The EAACI/GA2LEN/EDF/WAO Guideline for the definition, classification, diagnosis, and management of urticaria: the 2013 revision and update

Niniejsze wytyczne są efektem systematycznego przeglądu piśmiennictwa przeprowadzonego na podstawie metodologii GRADE (ang. Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation) oraz uzgodnień poczynionych podczas konferencji, która odbyła się 28 i 29 listopada 2012 roku w Berlinie. Jest to wspólna inicjatywa Sekcji Dermatologii Europejskiej Akademii Alergii i Immunologii Klinicznej (ang. European Academy of Allergy and Clinical Immunology – EAACI), GA2LEN (ang. Global Allergy and Asthma European Network), Europejskiego Forum Dermatologii (ang. European Dermatology Forum – EDF), Światowej Organizacji Alergii (ang. World Allergy Organization – WAO) z udziałem przedstawicieli 21 towarzystw krajowych i międzynarodowych. W procesie tworzenia wytycznych uczestniczyła Amerykańska Akademia Alergii, Astmy i Immunologii (ang. American Academy of Allergy, Asthma and Immunology – AAAAI), ale nie jest ona sygnatariuszem końcowego dokumentu (zob. Podziękowania). Dokument ten jest aktualizacją i korektą wcześniejszych wytycznych dotyczących pokrzywki opracowanych przez EAACI/GA2LEN/EDF/WAO [1, 2].
Postęp wiedzy, jaki dokonał się w zakresie zróżnicowanych mechanizmów molekularnych i komórkowych istotnych w patogenezie pokrzywki, dał podstawy do zidentyfikowania rozmaitych podtypów i odmian tej jednostki chorobowej. Celem niniejszych wytycznych jest przedstawienie zaktualizowanej definicji i klasyfikacji pokrzywki, co ma ułatwić interpretację rozbieżnych danych pochodzących z różnych ośrodków kliniczno-badawczych w zakresie przyczyn, czynników wywołujących oraz odpowiedzi terapeutycznej w rozmaitych typach pokrzywki. W opracowanie wytycznych zaangażowane były towarzystwa oraz eksperci wywodzący się z różnych obszarów świata, dlatego ogólne wytyczne uwzględniają fakt, że czynniki wywołujące, systemy opieki medycznej oraz powszechność dostępu i realne możliwości diagnostyki oraz leczenia różnią się pomiędzy krajami.

Metodologia

Szczegółowy opis metod wykorzystanych do stworzenia obecnej, zaktualizowanej wersji wytycznych z 2013 roku z uwzględnionymi poprawkami, wraz z oceną piśmiennictwa, w celu zachowania zwięzłości i czytelności niniejszego artykułu został przedstawiony w odrębnej części dokumentu. Krótkie podsumowanie zawiera natomiast Dodatek 2.
Autorzy będący uczestnikami panelu i delegatami poszczególnych towarzystw przygotowali wcześniej własne sugestie dotyczące definicji, klasyfikacji, rozpoznawania i leczenia pokrzywki. Powstały w ten sposób zarys wytycznych uwzględniał wszystkie dostępne dane z piśmiennictwa (zarówno te pochodzące z baz Medline oraz Embase, jak i te uzyskane w wyniku „odręcznego” sprawdzenia wszystkich streszczeń prac prezentowanych podczas międzynarodowych zjazdów, konferencji oraz kongresów dermatologicznych i alergologicznych w latach 2004–2012) oraz wcześniej opracowane wytyczne dotyczące pokrzywki (lata: 2000, 2004 i 2008) [1–6]. W kolejnym etapie przeprowadzonych prac wszelkie sugestie zostały poddane szczegółowej dyskusji panelowej. Ostateczny konsensus został zatwierdzony w trakcie konferencji berlińskiej, z wykorzystaniem systemu do głosowania TED. Udział specjalistów z 39 krajów gwarantuje, że nowe wytyczne uwzględniają w swej treści istotne różnice regionalne, i umożliwia prawidłową interpretację porównawczą wyników projektów naukowo-badawczych prowadzonych w różnych krajach.
We wcześniejszej wersji wytycznych część badań była poddana ocenie zgodnie z systemem GRADE. Podstawową zasadą systemu GRADE jest zapewnienie przejrzystości i jasnych, sprecyzowanych kryteriów do oceny jakości danych (tab. 1) oraz klasyfikacji mocy zaleceń [7–11] w oparciu o stosunek korzyści–ryzyko.
Poniżej przedstawiono sposób przełożenia oceny jakości danych na system GRADE, z uwzględnieniem faktu, że bardziej szczegółowa ocena prawdopodobnie zmieni stopień jakości danych oraz że system GRADE zawiera również dodatkowe kryteria jakości danych.

Poziom wiarygodności danych wg SIGN*/Jakość danych w GRADE
1++/wysoka
1+/umiarkowana
1–/ niska
2++/niska
2+/niska
2–/bardzo niska
3/bardzo niska
4/bardzo niska

*SIGN – Scottish Intercollegiate Guidelines Network.

W niniejszych, uaktualnionych i zweryfikowanych wytycznych z 2013 roku zastosowano zmodyfikowaną wersję systemu GRADE. Oceniane zagadnienia zostały opracowane przez wybranych członków panelu ekspertów, a w ich wyborze uczestniczyli wszyscy członkowie grupy panelowej, przy wykorzystaniu kryterium trafności na drodze głosowania metodą delficką. Wybór oraz proces formułowania zagadnień, jak i inne szczegóły metodologiczne zostały zawarte w oddzielnym raporcie opisującym metody zastosowane w procesie weryfikacyjnym oraz aktualizacji dokumentu. W skrócie, moc zaleceń oraz jakość dowodów każdego zalecenia była oceniana niezależnie przez dwóch ekspertów. Brali oni pod uwagę jako czynniki negatywne (ryzyko): działania niepożądane (oceniane w zależności od nasilenia) oraz koszty, a jako korzyści: zmniejszenie nasilenia objawów pokrzywki [np. na podstawie Skali Nasilenia Objawów Pokrzywki (ang. Urticaria Activity Score – UAS); Skali Średniego Nasilenia Objawów Pokrzywki w ciągu 7 dni (ang. Average Urticaria Activity Score for 7 days – UAS7) w nowszych pracach] i poprawę jakości życia (ang. quality of life – QoL). Co ważne, system GRADE pozwala na tworzenie mocnych zaleceń w oparciu o dane o słabej lub (rzadko) bardzo słabej jakości uzyskane z randomizowanych badań klinicznych (ang. randomized controlled trials – RCT) o zmniejszonej wiarygodności lub z badań obserwacyjnych. Słabe zalecenia mogą opierać się na danych o wysokiej jakości, jeśli duże znaczenie mają dodatkowe czynniki, np. koszt wybranej terapii.
Wyrażenie „zaleca się” używane jest w stosunku do mocnych zaleceń, a „sugeruje się” do słabych zaleceń, co ma na celu zachowanie metodologii zastosowanej w aktualizacji wytycznych z 2008 roku „Alergiczny nieżyt nosa i jego wpływ na astmę” [10]. Taka sama terminologia została również zastosowana w tych fragmentach wytycznych, gdzie nie dokonano pełnej oceny dowodów.
Uczestnikom konferencji uzgodnieniowej przedstawiono wstępny projekt niniejszych wytycznych i poproszono o jego analizę oraz głosowanie nad przyjęciem zaleceń i innych określonych fragmentów tekstu. Można było zagłosować ZA lub PRZECIW tylko jeden raz, co umożliwiło podjęcie decyzji na podstawie klarownej większości oddanych głosów. Jeśli analizowane stwierdzenie lub zalecenie nie uzyskało ponad 90% głosów popierających w pierwszym głosowaniu, to było ono poddawane ponownej dyskusji, rekonstrukcji, a następnie przeprowadzano ponowne głosowanie. W takiej sytuacji analizowane zalecenie zostawało uznane, jeżeli w drugim głosowaniu uzyskiwało ponad 75% głosów popierających.
Przed konferencją uzgodnieniową zostały zgłoszone konflikty interesów wszystkich uczestników. Były one następnie oceniane przez komitet zarządzający. Wszystkie deklaracje konfliktu interesów są dostępne on-line na stronie wytycznych w części „Informacje dodatkowe” oraz zawarte szczegółowo w raporcie metodologicznym.

Definicja

Pokrzywka jest chorobą, którą charakteryzuje rozwój bąbli, obrzęku naczynioruchowego lub obu tych objawów równocześnie. Pokrzywkę należy różnicować z innymi sytuacjami klinicznymi, w których mogą występować bąble, obrzęk naczynioruchowy lub łącznie bąble i obrzęk, przykładowo w procesie wykonywania skórnych testów diagnostycznych w przebiegu anafilaksji, zespołów autoimmunologicznych lub wrodzonego obrzęku naczynioruchowego (obrzęk naczynioruchowy wywołany działaniem bradykininy).

Objawy kliniczne

Pokrzywkę charakteryzuje nagłe pojawienie się bąbli, obrzęku naczynioruchowego lub obu tych objawów.
Na kliniczny obraz bąbla pokrzywkowego składają się trzy typowe elementy:
1) nagle pojawiający się ogniskowy obrzęk skóry o różnej wielkości, który zazwyczaj otoczony jest rumieniową obwódką,
2) uczucie świądu, a czasem pieczenia,
3) charakter przemijający, ustępowanie bez pozostawienia śladu zwykle w okresie 1–24 godzin, czasem zmiany skórne utrzymują się krócej.
Obrzęk naczynioruchowy charakteryzuje:
1) nagle pojawiający się obrzęk skóry właściwej i tkanki podskórnej, zabarwienie skóry w tym obszarze może być niezmienione lub
2) barwy delikatnie rumieniowej; obrzęk naczynioruchowy często może dotyczyć błon śluzowych, częściej ból niż świąd, częste obejmowanie błon śluzowych oraz utrzymywanie się dłuższe w porównaniu z bąblami pokrzywkowymi, a mianowicie do 72 godzin.

Aspekty patofizjologiczne

Komórka tuczna jest podstawowym elementem istotnym w rozwoju objawów pokrzywki. Histamina i inne mediatory, takie jak czynnik aktywujący płytki (ang. platelet activating factor – PAF), oraz cytokiny uwolnione z komórek tucznych powodują aktywację nerwów czuciowych, rozszerzenie naczyń i przesięk osocza oraz rekrutację komórek do obszaru skóry objętego procesem pokrzywkowym. W pokrzywce sygnały aktywujące komórki tuczne są nieokreślone i prawdopodobnie mają charakter heterogenny oraz zróżnicowany. Pod względem histologicznym bąble charakteryzuje obrzęk górnych i pośrednich warstw skóry właściwej, rozszerzenie żyłek postkapilarnych i naczyń włosowatych górnych warstw skóry właściwej. Na obszarze skóry, w obrębie której rozwijają się bąble pokrzywkowe, prawie zawsze dochodzi do zwiększenia ekspresji cząsteczek przylegania komórkowego w śródbłonku oraz powstania okołonaczyniowego mieszanego nacieku zapalnego. Nasilenie stanu zapalnego bywa zmienne, a skład komórkowy obejmuje neutrofile, eozynofile, makrofagi oraz limfocyty T. Nie stwierdza się natomiast martwicy ściany naczyń, co jest charakterystyczne dla pokrzywki naczyniowej (urticaria vasculitis) [12–14]. Niektórzy autorzy donoszą także o łagodnym do umiarkowanego zwiększeniu liczby komórek tucznych. W pokrzywce opóźnionej z ucisku (ang. delayed pressure urticaria) nacieki są zazwyczaj zlokalizowane w środkowych i dolnych warstwach skóry właściwej. W niektórych podtypach pokrzywki zwiększenie liczby cząsteczek przylegania komórkowego [15] oraz zmiany w ekspresji cytokin obserwuje się również w obrębie skóry niezmienionej [16]. Wszystkie te nieprawidłowości podkreślają niezwykle złożoną charakterystykę patogenetyczną pokrzywki, którą – oprócz uwalniania histaminy z komórek tucznych w skórze – charakteryzuje także wiele innych cech [17, 18].
Opisane powyżej zjawiska zachodzą również w przebiegu zróżnicowanych reakcji zapalnych, dlatego też nie można ich uznać za swoiste dla pokrzywki i nie mają one praktycznie wartości diagnostycznej. Z tego powodu tak ważne jest scharakteryzowanie faktycznie swoistych biomarkerów histologicznych dla różnych podtypów pokrzywki.

Rozważania na temat efektów leczenia zależnych od pacjenta u chorych na pokrzywkę przewlekłą

Jakość życia


W leczeniu pokrzywki należy brać pod uwagę efekty terapii, które są zależne od samego pacjenta [19]. Dostępne dane wskazują, że pokrzywka wpływa negatywnie zarówno na obiektywne funkcjonowanie, jak i subiektywny dobrostan człowieka. Przykładowo O’Donnell i wsp. [20] stwierdzili, że stan zdrowia chorych na przewlekłą pokrzywkę spontaniczną (PPS, ang. chronic spontaneus urticaria – CSU) oceniany z zastosowaniem stosownie dobranych wskaźników jest porównywalny ze stanem zdrowia chorych na chorobę wieńcową. Ponadto zarówno stan zdrowia, jak i subiektywne odczucie satysfakcji u pacjentów chorych na PPS są niższe w porównaniu z osobami zdrowymi oraz pacjentami z alergicznymi chorobami układu oddechowego [21]. W badaniu przeprowadzonym przez Poon i wsp. [22], koncentrującym się na rozległości i naturze zaburzeń w różnych typach pokrzywki, wykazano dużą zmienność wskaźnika jakości życia zależnej od stanu zdrowia w różnych podtypach choroby. W badaniu tym ocena jakości życia zależnej od stanu zdrowia dokonywana była z zastosowaniem powszechnie dostępnych metod.
Kwestionariusz dotyczący oceny jakości życia przeznaczony dla pacjentów chorych na PPS został opracowany w oparciu o fizyczne, emocjonalne, społeczne i praktyczne aspekty funkcjonowania ludzi dotkniętych tą chorobą, a następnie został poddany ocenie zatwierdzającej (walidacyjnej) [23]. Uzyskano w ten sposób nowe narzędzie oceny klinicznej, nazwane Kwestionariuszem jakości życia w pokrzywce przewlekłej (ang. Chronic Urticaria Quality of Life Questionnaire – CU-Q2oL), które pierwotnie zostało opracowane i przetestowane w języku włoskim na podstawie powszechnie uznanych procedur postępowania. CU-Q2oL jako metoda pomiaru spełnia wymagane kryteria trafności pod względem trafności teoretycznej, spójności wewnętrznej, rzetelności pomiaru oraz czułości na zmiany. Takie cechy psychometryczne sprawiają, że jest to dobre narzędzie do oceny uszczerbku na zdrowiu w przebiegu PPS. Do chwili obecnej kwestionariusz został przetłumaczony i zatwierdzony do stosowania w języku niemieckim, hiszpańskim, polskim, tureckim, greckim, bułgarskim, portugalskim (odmiana europejska i brazylijska), a inne wersje językowe poddawane są aktualnie walidacji [24–28]. Dostępne są także testy dla pacjentów z objawami obrzęku naczynioruchowego [29]. Kwestionariusz jakości życia w obrzęku naczynioruchowym (ang. Angioedema Quality of Life Questionnaire – AE-QoL) to ukierunkowana na objaw metoda oceny jakości życia, która została opracowana w Niemczech i przetłumaczona na liczne języki (angielski, hiszpański, francuski, azerski, szwedzki, węgierski, rumuński, grecki, polski).

