Zastosowanie etorykoksybu w bólu zapalnym. Kiedy jest lekiem z wyboru?

Ból zapalny jest konsekwencją obronnej reakcji organizmu na infekcje, uszkodzenie tkanek lub proces autoimmunologiczny. Do bólów ostrych, w których występuje komponent zapalny, zaliczamy bóle: głowy, miesiączkowe, zębów, pooperacyjne, pourazowe i kolkowe. Do bólów przewlekłych, w których występuje komponent zapalny, zaliczamy bóle: zwyrodnieniowe (choroba zwyrodnieniowa stawów, osteoarthritis – OA), mięśniowo-szkieletowe (bóle dolnego odcinka kręgosłupa), reumatyczne (reumatoidalne zapalenie stawów – RZS, łuszczycowe zapalenie stawów – ŁZS, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa – ZZSK, dna moczanowa) i bóle kostne (osteoporoza, przerzuty nowotworowe do kości). Najczęściej występującymi bólami o charakterze zapalnym są bóle w narządzie ruchu, przede wszystkim związane z OA i bóle dolnego odcinka kręgosłupa [1–4]. Ból zapalny w narządzie ruchu charakteryzuje się brakiem poprawy po odpoczynku (tym różni się od bólu przeciążeniowego – somatycznego), stopniowym narastaniem i nasilaniem się, zwłaszcza w godzinach późnonocnych. Aby zrozumieć mechanizmy bólu zapalnego i zastosować skuteczną farmakoterapię, musimy pamiętać, że zapalenie jest powodowane uaktywnieniem nie tylko produkcji prostanoidów, lecz także wielu innych mediatorów i cytokin, a ograniczanie ich aktywności biologicznej jest podstawą skutecznego leczenia farmakologicznego tego typu bólu. Dlatego w leczeniu bólu zapalnego istotne jest zarówno blokowanie powstawania prozapalnych prostaglandyn, jak i wpływ na inne, równie istotne mediatory. Z tego powodu, wybierając lek z grupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), należy również zwracać uwagę na pozacyklooksygenazowe mechanizmy działania. Tabela 1 zawiera najistotniejsze informacje o mediatorach stanu zapalnego [1, 3–6].
Kluczowym elementem leczenia bólu zapalnego jest właściwy dobór leków. W bólu zapalnym preferowane są oczywiście NLPZ, jednak warto pamiętać, że w tej grupie leków nie istnieje efekt klasy. W praktyce oznacza to, że wybierając określony lek, musimy znać jego profil farmakokinetyczno-farmakodynamiczny [1, 4–6]. W tabeli 2 zebrano najważniejsze elementy wyboru NLPZ w praktyce klinicznej.
Lekiem, który charakteryzuje się wysoką skutecznością w leczeniu bólu zapalnego, jest etorykoksyb [7–9]. Wskazania do jego stosowania obejmują:
• leczenie objawowe OA, RZS, ZZSK – zalecana dawka to 60–90 mg na dobę,
• leczenie bólu i objawów stanu zapalnego stawów w ostrej fazie dny moczanowej – zalecana dawka to 120 mg na dobę,
• krótkotrwałe leczenie bólu o umiarkowanym nasileniu po stomatologicznym zabiegu chirurgicznym – zalecana dawka to 60–90 mg na dobę.
Zaostrzenia bólu zapalnego są charakterystyczne dla choroby zwyrodnieniowej stawów, która najczęściej ma postać patologii dotyczącej stawów kolanowych i biodrowych. Występowanie OA jest powodem dolegliwości bólowych, które niekorzystnie wpływają na sprawność fizyczną, jakość życia, a także zwiększają ryzyko zgonu z jakiejkolwiek przyczyny [9–12]. Zgodnie z obowiązującymi wytycznymi w tym zakresie w leczeniu bólu u pacjentów z OA stosuje się miejscowe lub doustne NLPZ oraz analgetyki opioidowe dobierane indywidualnie, między innymi w zależności od patomechanizmu powstawania bólu oraz jego natężenia.
