermatomyositis. Arch Dermatol 2007, 143, 763-767.
88. Oddis C.V., Reed A.M., Aggarwal R., Rider L.G., Ascherman D.P., Levesque M.C. i inni: Rituximab in the treatment of refractory adult and juvenile dermatomyositis and adult polymyositis: a randomized, placebo-phase trial. Arthritis Rheum 2013, 65, 314-324.
89. Lowndes S., Darby A., Mead G., Lister A.: Stevens-Johnson syndrome after treatment with rituximab. Ann Oncol 2002, 13, 1948-1950.
90. Cohen J.B.: Cutaneous involvement of dermatomyositis can respond to dapsone therapy. Int J Dermatol 2002, 41, 182-184.
91. Kurita T., Yasuda S., Oba K., Odani T., Kono M., Otomo K. i inni: The efficacy of tacrolimus in patients with interstitial lung diseases complicated with polymyositis or dermatomyositis. Rheumatology (Oxford) 2015, 54, 39-44.
92. Sangle V.S., Sangle S.R., D’Cruz D.P.: Leflunomide as a remission-maintaining therapy in difficult-to-treat dermatomyositis. Ann Rheum Dis 2008, 67, 723. 93. Lakhanpal S., Bunch T.W., Ilstrup D.M., Melton L.J. 3rd: Polymyositis dermatomyositis and malignant lesions: does an association exist? Mayo Clin Proc 1986, 61, 645-653.
94. Manchul L.A., Jin A., Pritchard K.I., Tenenbaum J., Boyd N.F., Lee P. i inni: The frequency of malignant neoplasms in patients with polymyositis-dermatomyositis. A controlled study. Arch Intern Med 1985, 145, 1835-1839.
95. Hill C.L., Zhang Y., Sigurgeirsson B., Pukkala E., Mellemkjaer L., Airio A. i inni: Frequency of specific cancer types in dermatomyositis and polymyositis: a population-based study. Lancet 2001, 357, 96-100.
96. Ungprasert P., Leeaphorn N., Hosiriluck N., Chaiwatcharayut W., Ammannagari N., Raddatz D.A.: Clinical features of inflammatory myopathies and their association with malignancy: a systematic review in Asian population. ISRN Rheumatol 2013, 2013, 509354.
97. Azuma K., Yamada H., Ohkubo M., Yamasaki Y., Yamasaki M., Mizushima M. i inni: Incidence and predictive factors for malignancies in 136 Japanese patients with dermatomyositis, polymyositis and clinically amyopathic dermatomyositis. Mod Rheumatol 2011, 21, 178-183.
98. Yang Z., Lin F., Qin B., Liang Y., Zhong R.: Polymyositis/dermatomyositis and malignancy risk: a metaanalysis study. J Rheumatol 2015, 42, 282-291.
99. Lu X., Yang H., Shu X., Chen F., Zhang Y., Zhang S. i inni: Factors predicting malignancy in patients with polymyositis and dermatomyostis: a systematic review and meta-analysis. PLoS One 2014, 9, e94128.
100. Hunger R.E., Dürr C., Brand C.U.: Cutaneous leukocytoclastic vasculitis in dermatomyositis suggests malignancy. Dermatology 2001, 202, 123-126. Otrzymano: 19 I 2015 r. Zaakceptowano: 12 V 2015 r.