Jaka metoda powinna być stosowana do oceny jakości życia w pokrzywce?
Zaleca się stosowanie zweryfikowanych kwestionariuszy CU-Q2oL i AE-QoL do oceny pogorszenia jakości życia oraz monitorowania aktywności choroby (mocne zalecenie/konsensus kliniczny).

Klasyfikacja pokrzywki na podstawie czasu jej trwania, częstości występowania i przyczyn

Spektrum objawów klinicznych w różnych podtypach pokrzywki jest bardzo szerokie. Dodatkowo u każdego pacjenta mogą współistnieć dwie lub więcej odmian pokrzywki.
Pokrzywkę ostrą definiuje się jako spontaniczne występowanie bąbli, obrzęku naczynioruchowego lub obu tych objawów krócej niż przez 6 tygodni. W tabeli 2 przedstawiono przydatną klinicznie klasyfikację pokrzywki przewlekłej, uwzględniającą podtypy choroby. Ta zweryfikowana klasyfikacja pozwala wyeliminować wcześniejsze niespójności, np. pokrzywki fizykalne mogą mieć charakter przewlekły, ale zostały zgrupowane oddzielnie ze względu na specyficzną naturę wywołujących je czynników fizykalnych. Natomiast pokrzywka barwnikowa (mastocytoza skórna), pokrzywka naczyniowa, zespoły autozapalne (np. kriopirynopatie lub zespół Schnitzler) oraz ten typ obrzęku naczynioruchowego, który jest wywołany lub związany z działaniem mediatorów innych komórek niż mastocyty (np. obrzęk naczynioruchowy związany z bradykininą), ze względu na zupełnie odmienny patomechanizm nie są zaliczane do odmian pokrzywki, jednak dla odniesienia zostały wymienione w tabeli 3. Bąble pokrzywkowe są ponadto objawem w wielu innych chorobach (tab. 3).

Ocena aktywności choroby i jej wpływu na pacjenta

W PPS ocenę aktywności choroby, zarówno w codziennej praktyce, jak i w badaniach klinicznych, powinno się prowadzić z wykorzystaniem skali UAS7 (tab. 4). Jest to ujednolicona i prosta skala, która została poddana stosownej walidacji i znalazła się już w poprzedniej wersji wytycznych [30]. Poszczególne objawy oceniane są przez samego pacjenta, co powoduje, że metoda ta jest szczególnie użyteczna. Zastosowanie powszechnie skali UAS ułatwia porównywanie wyników badań prowadzonych w różnych ośrodkach. UAS opiera się na ocenie istotnych objawów pokrzywki (bąble i świąd). Jest ona przydatna w ocenie aktywności choroby zarówno prowadzonej przez samych pacjentów, jak i ich lekarzy. Ponadto skala ta jest już szeroko stosowana w badaniach klinicznych i dlatego powinna być nadal wykorzystywana, aby umożliwić prowadzenie kolejnych badań porównawczych. Ponieważ nasilenie objawów pokrzywki często jest zmienne w czasie, całkowitą aktywność choroby najlepiej ocenić, zalecając pacjentowi prowadzenie samodzielnej oceny objawów w okresie ostatnich 24 godzin, dokonywanej raz na dobę przez kilka kolejnych dni. Modyfikacja UAS7 polegająca na ocenie objawów dokonywanej dwa razy dziennie także uzyskała akceptację [31], jednak w ostatecznym głosowaniu uznano przewagę UAS w formie klasycznej. Skala ta: a) przy pomiarze tylko raz w ciągu 24 godzin powoduje przekłamanie u pacjentów z przewagą objawów nocnych, ale b) jest powszechniej stosowana, a jedynie użycie tego samego narzędzia badawczego umożliwia porównywanie wyników badań klinicznych z całego świata. Skala UAS7, czyli suma punktów z 7 kolejnych dni, powinna być stosowana w codziennej praktyce do oceny aktywności choroby i odpowiedzi na leczenie u pacjentów chorych na PPS, jak również u niektórych pacjentów z pokrzywką wywołaną lub fizykalną. Do oceny stanu pacjentów z obrzękiem naczynioruchowym została opracowana i zatwierdzona nowa skala oceny aktywności objawów klinicznych – Skala Aktywności Obrzęku Naczynioruchowego (ang. Angioedema Activity Score) [29]. Oprócz oceny aktywności choroby, istotna jest ocena wpływu choroby na jakość życia, zarówno w praktyce klinicznej, jak i w badaniach klinicznych.
W przypadku pokrzywki fizykalnej i pokrzywki cholinergicznej, aby ocenić nasilenie choroby, należy określić wartość progową dla czynnika wywołującego (czynników wywołujących), np. temperaturę krytyczną i czas stymulacji zimnem w pokrzywce z zimna. Te wartości progowe pozwalają zarówno pacjentowi, jak i lekarzowi prowadzącemu oceniać aktywność choroby i odpowiedź na zastosowane leczenie.

Czy należy utrzymać dotychczasową klasyfikację pokrzywek?
Zaleca się stosowanie zweryfikowanej wersji klasyfikacji z 2013 roku z poprawkami (mocne zalecenie/konsensus kliniczny).

Czy do oceny nasilenia objawów pokrzywki należy nadal stosować dotychczasową skalę oceny aktywności choroby (UAS7)?
Zaleca się stosowanie skali UAS7 do oceny ciężkości choroby (mocne zalecenie/konsensus kliniczny).

Rozpoznawanie pokrzywki

W ciągu ostatnich 20 lat poczyniono znaczne postępy w zakresie identyfikacji przyczyn różnych odmian i podtypów pokrzywki, np. w przypadku PPS, co podsumowano w odpowiednim piśmiennictwie [32, 33]. Opisano m.in. autoreaktywność obejmującą także autoimmunizację związaną z czynnościowymi autoprzeciwciałami skierowanymi przeciwko receptorowi IgE, pseudoalergię (niealergiczne reakcje nadwrażliwości) w zakresie pokarmów i leków oraz ostre i przewlekłe infekcje (np. Helicobacter pylori lub Anisakis simplex) [34–44] (tab. 5). W różnych badaniach obserwowane są jednak istotne różnice w częstości przyczyn leżących u podstaw pokrzywki. Odzwierciedla to także istniejące odmienności regionalne, zróżnicowanie dietetyczne oraz różną częstość występowania infekcji. Dlatego powinno się pamiętać, że nie wszystkich pacjentów należy badać pod kątem wszelkich możliwych czynników wywołujących, a pierwszym krokiem do rozpoznania jest uważne zebranie wywiadu z uwzględnieniem poniższych zagadnień: 1. Punkt czasowy pojawienia się choroby.
2. Częstość lub okres utrzymywania się oraz czynniki prowokujące wysiewy bąbli pokrzywkowych.
3. Zmienność dobowa.
4. Wpływ czynników typowych dla określonych sytuacji czasowych, takich jak weekendy, wakacje oraz wyjazdy zagraniczne.
5. Kształt, wielkość i lokalizacja bąbli pokrzywkowych.
6. Występowanie obrzęku naczynioruchowego.
7. Występowanie subiektywnych objawów towarzyszących zmianom, takich jak świąd, ból.
8. Wywiad rodzinny i osobisty dotyczący pokrzywki, atopii.
9. Wcześniejsze lub obecne alergie lub uczulenia, infekcje, choroby internistyczne lub inne możliwe przyczyny.
10. Choroby psychosomatyczne i psychiatryczne.
11. Implanty chirurgiczne lub zdarzenia niepożądane z okresu śródoperacyjnego, np. reakcje na znieczulenie miejscowe.
12. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe.
13. Występowanie objawów w efekcie działania czynników fizykalnych lub wysiłku.
14. Stosowanie leków [np. niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), iniekcji, szczepionek, leków hormonalnych, przeczyszczających, czopków, kropli do oczu i uszu oraz leków alternatywnych].
15. Związek ze spożywanymi pokarmami.
16. Związek z cyklem miesiączkowym.
17. Nawyki związane z paleniem (szczególnie stosowanie perfumowanego tytoniu, pochodnych konopi indyjskich).
18. Rodzaj wykonywanej pracy.
19. Hobby.
20. Stres (pozytywny i negatywny).
21. Jakość życia związana z pokrzywką i wpływ na stan emocjonalny.
22. Wcześniejsze leczenie i jego skuteczność.
23. Wcześniejsze procedury diagnostyczne i ich wyniki.
Kolejnym krokiem w ustalaniu rozpoznania jest badanie przedmiotowe. Powinno ono być uzupełnione o diagnostyczne testy prowokacyjne obejmujące leki, pokarmy oraz testy fizykalne, w zależności od charakteru informacji uzyskanych w badaniu podmiotowym (wywiad pacjenta).
Wszystkie dalsze kroki diagnostyczne będą w dużej mierze zależały od wywiadu chorobowego pacjenta oraz rodzaju pokrzywki, co podsumowano na rycinie 1 i w tabeli 5.

Czy w ostrej pokrzywce należy stosować rutynowe postępowanie diagnostyczne?
Nie zaleca się stosowania rutynowego postępowania diagnostycznego w pokrzywce ostrej (mocne zalecenie/konsensus kliniczny).

Czy w przewlekłej pokrzywce spontanicznej powinno się stosować rutynowe postępowanie diagnostyczne?
Zaleca się stosowanie tylko niektórych rutynowych metod diagnostycznych w przewlekłej pokrzywce spontanicznej (mocne zalecenie/konsensus kliniczny).
Czy w przewlekłej pokrzywce spontanicznej trzeba prowadzić poszerzoną diagnostykę?
W przewlekłej pokrzywce spontanicznej zaleca się wykonywanie jedynie ograniczonej liczby rozszerzonych badań diagnostycznych na podstawie wywiadu chorobowego pacjenta (mocne zalecenie/konsensus kliniczny).
Czy w przypadku pokrzywki wywołanej, niespontanicznej należy wykonywać rutynowe badania diagnostyczne?
Zaleca się ograniczenie rutynowych badań diagnostycznych tylko do tych, które określają wartość progową bodźca wywołującego określony podtyp pokrzywki wywołanej (mocne zalecenie/konsensus kliniczny).