Dostępne dane sugerują, że poprawa efektywności leczenia bólu może mieć związek ze zwiększeniem udziału NLPZ w schematach terapeutycznych OA, co między innymi wynika z faktu, że ból w OA ma komponent zapalny, a analgetyki opioidowe nie są skuteczne w bólu o tym patomechanizmie powstawania. Obecnie sugeruje się, że poprawa sprawności fizycznej u pacjentów z OA i jakości ich życia jest podobna w grupach przyjmujących wybrane NLPZ w stosunku do analgetyków opioidowych, które w praktyce charakteryzują się większym ryzykiem występowania działań niepożądanych podczas terapii [12–14]. Leczenie bólu z zastosowaniem opioidów jest związane z działaniami niepożądanymi, takimi jak nudności, wymioty czy nadmierna sedacja. Dodatkowo stosowanie opioidów może zwiększać ryzyko występowania złamań, niekorzystnie modyfikuje ryzyko sercowo-naczyniowe oraz może zwiększać ryzyko uzależnienia i ryzyko zgonu. Warto zauważyć, że ponad połowa wszystkich globalnych zgonów z powodu przedawkowania opioidów w 2019 r. miała miejsce w USA, a jest to kraj z nadal bardzo liberalnym podejściem do stosowania wysokich i niemiareczkowanych, czyli niedostosowanych do natężenia bólu, dawek opioidów. Opioidy są nadal powszechnie stosowane w leczeniu bólu w OA w takich krajach, jak Wielka Brytania, USA, Kanada i Australia. W Polsce generalnie mamy do czynienia z opioidofobią, jednak u pacjentów z bólem w przebiegu OA stosowane są analgetyki należące do opioidów, w szczególności tramadol i buprenorfina. Dokonano analizy przeglądów systematycznych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa NLPZ i opioidów w leczeniu bólu u pacjentów z OA. Oceniano także wpływ na sprawność fizyczną, która może ulegać pogorszeniu z uwagi na sedację indukowaną przez stosowanie analgetyków opioidowych. Należy pamiętać, że wybór konkretnego leku musi uwzględniać choroby współistniejące, a także współwystępowanie potencjalnych czynników ryzyka pojawienia się objawów niepożądanych [3–5, 14–16].
Warto także mieć na uwadze, że ugruntowana OA jest uważana za chorobę strukturalną całego narządu, która obejmuje kość, błony maziowe, torebkę stawową i inne struktury [17]. Badania epidemiologiczne pokazują, że u wielu pacjentów z OA zapalna błona maziowa (synovitis) była związana ze zwiększonym uszkodzeniem chrząstki i bólem [18, 19]. Z tego powodu zwyrodnienie konkretnego stawu traktujemy jako zespół zmian w całym jego obrębie. Koksyby, np. etorykoksyb, zapobiegają hiperplazji błony maziowej i hamują destrukcję kości in vitro i in vivo, a także mają właściwości chondroprotekcyjne. W ostatnich latach zwrócono uwagę na rolę transformującego czynnika wzrostu β (transforming growth factor β – TGF-β) w patogenezie OA. TGF-β zmniejsza ekspresję i wydzielanie kolagenaz [20]. Poziomy TGF-β i interleukiny (IL)-1β są odwrotnie skorelowane, ponieważ IL-1β obniża ekspresję TGF-β [21]. Inhibiotory cyklooksygenazy 2 zmniejszają poziom IL-1β, dzięki czemu nie powstaje tlenek azotu (NO), który może indukować degradację macierzy chrząstki poprzez hamowanie syntezy proteoglikanów, aktywację metaloproteinazy macierzy (matrix metalloproteinase – MMP) i indukowanie degradacji chrząstki.