Zdecydowanie odradza się rutynowe prowadzenie szczegółowej oraz kosztownej diagnostyki w określaniu przyczyn pokrzywki. Niżej opisane badania powinny być wykonywane, jeśli na ich konieczność wskazuje wywiad zebrany od pacjenta. Alergia typu I jest rzadką przyczyną PPS u pacjentów, u których objawy występują codziennie lub prawie codziennie, ale można ją rozważyć u pacjentów, u których bąble pokrzywkowe pojawiają się okresowo. Natomiast przeciwnie, na reakcje pseudoalergiczne (niealergiczne reakcje nadwrażliwości) w zakresie NLPZ, pokarmów lub dodatków do żywności może wskazywać codzienne występowanie objawów PPS. Rozpoznanie powinno się opierać na przejrzystym protokole dietetycznym (zob. stronę z informacjami dla pacjenta w różnych językach http://www.ecarf.org/).
Infekcje bakteryjne, wirusowe, pasożytnicze czy grzybicze, wywoływane np. przez Helicobacter pylori, paciorkowce, gronkowce, Yersinia, Giardia lamblia, Mycoplasma pneumoniae, wirusy hepatotropowe, norowirusy, parwowirus B19, Anisakis simplex, Entamoeba spp., Blastocystis spp., mogą być przyczyną PPS. Częstość występowania i znaczenie chorób infekcyjnych są zróżnicowane w zależności od charakterystyki badanej populacji chorych oraz regionów geograficznych. Przykładowo Anisakis simplex, który jest nicieniem ryb morskich, omawiany jest jako prawdopodobna przyczyna nawracającej ostrej pokrzywki spontanicznej tylko w regionach, w których surowe ryby spożywane są często [46]. Także znaczenie zakażeń H. pylori, infekcji w obrębie jamy ustnej, ucha, nosa czy gardła różni się pomiędzy grupami pacjentów. Podsumowując – konieczne są dalsze badania, aby opracować ostateczne zalecenia uwzględniające rolę infekcji w rozwoju objawów pokrzywki.
Sugeruje się, aby nie wykonywać rutynowej diagnostyki w kierunku chorób nowotworowych w określaniu przyczyn pokrzywki. Choć doniesienia z Tajwanu [47] wskazują na nieco zwiększoną częstość rozwoju pokrzywki we wspomnianych sytuacjach, to nie ma dostatecznych dowodów na związek przyczynowo-skutkowy pomiędzy pokrzywką a chorobami nowotworowymi. Natomiast gdy wywiad chorego sugeruje chorobę nowotworową (np. nagła utrata masy ciała), wykluczenie ewentualności nowotworu jest bezwzględnie konieczne.
Obecnie jedynym ogólnie dostępnym badaniem do oceny obecności autoprzeciwciał skierowanych przeciwko IgE lub FcR1 (receptor o wysokim powinowactwie do IgE) jest test skórny z surowicą autologiczną (ASST). Jest to nieswoisty test przesiewowy, który ocenia obecność czynników uwalniających histaminę w surowicy pacjenta, niezależnie od ich rodzaju, a zatem nie tylko obecność autoprzeciwciał uwalniających histaminę. W niektórych krajach dostępny i możliwy do zastosowania jest test degranulacji bazofilów. Ogólne doświadczenia, w tym członków panelu, są takie, że u zdrowych osób z grupy kontrolnej i u pacjentów bez objawów PPS wynik ASST nigdy nie jest dodatni, a zatem nie stwierdza się reakcji miejscowej zdefiniowanej jako powstanie zapalnego bąbla o rumieniowym zabarwieniu [48–60]. W przeciwieństwie do większości wcześniej opublikowanych badań, niektóre prace wykazują relatywnie wysoki odsetek dodatniej reakcji w ASST u chorych z alergicznymi lub niealergicznymi objawami ze strony układu oddechowego, wynoszący 30–50% u dorosłych pacjentów i aż do 80% w populacji dziecięcej [53–56, 61]. W dwóch z tych badań u 40–45% zdrowych osób także uzyskano dodatni wynik ASST, choć jako kryterium wyniku dodatniego zostały przyjęte dane zatwierdzone tylko dla pokrzywki przewlekłej. Znaczenie tych rozbieżności nie jest to tej pory wyjaśnione. ASST należy wykonywać z najwyższą starannością, ponieważ istnieje ryzyko przeniesienia infekcji, jeśli pacjent przez przypadek otrzyma surowicę innego chorego. Bardziej wyrafinowane testy laboratoryjne oceniają uwalnianie histaminy z bazofilów w warunkach in vitro. Zagadnienie to jest szerzej opisane w odrębnym dokumencie EAACI/GA2LEN [62].
Można rozważyć wykonanie dodatkowych badań z krwi, takich jak ocena przeciwciał przeciwjądrowych, jeżeli wywiad osobniczy pacjenta sugeruje ten kierunek. Ostatnie doniesienia wskazują na wzrost stężenia D-dimerów u niektórych chorych na PPS. W grupie takich pacjentów, w niekontrolowanym badaniu pilotażowym, zanotowano dobry efekt leczenia przeciwzakrzepowego [63]. Stanowi to dodatkową informację w odniesieniu do poprzednich danych na temat antykoagulantów jako alternatywnej terapii w PPS, jednak faktyczne znaczenie wspomnianych obserwacji klinicznych nie jest jeszcze znane.
W pokrzywkach fizykalnych rutynowa diagnostyka ma na celu identyfikację podtypu choroby, co jest możliwe na podstawie wyników odpowiednio dobranych prób prowokacyjnych oraz określenia wartości progowej bodźca. To ostatnie jest ważne dla oceny nasilenia choroby i skuteczności wdrożonej terapii. Dla większości podtypów pokrzywki fizykalnej próby prowokacyjne nie zostały poddane walidacji i nie są zatwierdzone. Wyjątek stanowi pokrzywka z zimna, w przypadku której do diagnostyki można wykorzystać specjalne urządzenie oparte na module Peltiera (TempTest®) [64, 65], dermografizm objawowy, do którego oceny opracowano dermografometry [66], oraz pokrzywka opóźniona z ucisku [67]. W innych odmianach pokrzywek fizykalnych oraz w pokrzywce cholinergicznej powinno się stosować próby prowokacji stopniowanej z wykorzystaniem dostępnych urządzeń, np. prowokacja z wykorzystaniem ergometru w pokrzywce cholinergicznej. Testy te powinny być wystandaryzowane indywidualnie przez lekarza, aby umożliwić porównywanie aktywności choroby u tego samego pacjenta w różnych punktach czasowych. Pokrzywkę kontaktową należy potwierdzić testami prowokacji skórnej, np. wykonując skórne testy punktowe [68].
W obserwacji wielu badaczy u niektórych chorych na PPS można potwierdzić obwodową bazopenię oraz ograniczoną zdolność bazofilów do uwalniania histaminy w reakcji mediowanej przez receptor IgE w odpowiedzi na anty-IgE. U chorych na PPS bazofile wykrywa się zarówno w obrębie zmian skórnych, jak i w skórze niezmienionej. Remisja choroby wiąże się natomiast ze wzrostem liczby bazofilów we krwi obwodowej oraz wzmocnieniem uwalniania histaminy na drodze aktywacji receptora IgE [69, 70]. Zagadnienia te wymagają jeszcze dalszych badań w przyszłości, a obecnie nie dają podstaw do żadnych zaleceń diagnostycznych. Należy także zauważyć, że mała liczba bazofilów w morfologii krwi nie powinna pociągać za sobą dalszych kroków diagnostycznych.

Rozpoznawanie pokrzywki u dzieci

Pokrzywka może wystąpić w każdej grupie wiekowej. Ostra pokrzywka spontaniczna (OPS) pojawia się często u niemowląt i małych dzieci, szczególnie tych obciążonych atopią. Na przykład, w 18-miesięcznym badaniu EPAAC OPS rozpoznano u 42% dzieci w grupie otrzymującej placebo. Do czynników wywołujących objawy należą ostre infekcje wirusowe lub (częściej niż u starszych dzieci i u dorosłych) spożycie pokarmów, takich jak mleko, jaja lub orzeszki ziemne, na które dziecko jest uczulone. W tej grupie małych pacjentów uogólniona forma OPS, która wywoływana jest pokarmem, bywa często prekursorem anafilaksji. Dlatego też w przypadku dzieci na podstawie wywiadu określa się pokarmy, w odniesieniu do których należy przeprowadzić diagnostykę nadwrażliwości. Stanowi to podstawę do unikania ekspozycji na uczulający pokarm oraz profilaktyki w zakresie kolejnych epizodów OPS.
Przyczyny PPS zdają się nie różnić istotnie u dzieci i dorosłych, choć konieczne są dalsze badania epidemiologiczne w populacji dziecięcej. Podejście diagnostyczne w stosunku do przyczyn PPS w pediatrii nie powinno się różnić od schematu obowiązującego u dorosłych [71–73], z wyjątkiem może niemowląt [74]. Istnieją natomiast różnice pomiędzy dziećmi i dorosłymi w zakresie częstości występowania określonych przyczyn choroby [75].

Leczenie pokrzywki

Zagadnienia ogólne

1. Pokrzywkę definiuje się (z wyjątkiem pokrzywki ostrej) jako przewlekły stan, w którym częściowo nieznane czynniki powodują uwalnianie mediatorów z komórek tucznych, co prowadzi do niewielkiego (bąble) lub większego i głębszego (obrzęk naczynioruchowy) obrzęku skóry. O ile klasyfikacja różnych podtypów pokrzywki ma znaczenie z punku widzenia diagnostyki, o tyle podejście terapeutyczne jest uniwersalne i opiera się na tych samych zasadach jak leczenie innych chorób alergicznych zależnych od komórek tucznych: a) eliminacja lub unikanie przyczyn, bodźców, b) farmakologiczne leczenie objawów poprzez zmniejszenie uwalniania mediatorów z komórek tucznych i/lub ograniczenie ich działania na narządy docelowe oraz c) indukowanie tolerancji.
2. Wspólną cechą chorób zależnych od komórek tucznych będących w polu zainteresowań alergologii i immunologii jest fakt, że stan będący podstawą choroby sam w sobie jest przewlekły (notabene alergologia i immunologia zajmują się nie tylko reakcjami alergicznymi bezpośrednio zależnymi od IgE). Nasilenie objawów, charakter i siła bodźca, który wywołuje lub podtrzymuje objawy, są indywidualne. Pacjent uczulony na alergeny pyłku traw lub orzeszki ziemne nie ma objawów w okresie, gdy nie ma kontaktu z alergenem, a u pacjenta z pokrzywką z zimna mogą nie wystąpić objawy w ciepłym klimacie, ale oczywiście żaden z nich nie jest zdrowy. Sposób postępowania i leczenia musi uwzględniać wspomniane warianty kliniczne. W pokrzywce, podobnie jak w leczeniu innych chorób alergicznych oraz immunologicznych, algorytm terapeutyczny musi charakteryzować się skutecznością zarówno u pacjentów z objawami łatwymi do kontrolowania, jak i u pacjentów bardziej opornych na leczenie. W algorytmie należy także uwzględnić, że konieczność i sposób leczenia mogą być różne w zależności od punktu czasowego (ang. step up-step down). Jest to zgodne z rozważaniami na temat nasilenia objawów w innych obszarach alergologii i immunologii [76, 77].
3. Pokrzywkę ostrą od innych typów odróżnia jej samoograniczający się charakter. Leczenie zwykle koncentruje się na opanowaniu objawów klinicznych.

Czy leczenie pokrzywki powinno mieć na celu całkowite opanowanie objawów?
Zaleca się dążenie do pełnej kontroli objawów w pokrzywce z zastosowaniem możliwie najbezpieczniejszej formy terapii (mocne zalecenie/konsensus kliniczny w oparciu o dekret WHO zgodny z Kartą Narodów Zjednoczonych).

Identyfikacja i eliminacja lub unikanie ekspozycji na czynniki wywołujące

Przy takim podejściu terapeutycznym warunkiem koniecznym do spełnienia jest precyzyjne rozpoznanie, jednak sprecyzowanie przyczyny pokrzywki w większości przypadków nie jest łatwe. Przykładowo infekcja może być przyczyną, czynnikiem pogarszającym przebieg pokrzywki lub niezależnym zjawiskiem.
Jeśli po eliminacji podejrzanego czynnika dojdzie do remisji, to jedynie nawrót objawów klinicznych po próbie prowokacyjnej wykonanej w warunkach badania przeprowadzonego metodą podwójnie ślepej próby kontrolowanej placebo definitywnie dowodzi związku przyczynowo-skutkowego. Wynika to z możliwości spontanicznej remisji objawów pokrzywki w tym samym czasie, aczkolwiek bez związku z eliminacją podejrzanego czynnika lub bodźca.
Leki. Jeśli w trakcie procesu diagnostycznego za przyczynę choroby uznany zostanie lek, należy wówczas całkowicie zrezygnować z jego stosowania, a w przypadku gdy leczenie jest niezbędne – lek ten należy zamienić na preparat z innej grupy terapeutycznej. Leki wywołujące niealergiczne reakcje nadwrażliwości (prototypem są NLPZ) mogą nie tylko powodować, lecz także nasilać wcześniej istniejącą PPS [78]. Dlatego też w tym ostatnim przypadku eliminacja leku spowoduje jedynie złagodzenie objawów i tylko u części pacjentów.
Bodźce fizykalne. Unikanie wspomnianych bodźców w leczeniu pokrzywki fizykalnej jest pożądane, ale nie zawsze łatwe do przeprowadzenia w praktyce klinicznej. Szczegółowe informacje na temat charakterystyki bodźców odpowiedzialnych za wywoływanie objawów choroby powinny uświadomić pacjenta w takim stopniu, by był on w stanie rozpoznawać i unikać ekspozycji na zagrażający mu bodziec w życiu codziennym. Dlatego przykładowo w pokrzywce opóźnionej z ucisku/obrzęku naczynioruchowym i w dermografizmie objawowym/urticaria factitia bardzo ważne jest wyjaśnienie pacjentowi, że ucisk definiuje się jako siłę przykładaną do określonej powierzchni i takie proste działania, jak poszerzenie paska ciężkiej torby noszonej na ramieniu lub ograniczenie tarcia w przypadku dermografizmu objawowego, mogą być wystarczające w zapobieganiu nawrotom objawów klinicznych. Podobnie w przypadku pokrzywki z zimna należy pamiętać o wpływie wiatru na faktyczne odczucie zimna. W pokrzywce słonecznej dokładne określenie długości fal świetlnych wywołujących objawy może być istotne w zakresie odpowiedniego doboru filtrów przeciwsłonecznych oraz żarówek zaopatrzonych w filtr UVA. U wielu pacjentów wartość progowa określonego bodźca jest jednak niska i w związku z powyższym całkowite ograniczenie stymulacji objawów klinicznych staje się praktycznie niemożliwe. Ciężki dermografizm objawowy czasem jest mylony z PPS, gdyż pozornie spontaniczne pojawianie się bąbli może wynikać np. z podrażnienia skóry garderobą (nawet jeśli nie jest obcisła) lub może być wynikiem nieświadomego podrapania skóry przez pacjenta.
Eradykacja czynników infekcyjnych i leczenie procesów zapalnych. W przeciwieństwie do pokrzywek fizykalnych, w przypadku których jedynie sporadycznie stwierdza się współwystępowanie czynników mogących podtrzymywać objawy u chorych z objawami pokrzywki z zimna i pokrzywki dermograficznej (dermografizm objawowy/urticaria factitia), w PPS często obserwuje się powiązanie z rozmaitymi chorobami zapalnymi lub infekcyjnymi. W pewnych przypadkach związek ten uznaje się za istotny, chociaż wyniki niektórych projektów badawczych są sprzeczne i charakteryzują się niedociągnięciami metodologicznymi. Infekcje takie wymagają właściwego leczenia, a przykładem jest stan zapalny w obrębie przewodu pokarmowego spowodowany Helicobacter pylori (leczenie powinno być prowadzone, nawet jeśli związek z pokrzywką u danego pacjenta jest nieznany, a metaanalizy wykazują mało dowodów na korzyść takiej terapii [79], co wynika z potencjalnego związku pomiędzy infekcją spowodowaną H. pylori a możliwością rozwoju raka żołądka). Podobnie konieczność leczenia dotyczy bakteryjnych infekcji w obrębie jamy nosowo-gardłowej [41, 80–83]. Konieczna także jest eliminacja wszelkich infestacji pasożytniczych [84], pomimo że są one rzadką przyczyną PPS na obszarze krajów rozwiniętych. W przeszłości za istotną przyczynę PPS uznawano drożdżycę jelit [85], natomiast obecnie w związku z wynikami nowszych badań znaczenie przyczynowe tego czynnika jest podważane. Poza chorobami infekcyjnymi za możliwą przyczynę tego typu pokrzywki uznano ostatnio przewlekłe procesy zapalne rozwijające się na podłożu innych, zróżnicowanych chorób. Zalicza się do nich przede wszystkim zapalenie żołądka, refluksowe zapalenie przełyku oraz stan zapalny dróg żółciowych i pęcherzyka żółciowego [37, 86]. Natomiast, podobnie jak w przypadku infekcji, nie jest łatwo rozstrzygnąć, czy którakolwiek z wymienionych chorób stanowi istotną przyczynę PPS.
Ograniczenie funkcjonalnych autoprzeciwciał. Doświadczenia w zakresie leczenia PPS poprzez bezpośrednią redukcję stężenia autoprzeciwciał metodą plazmaferezy są ograniczone. Wykazano, że plazmafereza może przynosić przejściowe korzyści u niektórych pacjentów z ciężkim przebiegiem choroby [87]. Ze względu na wysokie koszty tej terapii sugeruje się stosowanie jej jedynie u pacjentów, u których stwierdza się autoprzeciwciała i którzy nie reagują na inne formy leczenia PPS.
Postępowanie dietetyczne. Alergia pokarmowa zależna od IgE jest rzadką przyczyną PPS [36, 37]. Jeśli jednak zostanie ona potwierdzona, to zidentyfikowany alergen pokarmowy powinien zostać wyeliminowany z jadłospisu. W przypadku niektórych chorych na PPS stwierdza się pseudoalergie w stosunku do niektórych naturalnych składników pokarmowych (reakcje nadwrażliwości na pokarmy niezależne od IgE), a czasami reakcje na dodatki do żywności [36, 37, 88–90]. Od czasu wydania poprzedniej wersji wytycznych proponowana dieta wolna od pseudoalergenów została z sukcesem wprowadzona w różnych krajach [91].
Podobnie jak w przypadku leków, pseudoalergeny mogą zarówno wywoływać, jak i nasilać już istniejące objawy PPS [92]. W takich przypadkach należy wprowadzić i utrzymać przez przynajmniej 3–6 miesięcy dietę zawierającą jedynie małe dawki naturalnych i sztucznych pseudoalergenów. Należy podkreślić, że unikanie alergenów typu I, w przypadku ich natychmiastowej eliminacji, powoduje ustąpienie objawów pokrzywki w ciągu 24–48 godzin, natomiast w przypadku pseudoalergii dietę często należy stosować przez przynajmniej 3 tygodnie, zanim zacznie się obserwować poprawę. Szczegółowe informacje na temat postępowania dietetycznego można znaleźć w cytowanych artykułach. Trzeba także pamiętać, że osiągany odsetkowy sukces terapeutyczny może być różny w związku z regionalnymi odmiennościami w zakresie samych produktów pokarmowych, jak i zwyczajów żywieniowych. Konieczne są dalsze badania nad znaczeniem pokarmów w rozwoju objawów pokrzywki, szczególnie na obszarach, gdzie codzienna dieta jest zdecydowanie odmienna od tej typowej dla Europy Zachodniej.