Czynnik wzrostu nerwów (nerve growth factor – NGF) jest białkiem, które promuje wzrost aksonów i aktywację neuronów obwodowych, a także implikuje występowanie sensytyzacji bólowej [22]. U ludzi podwyższony poziom NGF stwierdza się w płynie maziowym u pacjentów z zapalnymi lub zwyrodnieniowymi chorobami reumatycznymi, w tym OA, RZS i zapaleniem stawów kręgosłupa [23]. NGF ulega nadekspresji w miejscu połączenia kostno-chrzęstnego u osób z OA, co prowadzi do dezorganizacji unerwienia wcześniej ukrwionej chrząstki i sensytyzacji obwodowej [24]. Jest również uważany za ważny sensybilizator nocycepcji, który jest regulowany w uszkodzonej chrząstce stawowej. Etorykoksyb zmniejszał ekspresję NGF, ale zwiększał ekspresję TGF-β w chondrocytach dotkniętych OA. Koksyby mają zatem wielokierunkowe działanie i regulują wiele procesów zachodzących w stawie objętym stanem zapalnym. Z jednej strony hamują syntezę prostaglandyn i białek zaangażowanych w ich produkcję, ograniczając stan zapalny w całej strukturze stawu, z drugiej mogą prowadzić do hamowania apoptozy chondrocytów w modelu zapalenia stawów, a także do zwiększenia syntezy kolagenu typu II. W błonie maziowej odwracają wywołaną przez IL-1 ekspresję białek PGE2 i COX-2, ale także ograniczają wpływ IL-6, hamując tym samym stan zapalny w chrząstce. Zmniejszają ekspresję genów MMP-1 i MMP-3, zmniejszając rozkład kolagenu typu II, III, IV, IX i X, proteoglikanu, fibronektyny, lamininy i elastyny, czyli składowych struktur kostno-stawowych [25].
Kompleksowy wpływ etorykoksybu realizuje się w wielu efektach jego działania. W tabeli 3 zebrano najistotniejsze z nich [3, 4, 16, 26, 27].
Warto także przypomnieć, że korzyści kliniczne z leczenia opioidami, niezależnie od preparatu lub dawki, nie przewyższają potencjalnego ryzyka związanego ze stosowaniem tej grupy leków. Wynika to także z faktu, że opioidy nie wykazują skuteczności w monoterapii w leczeniu bólu zapalnego [4, 5, 28, 29]. Praktyczne informacje dotyczące zastosowania NLPZ, w szczególności etorykoksybu, w leczeniu pacjentów z OA zebrano w tabeli 4.
Nie należy zapominać, że efektywne działanie etorykoksybu u pacjentów z bólem zapalnym nie wynika tylko z efektu analgetycznego [1–4]. W tabeli 5 zestawiono cechy tego leku i korzyści terapeutyczne z jego stosowania w bólu zapalnym.
Etorykoksyb może być wykorzystywany u pacjentów z bólem w ramach terapii multimodalnej. Może być kojarzony z:
• miejscowymi lekami z grupy NLPZ,
• siarczanem chondroityny, glukozaminą oraz wyciągami z awokado i soi,
• kwasem hialuronowym podawanym we wstrzyknięciach dostawowych,
• analgetykami opioidowymi,
• metamizolem [3–6].
Połączenie etorykoksybu i siarczanu glukozaminy może naprawiać chrząstki stawowe u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawu kolanowego. Prawdopodobnie następuje obniżenie poziomu czynników zapalnych dzięki zahamowaniu MMP, co z kolei opóźnia degradację macierzy chrząstki. Dochodzi do zahamowania peroksydacji lipidów, redukcji wolnych rodników, hamowania apoptozy chondrocytów i ostatecznie ochrony i naprawy chrząstki [29, 30].
Farmakoterapia bólu musi zawsze uwzględniać cechy bólu, pacjenta oraz profil działania leków. Wybór leku powinien być indywidualizowany w celu eskalacji skuteczności i deeskalacji ryzyka działań niepożądanych.

Piśmiennictwo