Czy pacjenci z IgE-zależną alergią pokarmową (dodatnie swoiste IgE lub testy skórne) powinni unikać określonych pokarmów?
Zaleca się, aby pacjenci z rozpoznanym uczuleniem na alergeny pokarmowe, potwierdzonym oznaczeniami swoistych IgE, unikali uczulających pokarmów, tylko jeśli istnieją stosowne dane, np. doustna próba prowokacyjna lub jednoznaczny wywiad, które dowodzą, że uczulenie to ma kliniczne znaczenie dla pokrzywki (mocne zalecenie/wysoka jakość danych).

Czy diety eliminacyjne wolne od pseudoalergenów są przydatne w poszerzonej diagnostyce przewlekłej pokrzywki idiopatycznej?
Zaleca się stosowanie diety wolnej od pseudoalergenów (środków wywołujących niealergiczne reakcje nadwrażliwości) w rozszerzonej diagnostyce przewlekłej pokrzywki spontanicznej u pacjentów z objawami występującymi codziennie lub prawie codziennie (mocne zalecenie/wysoka jakość danych).

Wywoływanie tolerancji

Wywoływanie tolerancji może być korzystne w niektórych podtypach pokrzywki. Przykładem jest pokrzywka z zimna, pokrzywka cholinergiczna czy pokrzywka słoneczna. Przy tej ostatniej forma szybkiego wywoływania tolerancji (ang. rush therapy) UVA przynosi poprawę już w ciągu 3 dni [93]. Efekt wywołanej tolerancji utrzymuje się jedynie przez kilka dni, dlatego konieczna jest codzienna ekspozycja na bodziec w zakresie nieco poniżej jego wartości progowej, co przykładowo w przypadku zimnych kąpieli często nie jest akceptowane przez pacjentów.

Objawowe leczenie farmakologiczne

Najczęściej wybieraną opcją terapeutyczną jest jednak ograniczanie objawów poprzez redukcję wpływu mediatorów komórek tucznych, takich jak histamina czy PAF, na narządy docelowe. Wiele objawów pokrzywki spowodowanych jest pierwotnie wpływem histaminy na receptory H1 zlokalizowane na komórkach śródbłonka (bąble) lub nerwach czuciowych (rumień neurogenny i świąd). Dlatego istotne znaczenie w leczeniu pokrzywki ma ciągłe podawanie leków przeciwhistaminowych blokujących receptor H1 (istnieją dane o ich bezpiecznym stosowaniu przez wiele lat w sposób ciągły). Zalecenie to opiera się nie tylko na wynikach badań klinicznych [94, 95], lecz także na mechanizmie działania tych leków. Są one odwrotnymi agonistami receptora H1, z preferencyjnym powinowactwem do receptora w stanie nieaktywnym, stabilizują go w tej strukturze i powodują zwiększenie liczby receptorów nieaktywnych.
W niektórych sytuacjach, szczególnie w PPS, udział biorą jednak inne mediatory komórek tucznych (PAF, leukotrieny, cytokiny) i obserwuje się nasilone nacieki komórkowe złożone z bazofilów, limfocytów i eozynofilów [96]. W tych przypadkach przy braku efektu leczenia przeciwhistaminowego skuteczne może być krótkie glikokortykosteroidowe leczenie ogólne.
Leki przeciwhistaminowe dostępne są w leczeniu pokrzywki od lat 50. XX wieku. Starsza, I generacja leków przeciwhistaminowych charakteryzowała się znacznym działaniem antycholinergicznym i działaniem sedacyjnym w związku z wpływem na ośrodkowy układ nerwowy (OUN), który to wpływ utrzymywał się ponad 12 godzin, podczas gdy działanie przeciwświądowe leków obejmowało tylko 4–6 godzin. Opisano także liczne interakcje pomiędzy tą generacją leków przeciwhistaminowych a alkoholem oraz lekami wpływającymi na OUN, takimi jak leki przeciwbólowe, nasenne, uspokajające oraz poprawiające nastrój. Dodatkowo I generacja leków przeciwhistaminowych może zakłócać fazę snu REM i wpływać na zdolność uczenia się oraz wykonywanie codziennych czynności. W ostatniej publikacji GA2LEN [97] zdecydowanie odradza się dalsze stosowanie leków przeciwhistaminowych I generacji w leczeniu chorób alergicznych zarówno u dorosłych, jak i u dzieci. Podobną opinię zawierają wytyczne WHO dotyczące alergicznego nieżytu nosa i jego wpływu na astmę (ARIA) [98]. W niniejszych wytycznych także odradzamy stosowanie leków przeciwhistaminowych o działaniu sedacyjnym jako leków pierwszego rzutu w typowej terapii pokrzywki. Wyjątkiem są nieliczne regiony świata, w których nowsze leki przeciwhistaminowe II generacji są niedostępne. To zalecenie opiera się na mocnych dowodach uwzględniających potencjalnie istotne działania uboczne leków przeciwhistaminowych starszej generacji (donoszono o przedawkowaniu ze skutkiem śmiertelnym) oraz szeroką dostępność nowszych leków przeciwhistaminowych II generacji przy ich niskim koszcie. Nowsze leki nie tylko nie mają skutków ubocznych typowych dla I generacji, ale mają większą skuteczność i dłuższy czas działania. Działania uboczne leków przeciwhistaminowych I generacji są najbardziej wyraźne przy stosowaniu prometazyny, difenhydraminy, ketotifenu i chlorfeniraminy, a mechanizm ich rozwoju jest dobrze poznany. Leki te przenikają przez barierę krew–mózg, łączą się z receptorami H1 w OUN i zaburzają działanie neurotransmisyjne zależne od histaminy. W badaniach z wykorzystaniem pozytonowej tomografii emisyjnej potwierdzono przenikanie wspomnianych leków do mózgu ludzkiego, wiązanie się ich z receptorami H1 oraz bezpośredni negatywny wpływ na funkcjonowanie OUN [99]. Jest to szczególnie zauważalne w zakresie oceny działań wielozadaniowych i złożonych działań sensomotorycznych, takich przykładowo, jak prowadzenie samochodu.
Stosowanie leków przeciwhistaminowych I generacji wymaga szczególnej uwagi u osób starszych, u których zwiększają one ryzyko wystąpienia zaburzeń poznawczych, zaburzenia koncentracji mowy, świadomości i możliwości utraty równowagi oraz upadku. Dawki takich leków, jak difenhydramina, hydroksyzyna i doksepina, stosowane w pokrzywce są zdecydowanie większe niż skuteczne dawki tych samych leków stosowane przykładowo w leczeniu bezsenności (m.in. wywołujące sedację), np. doksepina w dawce 3 mg.
Opracowanie II generacji leków przeciwhistaminowych pozwoliło uzyskać leki, które mają minimalne działanie sedacyjne lub nie mają go wcale i są pozbawione działania antycholinergicznego. Dwa z wcześniej wprowadzonych leków II generacji – astemizol i terfenadyna, które zasadniczo są prolekami wymagającymi do pełnej aktywacji przemian metabolicznych w wątrobie, wywołują efekt kardiotoksyczny, jeśli ich metabolizm blokowany jest przez równoczesne podanie ketokonazolu lub erytromycyny. Oba te leki zostały już wycofane w większości krajów i nie zaleca się ich stosowania.
Dalszy postęp w odniesieniu do bezpieczeństwa leków dokonał się poprzez opracowanie nowszych leków przeciwhistaminowych II generacji – cetyryzyny (metabolitu hydroksyzyny), loratadyny i feksofenadyny – będących w większości niesedatywnymi metabolitami wcześniejszej generacji leków przeciwhistaminowych. Ostatnio do listy współczesnych leków przeciwhistaminowych II generacji zostały dodane akrywastatyna, azelastyna, bepotastyna, bilastyna, desloratadyna (aktywny metabolit loratadyny), ebastyna, epinastyna, lewocetyryzyna (aktywny enancjomer cetyryzyny), mekwytazyna, mizolastyna, olopatadyna i rupatadyna [99]. Wiele z tych leków nie zostało wystarczająco przebadanych w zakresie leczenia pokrzywki, a między poszczególnymi substancjami istnieją istotne różnice kliniczne. Tylko siedem z nich (cetyryzyna, desloratadyna, feksofenadyna, lewocetyryzyna, loratadyna, rupatadyna, bilastyna) zostało szczegółowo przebadanych w pokrzywce. Podsumowując – współczesne leki przeciwhistaminowe II generacji, ze względu na profil bezpieczeństwa, powinny być uznawane za leki pierwszego rzutu w objawowym leczeniu pokrzywki. Nadal brakuje dobrze zaplanowanych badań klinicznych porównujących skuteczność i bezpieczeństwo nowszych leków przeciwhistaminowych II generacji w terapii pokrzywki.

Czy w leczeniu pokrzywki należy preferować nowoczesne preparaty II generacji leków przeciwhistaminowych w stosunku do leków I generacji?
Zaleca się, aby w leczeniu pokrzywki preferować nowsze preparaty II generacji leków przeciwhistaminowych w stosunku do leków I generacji (mocne zalecenie/wysoka jakość danych).

Czy nowoczesne preparaty II generacji leków przeciwhistaminowych są lekami pierwszego rzutu w terapii pokrzywki i czy powinny być preferowane w stosunku do innych zarejestrowanych leków?
Zaleca się, aby nowsze preparaty II generacji leków przeciwhistaminowych były lekami pierwszego rzutu w terapii pokrzywki (mocne zalecenie/wysoka jakość danych).

Istnieją liczne badania wykazujące korzyści ze stosowania większych dawek leków przeciwhistaminowych w terapii niektórych pacjentów [100–102]. Potwierdzają one wcześniejsze obserwacje w stosunku do leków przeciwhistaminowych I generacji [103, 104]. Wspomniane dane pochodzą z badań, w których stosowano 4-krotnie większe niż powszechnie zalecane dawki bilastyny, cetyryzyny, desloratadyny, lewocetyryzyny, feksofenadyny i rupatadyny [100, 101, 105–107]. Ostatnie badania wykazały korzyści ze stosowania desloratadyny i lewocetyryzyny w dawkach do 4 razy większych niż zalecane u większości pacjentów [105].
Podsumowując – wszystkie cytowane wyżej badania sugerują, że większość pacjentów z pokrzywką niereagujących na podstawową dawkę odniesie korzyści ze zwiększenia dawki leków przeciwhistaminowych. Nowoczesne leki przeciwhistaminowe II generacji w standardowych dawkach są lekami pierwszego rzutu w leczeniu pokrzywki, a zwiększenie ich dawek stanowi leczenie drugiego rzutu (ryc. 2).

Czy 4-krotne zwiększenie dawki nowoczesnych leków przeciwhistaminowych II generacji jest przydatne jako leczenie drugiego rzutu i czy należy je preferować w stosunku do innych schematów leczenia w pokrzywce?
Zaleca się podjęcie próby zwiększenia dawki nowoczesnych leków przeciwhistaminowych II generacji do czterokrotnie większej, jako terapię drugiego rzutu. Czy nowoczesne leki przeciwhistaminowe II generacji powinny być przyjmowane w sposób regularny czy doraźnie, w razie potrzeby? Zaleca się raczej doustne przyjmowanie nowoczesnych leków przeciwhistaminowych II generacji w najmniejszej potrzebnej dawce w sposób ciągły niż stosowanie na żądanie (mocne zalecenie/wysoka jakość danych).

Czy powinno się stosować różne leki przeciwhistaminowe w tym samym czasie?
Zaleca się raczej zwiększanie dawki doustnych nowoczesnych leków przeciwhistaminowych II generacji, które nie powodują sedacji, aż do 4-krotności dawki (mocne zalecenie/wysoka jakość danych) zamiast łączenia różnych leków przeciwhistaminowych w tym samym czasie (mocne zalecenie/niska jakość danych).

Jeśli nie ma poprawy, czy należy stosować dawki leków przeciwhistaminowych większe niż 4-krotne?
Zaleca się zwiększanie dawek nowoczesnych leków przeciwhistaminowych II generacji, które nie wywołują sedacji, do ich 4-krotności (mocne zalecenie/wysoka jakość danych), ale nie przekraczanie tej dawki.

Inne możliwości terapeutyczne u pacjentów nieodpowiadających na leczenie przeciwhistaminowe

Wykazano, zarówno w opisach przypadków, opisach serii przypadków, jak i badaniach przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby kontrolowanych placebo, że omalizumab (anty-IgE) jest bardzo skuteczny w leczeniu PPS u wybranych pacjentów nieodpowiadających na leczenie przeciwhistaminowe [108–118]. Stwierdzono też (opisy przypadków i małe serie przypadków) skuteczność omalizumabu w pokrzywce cholinergicznej [119], pokrzywce z zimna [120], pokrzywce słonecznej [121], pokrzywce z ciepła [122], dermografizmie objawowym [123] i pokrzywce opóźnionej z ucisku [124]. Informacje dotyczące pokrzywki wywołanej można znaleźć w pracy Metz i wsp. [125]. Omalizumab jest skuteczny już w dawkach 150–300 mg na miesiąc, często niezależnie od całkowitego stężenia IgE w surowicy [126].

Czy omalizumab jest skuteczny jako terapia trzeciego rzutu w leczeniu pacjentów niereagujących na duże dawki leków przeciwhistaminowych?
Zaleca się próbę leczenia omalizumabem w połączeniu z nowoczesnymi lekami przeciwhistaminowymi II generacji jako terapię trzeciego rzutu, zgodnie z algorytmem leczenia pokrzywki (mocne zalecenie/wysoka jakość danych).

Cyklosporyna A również wywołuje umiarkowany, bezpośredni wpływ na uwalnianie mediatorów z komórek tucznych [127, 128]. W badaniach przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby kontrolowanych placebo wykazano, że jest ona skuteczna i jest jedyną substancją tego rodzaju, która hamuje również uwalnianie histaminy z granulocytów zasadochłonnych. Skuteczność cyklosporyny A w połączeniu z nowoczesnymi lekami przeciwhistaminowymi II generacji potwierdzono w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo [129, 130], jak również w otwartych badaniach klinicznych [131], jednak lek ten nie powinien być zalecany w standardowej terapii ze względu na duże ryzyko wystąpienia działań niepożądanych [130]. Zaleca się stosowanie cyklosporyny A tylko u pacjentów z ciężką chorobą oporną na duże dawki leków przeciwhistaminowych. Lek ten charakteryzuje zdecydowanie lepszy stosunek ryzyka do korzyści w porównaniu z długookresową terapią glikokortykosteroidami.

Czy cyklosporyna A jest skuteczna jako leczenie dodatkowe w terapii trzeciego rzutu u pacjentów niereagujących na duże dawki leków przeciwhistaminowych?
Zaleca się podjęcie próby leczenia cyklosporyną A w połączeniu z nowoczesnymi lekami przeciwhistaminowymi II generacji jako terapię trzeciego rzutu, zgodnie z algorytmem leczenia pokrzywki (mocne zalecenie/wysoka jakość danych).

W kilku dawniejszych randomizowanych badaniach klinicznych poddano ocenie skuteczność leków antyleukotrienowych w terapii pokrzywki. Wyniki poszczególnych badań trudno ze sobą porównywać ze względu na różnice w badanych populacjach, np. włączenie tylko chorych z nietolerancją kwasu acetylosalicylowego i dodatków do żywności lub wykluczenie pacjentów z dodatnim testem ASST. Ogólnie rzecz biorąc, jakość danych dotyczących skuteczności antagonistów receptora leukotrienowego jest niska, a najlepsze uzyskane dane dotyczą montelukastu.

Czy leki antyleukotrienowe powinny być stosowane w terapii pokrzywki trzeciego rzutu?
Sugeruje się próbę leczenia montelukastem w połączeniu z nowoczesnymi lekami przeciwhistaminowymi II generacji jako terapię pokrzywki trzeciego rzutu.

Obecnie glikokortykosteroidy miejscowe są często i z dobrym efektem stosowane w licznych chorobach alergicznych. Niestety w leczeniu pokrzywki glikokortykosteroidy miejscowe nie przynoszą korzyści (z wyjątkiem pokrzywki z ucisku w obrębie stóp, w przypadku której jest to terapia alternatywna o niskiej jakości danych). Przy ogólnym stosowaniu glikokortykosteroidów konieczne są zazwyczaj dawki pomiędzy 20 a 50 mg/dobę, co przy dłuższym okresie stosowania prowadzi do rozwoju objawów ubocznych. Istnieją mocne zalecenia przeciwko długoterminowemu stosowaniu glikokortykosteroidów w warunkach ambulatoryjnych, jeśli tylko można takiej terapii uniknąć. Należy jednak zauważyć, że nie w każdym kraju glikokortykosteroidy są zarejestrowane w leczeniu pokrzywki (np. w Niemczech prednizolon ma rejestrację tylko w leczeniu pokrzywki ostrej). W przypadku pokrzywki ostrej i ostrego zaostrzenia PPS krótki kurs (maksymalnie do 10 dni leczenia) doustnych glikokortykosteroidów może pomóc w skróceniu okresu trwania lub aktywności choroby [132, 133]. Niemniej brakuje dobrze opracowanych randomizowanych badań klinicznych.

Czy glikokortykosteroidy doustne powinny być stosowane w leczeniu pokrzywki?
Nie zaleca się długoterminowego ogólnego stosowania glikokortykosteroidów w leczeniu pokrzywki (mocne zalecenie/wysoka jakość danych) oraz sugeruje się próbę leczenia pokrzywki krótkim kursem ogólnych glikokortykosteroidów jako terapię trzeciego rzutu lub jako opcję terapeutyczną w przypadku zaostrzenia objawów klinicznych (słabe zalecenie/niska jakość danych).

Stosowanie leków przeciwhistaminowych w dawkach dochodzących do 4-krotnej zalecanej pozwala na kontrolę objawów u większości pacjentów spotykanych w codziennej praktyce, ale w grupie pacjentów niereagujących na takie leczenie konieczne są alternatywne metody terapii. Przed zmianą sposobu leczenia zaleca się jednak odczekanie 1–4 tygodni w celu pełnej oceny skuteczności dotychczasowej terapii.
Ponieważ nasilenie objawów może być zmienne, podobnie jak może dojść do spontanicznej remisji, zaleca się także ponowną ocenę konieczności kontynuowania terapii lub zmiany sposobu leczenia co 3–6 miesięcy.
Z wyjątkiem leczenia omalizumabem i cyklosporyną A, których stosowanie ograniczają wysokie koszty, wiele z alternatywnych metod terapii, takich jak połączenie nowoczesnych leków przeciwhistaminowych II generacji i leków antyleukotrienowych, opiera się na wynikach badań klinicznych o niskiej jakości danych (tab. 5). Dlatego też możliwości terapeutyczne oparte na jakości danych w trzeciej linii postępowania są ograniczone (patrz algorytm na rycinie 2).
W przypadku antagonistów receptorów histaminowych i dapsonu, zalecanych we wcześniejszej wersji niniejszych wytycznych, dane są zbyt słabe, żeby można było utrzymać stosowanie tych leków w algorytmie terapeutycznym, niemniej jednak mogą mieć one znaczenie w systemach opieki medycznej o ograniczonych funduszach, w przypadku których leki te są łatwo dostępne. W przypadku sulfasalazyny, metotreksatu, interferonu, plazmaferezy, fototerapii i immunoglobulin dożylnych (IVIG) opublikowano badania kliniczne niskiej jakości lub serie przypadków [2] (tab. 5).
Antagoniści czynnika martwicy nowotworów  (TNF-) [134] i IVIG [135–138], które okazały się skuteczne w opisach przypadków, są obecnie zalecane do stosowania tylko w wyspecjalizowanych ośrodkach jako ostatnia opcja terapeutyczna (np. anty-TNF- w pokrzywce opóźnionej z ucisku i IVIG w PPS).
Fototerapia jest z powodzeniem stosowana w mastocytozie i skuteczna w terapii u pacjentów z mastocytozą nieodpowiadającą na inne opcje terapeutyczne [139]. W leczeniu PPS i objawowego dermografizmu można stosować terapię UVA, PUVA, UVB (wąskopasmowe UVB) przez 1–3 miesiące jako dodatek do leczenia przeciwhistaminowego [140–142].
W badaniach przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby kontrolowanych placebo wykazano nieskuteczność niektórych wcześniej zalecanych alternatywnych form leczenia i nie powinny być one dłużej stosowane w praktyce (choć siła zaleceń jest słaba). Należy do nich stosowanie kwasu traneksamowego i kromoglikanu sodowego w PPS [143, 144], nifedypiny w dermografizmie objawowym lub pokrzywce wywołanej [145] oraz kolchicyny i indometacyny w pokrzywce opóźnionej z ucisku [146, 147]. Być może jednak będą konieczne dalsze badania w wybranych podgrupach pacjentów, ponieważ przeprowadzone niedawno badanie pilotażowe [63] wykazało, że u pacjentów ze zwiększonymi stężeniami D-dimerów zastosowanie kwasu traneksamowego może być skuteczne. Wyniki te potwierdzają obserwacje innych badaczy oceniających stosowanie leków przeciwkrzepliwych w pokrzywce, o czym już pisano wyżej.

Leczenie populacji szczególnych

Dzieci

Wielu lekarzy stosuje leki przeciwhistaminowe I generacji o działaniu sedacyjnym jako leki pierwszego wyboru u dzieci z chorobami alergicznymi, wychodząc z założenia, że ze względu na bardzo długi okres istnienia ich na rynku farmaceutycznym profil bezpieczeństwa tej grupy leków u dzieci jest lepiej poznany w porównaniu z nowoczesnymi lekami II generacji. Ponadto leki przeciwhistaminowe II generacji nie mają rejestracji do stosowania u dzieci poniżej 6. miesiąca życia. Zalecenia dotyczące stosowania leków przeciwhistaminowych I generacji są natomiast mniej jednoznaczne, ponieważ rejestracji tych leków dokonywano w czasie, gdy zasada 78. dobrej praktyki klinicznej dla przemysłu farmaceutycznego nie była tak rygorystyczna. W konsekwencji wielu lekarzy wybiera leki przeciwhistaminowe I generacji, które, jak opisano wcześniej, charakteryzuje niższy profil bezpieczeństwa w porównaniu z nowoczesnymi lekami przeciwhistaminowymi II generacji. Panel ekspertów opracował mocne zalecenie, aby zaniechać stosowania leków przeciwhistaminowych I generacji u niemowląt i dzieci. U dzieci zaleca się takie samo leczenie pierwszego rzutu i zwiększanie dawek (dostosowane do masy ciała) jak u dorosłych. W populacji pediatrycznej powinny być stosowane wyłącznie leki o udowodnionej skuteczności i bezpieczeństwie. Cetyryzyna, desloratadyna, feksofenadyna, lewocetyryzyna i loratadyna zostały dobrze przebadane u dzieci, a ich długoterminowe bezpieczeństwo zostało potwierdzone w populacji pediatrycznej. Wybór leku z grupy nowoczesnych leków przeciwhistaminowych II generacji u dzieci zależy od wieku i dostępności, ponieważ nie wszystkie leki występują w postaci syropu lub szybko rozpuszczalnych tabletek stosowanych do leczenia dzieci, a zarejestrowana granica wieku także różni się w zależności od kraju. Dalsze kroki terapeutyczne u dzieci powinny opierać się na wskazaniach indywidualnych.

Czy u dzieci należy stosować taki sam algorytm terapeutyczny jak u dorosłych?
Sugeruje się stosowanie takiego samego algorytmu terapeutycznego u dzieci chorych na pokrzywkę przewlekłą (słabe zalecenie/konsensus kliniczny).

Kobiety w ciąży i karmiące piersią

Podobne zasady odnoszą się do kobiet w ciąży i karmiących. Z jednej strony należy unikać jakiegokolwiek leczenia ogólnoustrojowego w ciąży, szczególnie w pierwszym trymestrze, natomiast z drugiej kobiety w ciąży mają prawo do najlepszej możliwej terapii. Nie prowadzono systematycznych badań dotyczących bezpieczeństwa terapii u kobiet w ciąży z pokrzywką, jak również nie badano możliwych negatywnych skutków zwiększonego stężenia histaminy występującego w pokrzywce u kobiet w ciąży. Dotychczas nie zanotowano wad płodów matek, które w czasie ciąży stosowały nowoczesne leki przeciwhistaminowe II generacji. W piśmiennictwie dostępne są jedynie badania w niewielkich grupach kobiet stosujących cetyryzynę [148] i jedna duża metaanaliza dotycząca loratadyny [149]. Ponieważ część nowoczesnych leków przeciwhistaminowych II generacji jest dostępna bez recepty i są one szeroko stosowane w pokrzywce i alergicznym nieżycie nosa, to należy przypuszczać, że wiele kobiet stosowało wspomniane leki na początku ciąży, a przynajmniej do czasu jej potwierdzenia. Ze względu na to, że w czasie ciąży wymagane jest szczególne bezpieczeństwo, to przy stosowaniu nowszych leków przeciwhistaminowych II generacji sugeruje się preferencyjne stosowanie loratadyny z przeniesieniem zalecenia na desloratadynę oraz cetyryzyny z analogicznym uwzględnieniem lewocetyryzyny. Wszystkie leki przeciwhistaminowe są w małych stężeniach wydzielane z mlekiem kobiecym. Zaleca się stosowanie leków przeciwhistaminowych II generacji, ponieważ czasem u niemowląt karmionych piersią dochodzi do sedacji na skutek przechodzenia do mleka leków przeciwhistaminowych I generacji.
W ciąży można jedynie sugerować ostrożne zwiększanie dawki leków przeciwhistaminowych II generacji, ponieważ nie przeprowadzono dotąd stosownych badań dotyczących bezpieczeństwa takiej terapii. W przypadku loratadyny należy pamiętać, że lek ten jest metabolizowany w wątrobie. Leki przeciwhistaminowe I generacji mogą być ostrożnie stosowane, gdy brak jest reakcji na leki II generacji. Stosowanie leków przeciwhistaminowych I generacji tuż przed porodem może doprowadzić do depresji oddechowej i innych skutków ubocznych u noworodka (leki przeciwhistaminowe I generacji o najlepiej udokumentowanym bezpieczeństwie to chlorfeniramina i difenhydramina). Wszystkie dalsze kroki terapeutyczne powinny być prowadzone na podstawie indywidualnej oceny pacjentki, przy czym preferowane są leki o satysfakcjonującym wskaźniku stosunku ryzyka do korzyści u kobiet w ciąży i noworodków, z uwzględnieniem ich teratogenności i embriotoksyczności. Na przykład cyklosporyna, choć nie jest teratogenna, jest embriotoksyczna w modelach zwierzęcych i wiąże się z porodem przedwczesnym oraz małą masą urodzeniową noworodków u ludzi (mediana czasu ciąży u kobiet stosujących cyklosporynę wynosi 35,7 tygodnia, a mediana masy urodzeniowej noworodków – 2,2 kg). To, czy korzyści ze stosowania cyklosporyny są warte poniesienia ryzyka u kobiet w ciąży, zawsze musi być określone dla indywidualnego przypadku. Wszystkie decyzje powinny być jednak poddawane ponownej ocenie zgodnie z obowiązującymi rekomendacjami publikowanymi przez odpowiednie, powołane do tego gremia specjalistów.

Czy taki sam algorytm terapeutyczny powinien być stosowany w odniesieniu do kobiet w ciąży i matek karmiących?
Sugeruje się stosowanie takiego samego algorytmu leczenia pokrzywki u kobiet w ciąży i karmiących piersią (słabe zalecenie/konsensus kliniczny).

Potrzeba dalszych badań

Członkowie panelu ekspertów i pozostali uczestnicy określili kilka kolejnych zagadnień, w których konieczne są dalsze badania. Zostały one przedstawione w tabeli 6.

Podziękowania

Niniejsze wytyczne są rezultatem sformalizowanego procesu międzynarodowego, w który – oprócz czterech towarzystw założycielskich – zaangażowanych było wiele innych towarzystw i który odzwierciedla międzynarodowy kompromis. Procedury w krajowych wytycznych mogą się różnić, co zostało podkreślone przez poszczególne towarzystwa uczestniczące. Światowe ujednolicenie sposobu leczenia jest możliwe tylko częściowo, ale ujednolicenie terminologii, klasyfikacji i podejścia klinicznego jest bardzo pożądane. Dziękujemy AAAAI za jej wkład, recenzje i rozważne komentarze w całym procesie tworzenia wytycznych. W czasie spotkania dotyczącego wytycznych w pokrzywce obecni byli też dwaj pacjenci anglojęzyczni.

Konflikt interesów

Pełna lista deklaracji konfliktu interesów autorów zawarta jest w wersji on-line niniejszego dokumentu (zob. „Informacje dodatkowe”).

Informacje dodatkowe

Dodatkowe informacje w języku angielskim można znaleźć w wersji on-line niniejszego artykułu:
Dane S1. Wyniki głosowania.
Dane S2. Lekarze i specjaliści, którzy brali udział w opracowywaniu tej rewizji i poprawek wytycznych poprzez aktywny udział w demokratycznym procesie i dyskusji w czasie Czwartego Międzynarodowego Spotkania Uzgodnieniowego dotyczącego pokrzywki w 2012 roku.
Dane S3. Konflikt interesu.

Piśmiennictwo

1. Zuberbier T., Asero R., Bindslev-Jensen C., Walter Canonica G., Church M.K., Gimenez-Arnau A. i inni: EAACI/GA2LEN/EDF/WAO guideline: definition, classification and diagnosis of urticaria. Allergy 2009, 64, 1417–1426.
2. Zuberbier T., Asero R., Bindslev-Jensen C., Canonica W.G., Church M.K., Gimenez-Arnau A. i inni: EAACI/GA2LEN/EDF/WAO guideline: management of urticaria. Allergy 2009, 64, 1427–1443.
3. Zuberbier T., Greaves M.W., Juhlin L., Kobza-Black A., Maurer D., Stingl G. i inni: Definition, classification, and routine diagnosis of urticaria: a consensus report. J Investig Dermatol Symp Proc 2001, 6, 123–127.
4. Zuberbier T., Greaves M.W., Juhlin L., Merk H., Stingl G., Henz B.M.: Management of urticaria: a consensus report. J Investig Dermatol Symp Proc 2001, 6, 128–131.
5. Zuberbier T., Bindslev-Jensen C., Canonica G.W., Grattan C.E., Greaves M.W., Henz B.M. i inni: EAACI/GA2LEN/EDF guideline: management of urticaria. Allergy 2006, 61, 321–331.
6. Zuberbier T., Bindslev-Jensen C., Canonica W., Grattan C.E., Greaves M.W., Henz B.M. i inni: EAACI/GA2LEN/EDF guideline: definition, classification and diagnosis of urticaria. Allergy 2006, 61, 316–320.
7. Guyatt G.H., Oxman A.D., Kunz R., Falck-Ytter Y., Vist G.E., Liberati A. i inni: Going from evidence to recommendations. BMJ 2008, 336, 1049–1051.
8. Guyatt G.H., Oxman A.D., Kunz R., Vist G.E., Falck-Ytter Y., Schunemann H.J.: What is “quality of evidence” and why is it important to clinicians? BMJ 2008, 336, 995–998.
9. Guyatt G.H., Oxman A.D., Vist G.E., Kunz R., Falck-Ytter Y., Alonso-Coello P. i inni: GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ 2008, 336, 924–926.
10. Brozek J.L., Baena-Cagnani C.E., Bonini S., Canonica G.W., Rasi G., van Wijk R.G. i inni: Methodology for development of the Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma guideline 2008 update. Allergy 2008, 63, 38–46.
11. Schunemann H.J., Jaeschke R., Cook D.J., Bria W.F., El-Solh A.A., Ernst A. i inni: An official ATS statement: grading the quality of evidence and strength of recommendations in ATS guidelines and recommendations. Am J Respir Crit Care Med 2006, 174, 605–614.
12. Haas N., Schadendorf D., Henz B.M.: Differential endothelial adhesion molecule expression in early and late whealing reactions. Int Arch Allergy Immunol 1998, 115, 210–214.
13. Peteiro C., Toribio J.: Incidence of leukocytoclastic vasculitis in chronic idiopathic urticaria. Study of 100 cases. Am J Dermatopathol 1989, 11, 528–533.
14. Ito Y., Satoh T., Takayama K., Miyagishi C., Walls A.F., Yokozeki H.: Basophil recruitment and activation in inflammatory skin diseases. Allergy 2011, 66, 1107–1113.
15. Zuberbier T., Schadendorf D., Haas N., Hartmann K., Henz B.M.: Enhanced P-selectin expression in chronic and dermographic urticaria. Int Arch Allergy Immunol 1997, 114, 86–89.
16. Hermes B., Prochazka A.K., Haas N., Jurgovsky K., Sticherling M., Henz B.M.: Upregulation of TNF-αlpha and IL-3 expression in lesional and uninvolved skin in different types of urticaria. J Allergy Clin Immunol 1999, 103, 307–314.
17. Greaves M.W.: Chronic urticaria. N Engl J Med 1995, 332, 1767–1772.
18. Kaplan A.P.: Clinical practice. Chronic urticarial and angioedema. N Engl J Med 2002, 346, 175–179.
19. Baiardini I., Braido F., Bindslev-Jensen C., Bousquet P.J., Brzoza Z., Canonica G.W. i inni: Recommendations for assessing patient-reported outcomes and health related quality of life in patients with urticaria: a GA2LEN task force position paper. Allergy 2011, 66, 840–844.
20. O’Donnell B.F., Lawlor F., Simpson J., Morgan M., Greaves M.W.: The impact of chronic urticaria on the quality of life. Br J Dermatol 1997, 136, 197–201.
21. Baiardini I., Giardini A., Pasquali M., Dignetti P., Guerra L., Specchia C. i inni: Quality of life and patients’ satisfaction in chronic urticaria and respiratory allergy. Allergy 2003, 58, 621–623.
22. Poon E., Seed P.T., Greaves M.W., Kobza-Black A.: The extent and nature of disability in different urticarial conditions. Br J Dermatol 1999, 140, 667–671.
23. Baiardini I., Pasquali M., Braido F., Fumagalli F., Guerra L., Compalati E. i inni: A new tool to evaluate the impact of chronic urticaria on quality of life: chronic urticaria quality of life questionnaire (CU-QoL). Allergy 2005, 60, 1073–1078.
24. Dias G.A., Pires G.V., Valle S.O., Franca A.T., Papi J.A., Dortas S.D. Jr i inni: Cross-cultural adaptation of the Brazilian-Portuguese version of the chronic urticaria quality-of-life questionnaire – CU-Q2oL. Allergy 2011, 66, 1487–1493.
25. Mlynek A., Magerl M., Hanna M., Lhachimi S., Baiardini I., Canonica G.W. i inni: The German version of the Chronic Urticaria Quality-of-Life Questionnaire: factor analysis, validation, and initial clinical findings. Allergy 2009, 64, 927–936.
26. Valero A., Herdman M., Bartra J., Ferrer M., Jauregui I., Davila I. i inni: Adaptation and validation of the Spanish version of the Chronic Urticaria Quality of Life Questionnaire (CU-Q2oL). J Investig Allergol Clin Immunol 2008, 18, 426–432.
27. Kocaturk E., Weller K., Martus P., Aktas S., Kavala M., Sarigul S. i inni: Turkish version of the chronic urticaria quality of life questionnaire: cultural adaptation, assessment of reliability and validity. Acta Derm Venereol 2012, 92, 419–425.
28. Brzoza Z., Badura-Brzoza K., Mlynek A., Magerl M., Baiardini I., Canonica G.W i inni: Adaptation and initial results of the Polish version of the GA2LEN chronic urticarial quality of life questionnaire (CU-Q(2)oL). J Dermatol Sci 2011, 62, 36–41.
29. Weller K., Groffik A., Magerl M., Tohme N., Martus P., Krause K. i inni: Development, validation, and initial results of the angioedema activity score. Allergy 2013, 68, 1185–1192.
30. Mlynek A., Zalewska-Janowska A., Martus P., Staubach P., Zuberbier T., Maurer M.: How to assess disease activity in patients with chronic urticaria? Allergy 2008, 63, 777–780.
31. Mathias S.D., Crosby R.D., Zazzali J.L., Maurer M., Saini S.S.: Evaluating the minimally important difference of the urticaria activity score and other measures of disease activity in patients with chronic idiopathic urticaria. Ann Allergy Asthma Immunol 2012, 108, 20–24.
32. Zuberbier T., Maurer M.: Urticaria: current opinions about etiology, diagnosis and therapy. Acta Derm Venereol 2007, 87, 196–205.
33. Magerl M.A., Altrichter S., Boodstein N., Güzelbey O., Keßler B., Krause K. i inni: Urticaria – classification and strategies for diagnosis and treatment. CME Dermatol 2008, 3, 2–18.
34. Ventura M.T., Napolitano S., Menga R., Cecere R., Asero R.: Anisakis simplex hypersensitivity is associated with chronic urticaria in endemic areas. Int Arch Allergy Immunol 2013, 160, 297–300.
35. Daschner A., Pascual C.Y.: Anisakis simplex: sensitization and clinical allergy. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2005, 5, 281–285.
36. Juhlin L.: Recurrent urticaria – clinical investigation of 330 patients. Br J Dermatol 1981, 104, 369–381.
37. Zuberbier T., Chantraine-Hess S., Hartmann K., Czarnetzki B.M.: Pseudoallergen-free diet in the treatment of chronic urticaria – a prospective study. Acta Derm Venereol 1995, 75, 484–487.
38. Hide M., Francis D.M., Grattan C.E., Hakimi J., Kochan J.P., Greaves M.W.: Autoantibodies against the high-affinity IgE receptor as a cause of histamine-release in chronic urticaria. N Engl J Med 1993, 328, 1599–1604.
39. Fiebiger E., Hammerschmid F., Stingl G., Maurer D.: Anti-FcepsilonRIalpha autoantibodies in autoimmune-mediated disorders. Identification of a structure-function relationship. J Clin Invest 1998, 101, 243–251.
40. Buhner S., Reese I., Kuehl F., Lochs H., Zuberbier T.: Pseudoallergic reactions in chronic urticaria are associated with altered gastroduodenal permeability. Allergy 2004, 59, 1118–1123.
41. Wedi B., Raap U., Kapp A.: Chronic urticarial and infections. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2004, 4, 387–396.
42. Wedi B., Wagner S., Werfel T., Manns M.P., Kapp A.: Prevalence of Helicobacter pylori associated gastritis in chronic urticaria. Int Arch Allergy Immunol 1998, 116, 288–294.
43. Wedi B., Kapp A.: Helicobacter pylori infection in skin diseases: a critical appraisal. Am J Clin Dermatol 2002, 3, 273–282.
44. Altrichter S., Peter H.J., Pisarevskaja D., Metz M., Martus P., Maurer M.: IgE mediated autoallergy against thyroid peroxidase – a novel pathomechanism of chronic spontaneous urticaria? PLoS ONE 2011, 6e, 14794.
45. Magerl M., Borzova E., Gimenez-Arnau A., Grattan C.E., Lawlor F., Mathelier-Fusade P. i inni: The definition and diagnostic testing of physical and cholinergic urticarias – EAACI/GA2LEN/EDF/UNEV consensus panel recommendations. Allergy 2009, 64, 1715–1721.
46. Foti C., Nettis E., Cassano N., Di Mundo I., Vena G.A.: Acute allergic reactions to Anisakis simplex after ingestion of anchovies. Acta Derm Venereol 2002, 82, 121–123.
47. Chen Y.J., Wu C.Y., Shen J.L., Chen T.T., Chang Y.T.: Cancer risk in patients with chronic urticaria: a population-based cohort study. Arch Dermatol 2012, 148, 103–108.
48. Sabroe R.A., Grattan C.E., Francis D.M., Barr R.M., Kobza-Black A., Greaves M.W.: The autologous serum skin test: a screening test for autoantibodies in chronic idiopathic urticaria. Br J Dermatol 1999, 140, 446–452.
49. Asero R., Tedeschi A., Lorini M., Salimbeni R., Zanoletti T., Miadonna A.: Chronic urticaria: novel clinical and serological aspects. Clin Exp Allergy 2001, 31, 1105–1110.
50. Asero R., Tedeschi A., Lorini M.: Autoreactivity is highly prevalent in patients with multiple intolerances to NSAIDs. Ann Allergy Asthma Immunol 2002, 88, 468–472.
51. Confino-Cohen R., Aharoni D., Goldberg A., Gurevitch I., Buchs A., Weiss M. i inni: Evidence for aberrant regulation of thep21Ras pathway in PBMCs of patients with chronic idiopathic urticaria. J Allergy Clin Immunol 2002, 109, 349–356.
52. Metz M., Gimenez-Arnau A., Borzova E., Grattan C.E., Magerl M., Maurer M.: Frequency and clinical implications of skin autoreactivity to serum versus plasma inpatients with chronic urticaria. J Allergy Clin Immunol 2009, 123, 705–706.
53. Guttman-Yassky E., Bergman R., Maor C., Mamorsky M., Pollack S., Shahar E.: The autologous serum skin test in a cohort of chronic idiopathic urticaria patients compared to respiratory allergy patients and healthy individuals. J Eur Acad Dermatol Venereol 2007, 21, 35–39.
54. Jang A.S., Park J.S., Lee J.H., Park S.W., Kim D.J., Park C.S.: Autologous serum skin test for autoantibodies is associated with airway hyperresponsiveness in patients with asthma. Respiration 2007, 74, 293–296.
55. Comi A.L., Tedeschi A., Lorini M., Miadonna A.: Novel clinical and serological aspects in non-allergic asthma. Respir Med 2007, 101, 2526–2533.
56. Tedeschi A., Comi A.L., Lorini M., Tosini C., Miadonna A.: Autologous serum skin test reactivity in patients with non-allergic asthma. Clin Exp Allergy 2005, 35, 849–853.
57. Grattan C.E., Wallington T.B., Warin R.P., Kennedy C.T., Bradfield J.W.: A serological mediator in chronic idiopathic urticaria – a clinical, immunological and histological evaluation. Br J Dermatol 1986, 114, 583–590.
58. Niimi N., Francis D.M., Kermani F., O’Donnell B.F., Hide M., Kobza-Black A. i inni: Dermal mast cell activation by autoantibodies against the high affinity IgE receptor in chronic urticaria. J Investig Dermatol 1996, 106, 1001–1006.
59. Fagiolo U., Cancian M., Bertollo L., Peserico A., Amadori A.: Inhibitory effect of heparin on skin reactivity to autologous serum in chronic idiopathic urticaria. J Allergy Clin Immunol 1999, 103, 1143–1147.
60. Asero R., Tedeschi A., Lorini M., Caldironi G., Barocci F.: Sera from patients with multiple drug allergy syndrome contain circulating histamine-releasing factors. Int Arch Allergy Immunol 2003, 131, 195–200.
61. Mari A.: Allergy-like asthma and rhinitis. Across-sectional survey of a respiratory cohort and a diagnostic approach using the autologous serum skin test. Int Arch Allergy Immunol 2004, 133, 29–39.
62. Konstantinou G.N., Asero R., Maurer M., Sabroe R.A., Schmid-Grendelmeier P., Grattan C.E.: EAACI/GA2LEN Position Paper. The autologous serum skin test in urticaria: literature review and consensus panel recommendations. Allergy 2009, 64, 1256–1268.
63. Asero R., Tedeschi A., Cugno M.: Heparin and tranexamic acid therapy may be effective in treatment-resistant chronic urticarial with elevated D-dimer: a pilot study. Int Arch Allergy Immunol 2010, 152, 384–389.
64. Siebenhaar F., Staubach P., Metz M., Magerl M., Jung J., Maurer M.: Peltier effect-based temperature challenge: an improved method for diagnosing cold urticaria. J Allergy Clin Immunol 2004, 114, 1224–1225.
65. Mlynek A., Magerl M., Siebenhaar F., Weller K., Vieira Dos Santos R., Zuberbier T. i inni: Results and relevance of critical temperature threshold testing in patients with acquired cold urticaria. Br J Dermatol 2010, 162, 198–200.
66. Mlynek A., Vieira dos Santos R., Ardelean E., Weller K., Magerl M., Church M.K. i inni: A novel, simple, validated and reproducible instrument for assessing provocation threshold levels in patients with symptomatic dermographism. Clin Exp Dermatol 2013, 38, 360–366.
67. Lawlor F., Black A.K.: Delayed pressure urticaria. Immunol Allergy Clin North Am 2004, 24, 247–258, vi–vii.
68. Gimenez-Arnau A., Maurer M., De La Cuadra J., Maibach H.: Immediate contact skin reactions, an update of contact urticaria, contact urticaria syndrome and protein contact dermatitis – “a never ending story”. Eur J Dermatol 2010, 20, 552–562.
69. Grattan C.E., Dawn G., Gibbs S., Francis D.M.: Blood basophil numbers in chronic ordinary urticaria and healthy controls: diurnal variation, influence of loratadine and prednisolone and relationship to disease activity. Clin Exp Allergy 2003, 33, 337–341.
70. Eckman J.A., Hamilton R.G., Gober L.M., Sterba P.M., Saini S.S.: Basophil phenotypes in chronic idiopathic urticaria in relation to disease activity and autoantibodies. J Invest Dermatol 2008, 128, 1956–1963.
71. Bailey E., Shaker M.: An update on childhood urticaria and angioedema. Curr Opin Pediatr 2008, 20, 425–430.
72. Novembre E., Cianferoni A., Mori F., Barni S., Calogero C., Bernardini R. i inni: Urticaria and urticaria related skin condition/disease in children. Eur Ann Allergy Clin Immunol 2008, 40, 5–13.
73. Ehlers I., Niggemann B., Binder C., Zuberbier T.: Role of nonallergic hypersensitivity reactions in children with chronic urticaria. Allergy 1998, 53, 1074–1077.
74. Legrain V., Taieb A., Sage T., Maleville J.: Urticaria in infants: a study of forty patients. Pediatr Dermatol 1990, 7, 101–107.
75. Greaves M.W.: Chronic urticaria in childhood. Allergy 2000, 55, 309–320.
76. Bousquet J., Bachert C., Canonica G.W., Casale T.B., Cruz A.A., Lockey R.J. i inni: Unmet needs in severe chronic upper airway disease (SCUAD). J Allergy Clin Immunol 2009, 124, 428–433.
77. Bousquet J., Mantzouranis E., Cruz A.A., Ait-Khaled N., Baena-Cagnani C.E., Bleecker E.R. i inni: Uniform definition of asthma severity, control, and exacerbations: document presented for the World Health Organization Consultation on Severe Asthma. J Allergy Clin Immunol 2010, 126, 926–938.
78. Mathelier-Fusade P.: Drug-induced urticarias. Clin Rev Allergy Immunol 2006, 30, 19–23.
79. Shakouri A., Compalati E., Lang D.M., Khan D.A.: Effectiveness of Helicobacter pylori eradication in chronic urticaria: evidence based analysis using the Grading of recommendations Assessment, Development, and Evaluation system. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2010, 10, 362–369.
80. Wedi B., Raap U., Wieczorek D., Kapp A.: Urticaria and infections. Allergy Asthma Clin Immunol 2009, 5, 10.
81. Liutu M., Kalimo K., Uksila J., Kalimo H.: Etiologic aspects of chronic urticaria. Int J Dermatol 1998, 37, 515–519.
82. Di Campli C., Gasbarrini A., Nucera E., Franceschi F., Ojetti V., Sanz Torre E. i inni: Beneficial effects of Helicobacter pylori eradication on idiopathic chronic urticaria. Dig Dis Sci 1998, 43, 1226–1229.
83. Baskan E.B., Turker T., Gulten M., Tunali S.: Lack of correlation between Helicobacter pylori infection and autologous serum skin test in chronic idiopathic urticaria. Int J Dermatol 2005, 44, 993–995.
84. Henz B.M., Zuberbier T.: Causes of urticaria. In: Urticaria – clinical, diagnostic and therapeutic aspects. B.M. Henz, T. Zuberbier, J. Grabbe, E. Monroe (red.). Springer Verlag, Berlin, 1998, 19–38.
85. Champion R.H., Roberts S.O., Carpenter R.G., Roger J.H.: Urticaria and angiooedema. A review of 554 patients. Br J Dermatol 1969, 81, 588–597.
86. Bruno G., Andreozzi P., Graf U.: Exercise induced urticaria–angioedema syndrome: a role in gastroesophageal reflux. In: Proceedings of the International Symposium on Urticaria. G.A. Vena, P. Puddu (red.). Publ Scientif, Bari, 1998, 85–89.
87. Grattan C.E., Francis D.M., Slater N.G., Barlow R.J., Greaves M.W.: Plasmapheresis for severe, unremitting, chronic urticaria. Lancet 1992, 339, 1078–1080.
88. Pfrommer C., Bastl R., Vieths S., Ehlers I., Henz B.M., Zuberbier T.: Characterization of naturally occurring pseudoallergens causing chronic urticaria. J Allergy Clin Immunol 1996, 97, 367.
89. Pigatto P.D., Valsecchi R.H.: Chronic urticaria: a mystery. Allergy 2000, 55, 306–308.
90. Bunselmeyer B., Laubach H.J., Schiller M., Stanke M., Luger T.A., Brehler R.: Incremental build-up food challenge – a new diagnostic approach to evaluate pseudoallergic reactions in chronic urticaria: a pilot study: stepwise food challenge in chronic urticaria. Clin Exp Allergy 2009, 39, 116–126.
91. Akoglu G., Atakan N., Cakir B., Kalayci O., Hayran M.: Effects of low pseudoallergen diet on urticarial activity and leukotriene levels in chronic urticaria. Arch Dermatol Res 2012, 304, 257–262.
92. Nettis E., Colanardi M.C., Ferrannini A., Tursi A.: Sodium benzoate-induced repeated episodes of acute urticaria/angio-oedema: randomized controlled trial. Br J Dermatol 2004, 151, 898–902.
93. Beissert S., Stander H., Schwarz T.: UVA rush hardening for the treatment of solar urticaria. J Am Acad Dermatol 2000, 42, 1030–1032.
94. Grob J.J., Auquier P., Dreyfus I., Ortonne J.P.: How to prescribe antihistamines for chronic idiopathic urticaria: desloratadine daily vs PRN and quality of life. Allergy 2009, 64, 605–612.
95. Weller K., Ardelean E., Scholz E., Martus P., Zuberbier T., Maurer M.: Can on-demand non-sedating antihistamines improve urticarial symptoms? A double-blind, randomized, single-dose study. Acta Derm Venereol 2013, 93, 168–174.
96. Vonakis B.M., Saini S.S.: New concepts in chronic urticaria. Curr Opin Immunol 2008, 20, 709–716.
97. Church M.K., Maurer M., Simons F.E., Bindslev-Jensen C., van Cauwenberge P., Bousquet J. i inni: Risk of first-generation H(1)-antihistamines: a GA2LEN position paper. Allergy 2010, 65, 459–466.
98. Bousquet J., Khaltaev N., Cruz A.A., Denburg J., Fokkens W.J., Togias A. i inni: Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) 2008 update (in collaboration with the World Health Organization, GA2LEN and AllerGen). Allergy 2008, 63 (Supl. 86), 8–160.
99. Kubo N., Senda M., Ohsumi Y., Sakamoto S., Matsumoto K., Tashiro M. i inni: Brain histamine H1 receptor occupancy of loratadine measured by positron emission topography: comparison of H1 receptor occupancy and proportional impairment ratio. Hum Psychopharmacol 2011, 26, 133–139.
100. Kontou-Fili K., Paleologos G., Herakleous M.: Suppression of histamine-induced skin reactions by loratadine and cetirizine diHCl. Eur J Clin Pharmacol 1989, 36, 617–619.
101. Zuberbier T., Munzberger C., Haustein U., Trippas E., Burtin B., Mariz S.D. i inni: Double-blind crossover study of high-dose cetirizine in cholinergic urticaria. Dermatology 1996, 193, 324–327.
102. Kontou-Fili K., Maniatakou G., Demaka P., Paleologos G.: Therapeutic effect of cetirizine 2 HCl in delayed pressure urticaria. Health Sci Rev 1989, 3, 23–25.
103. Wanderer A.A., Ellis E.F.: Treatment of cold urticaria with cyproheptadine. J Allergy Clin Immunol 1971, 48, 366–371.
104. Kaplan A.P., Gray L., Shaff R.E., Horakova Z., Beaven M.A.: In vivo studies of mediator release in cold urticaria and cholinergic urticaria. J Allergy Clin Immunol 1975, 55, 394–402.
105. Staevska M., Popov T.A., Kralimarkova T., Lazarova C., Kraeva S., Popova D. i inni: The effectiveness of levocetirizine and desloratadine in up to 4 times conventional doses in difficult-to-treat urticaria. J Allergy Clin Immunol 2010, 125, 676–682.
106. Siebenhaar F., Degener F., Zuberbier T., Martus P., Maurer M.: High-dose desloratadine decreases wheal volume and improves cold provocation thresholds compared with standard-dose treatment inpatients with acquired cold urticaria: a randomized, placebo-controlled, cross over study. J Allergy Clin Immunol 2009, 123, 672–679.
107. Gimenez-Arnau A., Izquierdo I., Maurer M.: The use of a responder analysis to identify clinically meaningful differences in chronic urticaria patients following placebo-controlled treatment with rupatadine 10 and 20 mg. J Eur Acad Dermatol Venereol 2009, 23, 1088–1091.
108. Spector S.L., Tan R.A.: Effect of omalizumab on patients with chronic urticaria. Ann Allergy Asthma Immunol 2007, 99, 190–193.
109. Kaplan A.P.: Treatment of chronic spontaneous urticaria. Allergy Asthma Immunol Res 2012, 4, 326–331.
110. Metz M., Maurer M.: Omalizumab in chronic urticaria. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2012, 12, 406–411.
111. Ivyanskiy I., Sand C., Francis S.T.: Omalizumab for chronic urticaria: a case series and overview of the literature. Case Rep Dermatol 2012, 4, 19–26.
112. Buyukozturk S., Gelincik A., Demirturk M., Kocaturk E., Colakoglu B., Dal M.: Omalizumab markedly improves urticaria activity scores and quality of life scores in chronic spontaneous urticaria patients: a real life survey. J Dermatol 2012, 39, 439–442.
113. Godse K.V.: Omalizumab in treatment-resistant chronic spontaneous urticaria. Indian J Dermatol 2011, 56, 444.
114. Magerl M., Staubach P., Altrichter S., Ardelean E., Krause K., Metz M. i inni: Effective treatment of therapy-resistant chronic spontaneous urticaria with omalizumab. J Allergy Clin Immunol 2010, 126, 665–666.
115. Gober L.M., Sterba P.M., Eckman J.A., Saini S.S.: Effect of anti-IgE (Omalizumab) in chronic idiopathic urticaria (CIU) patients. J Allergy Clin Immunol 2008, 121, S147.
116. Saini S., Rosen K.E., Hsieh H.J., Wong D.A., Conner E., Kaplan A. i inni:. A randomized, placebo-controlled, dose-ranging study of single-dose omalizumab in patients with H1-antihistamine-refractory chronic idiopathic urticaria. J Allergy Clin Immunol 2011, 128, 567–573.
117. Maurer M., Altrichter S., Bieber T., Biedermann T., Brautigam M., Seyfried S. i inni: Efficacy and safety of omalizumab inpatients with chronic urticaria who exhibit IgE against thyroperoxidase. J Allergy Clin Immunol 2011, 128, 202–209.
118. Groffik A., Mitzel-Kaoukhov H., Magerl M., Maurer M., Staubach P.: Omalizumab – an effective and safe treatment of therapy resistant chronic spontaneous urticaria. Allergy 2011, 66, 303–305.
119. Metz M., Bergmann P., Zuberbier T., Maurer M.: Successful treatment of cholinergic urticaria with anti-immunoglobulin E therapy. Allergy 2008, 63, 247–249.
120. Boyce J.A.: Successful treatment of cold induced urticaria/anaphylaxis with anti-IgE. J Allergy Clin Immunol 2006, 117, 1415–1418.
121. Guzelbey O., Ardelean E., Magerl M., Zuberbier T., Maurer M., Metz M.: Successful treatment of solar urticaria with anti-immunoglobulin E therapy. Allergy 2008, 63, 1563–1565.
122. Bullerkotte U., Wieczorek D., Kapp A., Wedi B.: Effective treatment of refractory severe heat urticaria with omalizumab. Allergy 2010, 65, 931–932.
123. Krause K., Ardelean E., Kessler B., Magerl M., Metz M., Siebenhaar F. i inni: Antihistamine-resistant urticaria factitia successfully treated with anti-immunoglobulin E therapy. Allergy 2010, 65, 1494–1495.
124. Bindslev-Jensen C., Skov P.S.: Efficacy of omalizumab in delayed pressure urticaria: a case report. Allergy 2010, 65, 138–139.
125. Metz M., Altrichter S., Ardelean E., Kessler B., Krause K., Magerl M. i inni: Anti-immunoglobulin E treatment of patients with recalcitrant physical urticaria. Int Arch Allergy Immunol 2011, 154, 177–180.
126. Saini S., Rosen K.E., Hsieh H.J., Wong D.A., Conner E., Kaplan A. i inni: A randomized, placebo-controlled, dose-ranging study of single-dose omalizumab in patients with H1-antihistamine-refractory chronic idiopathic urticaria. J Allergy Clin Immunol 2011, 128, 567–573.
127. Stellato C., de Paulis A., Ciccarelli A., Cirillo R., Patella V., Casolaro V. i inni: Anti-inflammatory effect of cyclosporin A on human skin mast cells. J Invest Dermatol 1992, 98, 800–804.
128. Harrison C.A., Bastan R., Peirce M.J., Munday M.R., Peachell P.T.: Role of calcineurin in the regulation of human lung mast cell and basophil function by cyclosporine and FK506. Br J Pharmacol 2007, 150, 509–518.
129. Grattan C.E., O’Donnell B.F., Francis D.M., Niimi N., Barlow R.J., Seed P.T. i inni: Randomized double-blind study of cyclosporine in chronic ‘idiopathic’ urticaria. Br J Dermatol 2000, 143, 365–372.
130. Vena G.A., Cassano N., Colombo D., Peruzzi E., Pigatto P.: Cyclosporine in chronic idiopathic urticaria: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. J Am Acad Dermatol 2006, 55, 705–709.
131. Doshi D.R., Weinberger M.M.: Experience with cyclosporine in children with chronic idiopathic urticaria. Pediatr Dermatol 2009, 26, 409–413.
132. Zuberbier T., Ifflander J., Semmler C., Henz B.M.: Acute urticaria: clinical aspects and therapeutic responsiveness. Acta Derm Venereol 1996, 76, 295–297.
133. Asero R., Tedeschi A.: Usefulness of a short course of oral prednisone in antihistamine resistant chronic urticaria: a retrospective analysis. J Investig Allergol Clin Immunol 2010, 20, 386–390.
134. Magerl M., Philipp S., Manasterski M., Friedrich M., Maurer M.: Successful treatment of delayed pressure urticaria with anti-TNF-αlpha. J Allergy Clin Immunol 2007, 119, 752–754.
135. O’Donnell B.F., Barr R.M., Black A.K., Francis D.M., Kermani F., Niimi N. i inni: Intravenous immunoglobulin in autoimmune chronic urticaria. Br J Dermatol 1998, 138, 101–106.
136. Dawn G., Urcelay M., Ah-Weng A., O’Neill S.M., Douglas W.S.: Effect of high-dose intravenous immunoglobulin in delayed pressure urticaria. Br J Dermatol 2003, 149, 836–840.
137. Pereira C., Tavares B., Carrapatoso I., Loureiro G., Faria E., Machado D. i inni: Low-dose intravenous gammaglobulin in the treatment of severe autoimmune urticaria. Eur Ann Allergy Clin Immunol 2007, 39, 237–242.
138. Mitzel-Kaoukhov H., Staubach P., Muller-Brenne T.: Effect of high-dose intravenous immunoglobulin treatment in therapy resistant chronic spontaneous urticaria. Ann Allergy Asthma Immunol 2010, 104, 253–258.
139. Brazzelli V., Grasso V., Manna G., Barbaccia V., Merante S., Boveri E. i inni: Indolent systemic mastocytosis treated with narrow-band UVB phototherapy: study of five cases. J Eur Acad Dermatol Venereol 2012, 26, 465–469.
140. Hannuksela M., Kokkonen E.L.: Ultraviolet light therapy in chronic urticaria. Acta Derm Venereol 1985, 65, 449–450.
141. Borzova E., Rutherford A., Konstantinou G.N., Leslie K.S., Grattan C.E.: Narrow band ultraviolet B phototherapy is beneficial in antihistamine-resistant symptomatic dermographism: a pilot study. J Am Acad Dermatol 2008, 59, 752–757.
142. Engin B., Ozdemir M., Balevi A., Mevlitoglu I.: Treatment of chronic urticaria with narrow band ultraviolet B phototherapy: a randomized controlled trial. Acta Derm Venereol 2008, 88, 247–251.
143. Thormann J., Laurberg G., Zachariae H.: Oral sodium cromoglycate in chronic urticaria. Allergy 1980, 35, 139–141.
144. Laurberg G.: Tranexamic acid (Cyklokapron) in chronic urticaria: a double-blind study. Acta Derm Venereol 1977, 57, 369–370.
145. Lawlor F., Ormerod A.D., Greaves M.W.: Calcium antagonist in the treatment of symptomatic dermographism. Low-dose and high-dose studies with nifedipine. Dermatologica 1988, 177, 287–291.
146. Lawlor F., Black A.K., Ward A.M., Morris R., Greaves M.W.: Delayed pressure urticaria, objective evaluation of a variable disease using a dermographometer and assessment of treatment using colchicine. Br J Dermatol 1989, 120, 403–408.
147. Dover J.S., Black A.K., Ward A.M., Greaves M.W.: Delayed pressure urticaria. Clinical features, laboratory investigations, and response to therapy of 44 patients. J Am Acad Dermatol 1988, 18, 1289–1298.
148. Weber-Schoendorfer C., Schaefer C.: The safety of cetirizine during pregnancy. A prospective observational cohort study. Reprod Toxicol 2008, 26, 19–23.
149. Schwarz E.B., Moretti M.E., Nayak S., Koren G.: Risk of hypospadias in offspring of women using loratadine during pregnancy: a systematic review and meta-analysis. Drug Saf 2008, 31, 775–788.
150. Zuberbier T., Aberer W., Asero R., Bindslev-Jensen C., Brzoza Z., Canonica G.W. i inni: Methods report on the development of the2013 revision and update of the EAACI/GA2LEN/EDF/WAO Guideline for the definition, classification, diagnosis, and management of urticaria. Allergy 2014, 69, e1–e29.

Dodatek 1

Towarzystwa zaangażowane w opracowywanie wytycznych dotyczących pokrzywki

AAAAI – Amerykańska Akademia Alergologii, Astmy i Immunologii (zob. Podziękowania); AEDV – Hiszpańska Akademia Dermatologii i Wenerologii; ASBAI – Brazylijskie Towarzystwo Alergologii i Immunopatologii; CDA – Chińskie Stowarzyszenie Dermatologów; CSACI – Kanadyjskie Towarzystwo Alergologii i Immunologii Klinicznej; DDG – Niemieckie Towarzystwo Dermatologiczne; DGAKI – Niemieckie Towarzystwo Alergologii i Immunologii Klinicznej; EAACI – Europejska Akademia Alergologii i Immunologii Klinicznej; EDF – Europejskie Forum Dermatologiczne; ESCD – Europejskie Towarzystwo Wyprysku Kontaktowego; GA2LEN – Globalna Sieć Europejska ds. Alergii i Astmy; IAACI – Izraelskie Towarzystwo Alergologii i Immunologii Klinicznej; IADVL – Indyjskie Towarzystwo Dermatologów, Wenerologów i Leprologów; JDA – Japońskie Towarzystwo Dermatologiczne; ÖGDV – Austriackie Towarzystwo Dermatologii; SDF – Francuskie Towarzystwo Dermatologii; SGDV – Szwajcarskie Towarzystwo Dermatologii i Wenerologii; SPDV – Portugalskie Towarzystwo Dermatologii i Wenerologii; MSAI – Malezyjskie Towarzystwo Alergologii i Immunologii; UNEV – Sieć ds. Pokrzywki; WAO – Światowa Organizacja Alergii.

Dodatek 2

Raport metodologiczny z weryfikacji i poprawek wytycznych EAACI/GA2LEN/EDF/WAO dotyczących definicji, klasyfikacji, rozpoznawania i leczenia pokrzywki z 2013 roku

Raport metodologiczny z opracowania aktualizacji międzynarodowych wytycznych dotyczących pokrzywki zawiera rozszerzone informacje dotyczące procesu tworzenia weryfikacji tych wytycznych z 2013 roku. Aktualizacje i rewizja wytycznych bazują na trzech wcześniejszych wersjach, będącą efektem uzgodnień poczynionych podczas konferencji, które odbyły się w 2000, 2004 i 2008 roku [1–6]. Same wytyczne zostały opracowane zgodnie z kryteriami jakości określonymi przez Appraisal of Guidelines Research & Evaluation (AGREE) Instrument, grupę roboczą GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation Working Group), Niemieckie Stowarzyszenie Towarzystw Medycznych (AWMF).
Towarzystwa wyznaczyły proporcjonalną liczbę ekspertów reprezentujących różne stowarzyszenia, regiony geograficzne i specjalności medyczne zaangażowane w leczenie pokrzywki, m.in. dermatologów, alergologów, pediatrów, farmakologów oraz reprezentantów organizacji pacjentów. Proces był nadzorowany przez A. Nast, metodologa tworzenia wytycznych, dysponującego równocześnie odpowiednią wiedzą medyczną jako dermatolog. Przed spotkaniem panel ekspercki komitetu zarządzającego przygotował listę pytań, która została poddana ocenie i głosowaniu. Istotne pytania z odpowiedziami zostały przygotowane przez panel ekspertów zgodnie z dostępnymi danymi.
Sformalizowany przegląd piśmiennictwa obejmował: 1. Wcześniejsze wersje wytycznych [1–6]. Na potrzeby poprzednich wytycznych przeprowadzono przegląd systematyczny, jak opisano w odpowiednich publikacjach, a wszystkie randomizowane badania kliniczne opublikowane do 2008 roku włącznie zostały ocenione i opisane zgodnie z tabelami GRADE.
2. Nowy przegląd piśmiennictwa opublikowanego po 2008 roku. Publikacji poszukiwano w ramach przeglądu systematycznego Medline, Embase, Cochrane Library i Medline in Process. Po wykluczeniu powtarzających się artykułów wszystkie streszczenia zostały przejrzane przez dwóch niezależnych badaczy, co pozwoliło uzyskać 188 artykułów pełnotekstowych, z których 67 włączono do materiału dowodowego. Włączone artykuły zostały uszeregowane hierarchicznie zgodnie z „piramidą jakości danych”, np. jeśli dostępny był aktualny, dobrze opracowany przegląd systematyczny, nie szukano dalszych analiz systematycznych randomizowanych badań klinicznych lub badań kohortowych. Jeżeli istniały wysokiej jakości kontrolowane badania kliniczne, nie szukano dalszych analiz systematycznych serii przypadków lub opisów przypadków.
We wcześniejszej wersji wytycznych badania były oceniane zgodnie z podejściem GRADE. Istotną zasadą takiego podejścia jest zapewnienie przejrzystości oraz jasnych i jednoznacznych kryteriów oceny jakości danych, a także oceny mocy zaleceń [9] w oparciu o stosunek korzyści do ryzyka. Siła zaleceń i jakość wspierających danych były oceniane niezależnie dla każdego zalecenia, z uwzględnieniem efektów negatywnych i pozytywnych, takich jak działania niepożądane, zmniejszenie objawów pokrzywki, zastosowanie praktyczne, wykonalność i koszty. Co ważne, system GRADE pozwala na tworzenie mocnych zaleceń na podstawie danych o słabej lub (rzadko) bardzo słabej jakości uzyskanych z randomizowanych badań klinicznych o zmniejszonej wiarygodności lub z badań obserwacyjnych. Z drugiej strony słabe zalecenia mogą opierać się na danych o wysokiej jakości, jeśli duże znaczenie mają dodatkowe czynniki, jak np. koszt wybranej terapii.
Wyrażenie „zaleca się” używane jest w stosunku do mocnych zaleceń, a „sugeruje się” do słabych zaleceń, co ma na celu zachowanie metodologii zastosowanej w aktualizacji wytycznych z 2008 roku „Alergiczny nieżyt nosa i jego wpływ na astmę” [10].
Spotkanie uzgodnieniowe odbyło się w Berlinie w dniach 28–29 listopada 2012 roku. Na podstawie przygotowanych pytań i wcześniejszych wersji wytycznych opracowano projekt manuskryptu zaprezentowany na spotkaniu uzgodnieniowym, w którym brało udział ponad 200 specjalistów z 39 krajów świata. Wszyscy uczestnicy otrzymali wydrukowany projekt manuskryptu. W czasie spotkania każde zalecenie z osobna zostało przedyskutowane i zaakceptowane przez głosowanie. Takie postępowanie miało na celu stworzenie zaleceń, które będą oparte zarówno na dowodach, jak i praktyce.
Jeśli zalecenie w czasie pierwszego głosowania nie otrzymało 90% głosów, wówczas podlegało ponownej dyskusji i, w razie potrzeby, było przeformułowywane. Aby zalecenie zostało przyjęte, w czasie drugiego głosowania musiało otrzymać minimum 75% głosów. Po zakończeniu pracy nad dokumentem nowo sformułowane wytyczne zostały wysłane do wszystkich zaangażowanych towarzystw w celu recenzji zewnętrznej. Działanie to miało na celu upewnienie się, że treść wytycznych nie jest sprzeczna z przepisami danego kraju.
Jedno z towarzystw, pierwotnie zaangażowanych w przygotowanie wytycznych, na tym etapie zdecydowało o nieprzyjęciu nowych wytycznych. Decyzja była podyktowana faktem, że pojawiło się zbyt wiele rozbieżności w stosunku do wytycznych, które już obowiązują w jego kraju.
Raport metodologiczny zawierający wszystkie szczegóły, prezentujący wszystkie proponowane frazy zaleceń omawiane w czasie spotkania będzie dostępny on-line [150]. Niniejsze wytyczne są ważne przez 4 lata (do 2017 roku). Ponieważ do tego czasu mogą zostać zarejestrowane nowe metody lub mogą zostać ujawnione nowe informacje (np. na temat działań niepożądanych), komitet główny będzie oceniał potrzebę wcześniejszej aktualizacji wszystkich wytycznych lub pojedynczych zaleceń w regularnych odstępach czasu.
Podsumowując – proces aktualizacji wytycznych dotyczących pokrzywki jest dobrym przykładem zastosowania zaawansowanej metodologii w medycynie opartej na faktach, jak również uwzględnienia różnorodnych opinii, nie tylko ekspertów z danej dziedziny, którzy zwykle pracują naukowo, lecz także specjalistów, którzy w codziennej praktyce zajmują się leczeniem danej choroby.