Klinika Bocian
In vitro – cywilizacja życia czy śmierci?
Autor: Iwona Konarska
Data: 18.12.2023
| Tagi: | Piotr Marianowski, in vitro, niepłodność |
Prawie 65 proc. niepłodnych par ma prawidłowe parametry dotyczące płodności, a mimo to ciąży nie ma. – Dlaczego? Bo u człowieka mamy płodność ograniczoną, być może jest to obrona przed przeludnieniem, a może wskazówka, żeby adoptować zarodek innej pary? – podkreśla w „Menedżerze Zdrowia” dr n. med. Piotr Marianowski.
O kamieniach milowych metody in vitro i marzeniach o jej rozwoju, „urodzie zarodka” i możliwej jego adopcji „Menedżer Zdrowia” rozmawia z dr. n. med. Piotrem Marianowskim, specjalistą endokrynologii ginekologicznej i rozrodczości z I Katedry i Kliniki Położnictwa i Ginekologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego.
Jakie są punkty zwrotne, najważniejsze momenty w rozwoju metody in vitro?
– Jest kilka kamieni milowych – doprowadziły one metodę in vitro do punktu, w którym się znajdujemy. Pierwszym było poradzenie sobie z czynnikiem męskim. Procedury wykonywane w latach 70. i 80. XX wieku były jak z „Seksmisji”. Proces zapłodnienia dokonywał się in vitro, czyli w szkle, a dokładnie w probówce, obecnie – w specjalnych talerzykach z małymi dołkami i podłożem. Historycznie metoda polegała na dodaniu plemników. W latach 90. została wprowadzona procedura wstrzyknięcia plemnika do komórki jajowej, co zrewolucjonizowało leczenie niepłodności, szczególnie w zakresie czynnika męskiego. Otóż przy małej liczbie plemników nie było możliwości zagęszczenia ich do ilości wystarczającej do zapłodnienia w tak małej przestrzeni, jaką jest dołek w talerzyku, do procedury in vitro. Zatem wstrzyknięcie plemnika do komórki jajowej było pierwszym krokiem milowym.
Drugi to wydłużenie hodowli do piątej doby. Gdy zaczynałem pracę, rutynowo zarodki hodowaliśmy przez trzy doby. Te, które się nadawały do transferu, podawaliśmy cienkim cewnikiem do jamy macicy, a pozostałe mroziliśmy. Istnieje coś takiego jak aktywacja genomu zarodka. Ona następuje po 72 godzinach życia zarodka, czyli po trzeciej dobie. Mówiąc obrazowo, do trzeciej doby zarodek „leci na tym”, co mu mama dała w cytoplazmie, czyli wykorzystuje to, co dostał od kobiety w oocycie. Aktywacja genomu, czyli powstanie właściwego zarodka, a więc wykorzystanie potencjału, jaki dał plemnik, zaczyna się po 72. godzinie. Zatem wprowadzenie możliwości hodowli zarodka do piątej doby zwiększyło skuteczność programu in vitro ze względu na fakt, że wprowadzono hodowlę, która umożliwiała wyselekcjonowanie zarodków mających większą szansę na bycie zdrowymi dziećmi. W przeszłości wykonywano więcej transferów, żeby osiągnąć tyle samo ciąż, obecnie transferów wykonuje się mniej, bo mamy mniej zarodków, ale są to wartościowsze, pięciodniowe blastocysty.
Trzeci krok milowy, aczkolwiek dość kontrowersyjny, to wprowadzenie diagnostyki przedimplantacyjnej jako skrining jakości zarodków. Pierwotnie ta procedura służyła wyeliminowaniu nieprawidłowości, które mogą rodzice przekazać potomstwu. Było to działanie nacelowane na określone pary, u których były poronienia, zdiagnozowano chorobę genetyczną i w celu wyeliminowania możliwości poczęcia np. dziecka z chorobą wybierano prawidłowy zarodek. I to jest stosowane w leczeniu niepłodności. Natomiast Amerykanie postanowili, że będzie to diagnostyka traktowana jak skrining, czyli przebadamy wszystkie zarodki na wszystko i podamy jeden, który jest zdrowy. Teoretycznie powinniśmy mieć 99 proc. skuteczności u kobiety 49-letniej. Niestety, to się nie sprawdziło, ponieważ prawdopodobnie uszkodzeniu ulegają zarodki, więc to był kamień, który przez chwilę wydawał się kamieniem milowym, a nim nie był.
Natomiast ostatnim, który zwiększa skuteczność programu in vitro o 10 proc., jest wprowadzenie embrioskopu, czyli urządzenia, dzięki któremu nie musimy wyciągać zarodków z inkubatora, żeby je ocenić. Wcześniej hodowla zarodków była prowadzona w inkubatorach. Działały one jak lodówka, do której na jedną półkę wkładano talerzyk z zarodkami jednej pary, a obok stały inne zarodki. Gdy otwierano inkubator, zmieniały się warunki dla wszystkich zarodków. Tymczasem embrioskop działa jak czytnik płyty CD w komputerze: wciskamy przycisk, wysuwa się kieszeń, do tej kieszeni wprowadza się odpowiedni talerzyk, zamyka się, a na szklistym ekranie widać jego wnętrze i można na żywo oglądać, co się dzieje w środku. Przez pięć dni zarodek nie ma kontaktu ze światem zewnętrznym, nie jest wyciągany na zewnątrz, nie zmienia się podłoża, co ma niebagatelne znaczenie dla jego rozwoju. I dlatego embrioskop daje dużo większy odsetek prawidłowych zarodków wyhodowanych w piątej dobie, co oznacza większą skuteczność programu in vitro.
Jest wiele dodatkowych procedur, które miałyby zwiększać szanse, jak np. usprawnianie plemników albo specjalne podłoże, które miałoby przykleić zarodek do ściany jamy macicy, jednak nie mają one udokumentowanej skuteczności. Być może zostanie wprowadzone coś, co wydłuży hodowlę, być może będzie lepsza selekcja zarodków. Obecnie opiera się ona na wyborze najlepszego, co budzi emocje, bo kobiety często pytają, czy to ten najlepszy. Najprościej ocenić go po wyglądzie („urodzie”), czyli morfologii. Ważna jest charakterystyka fragmentacji – im większa, tym gorzej dla zarodka w pierwszych trzech dobach. Istotny jest tzw. time lapse – jesteśmy w stanie oceniać, czy zarodek dzielił się dobrze w danym czasie, czy zarodek osiągnął stadium piątej doby i jest dobrym zarodkiem, czyli czy w każdej dobie był taki, jak powinien. Nie może być tak, że on najpierw trochę „podleciał”, potem się zatrzymał, potem podgonił, taki zarodek nie jest prawidłowy. Lepszy jest ten, który w time lapse spełnia poszczególne kryteria. Decyzja embriologa o zamrożeniu zarodka jest decyzją o tym, że może być z niego zdrowy człowiek. W momencie kiedy taka decyzja zapada i para decyduje się na transfer, nie ma już „gorszego zarodka”. Każdy z zamrożonych ma podobną szansę.
Pozwólmy sobie na marzenia. Jakie mają lekarze, jeśli chodzi o rozwój, o doskonalenie metody in vitro?
– Marzenia są takie, żeby dowiedzieć się, dlaczego tak naprawdę skuteczność in vitro nie jest 100-procentowa. Ale odpowiedź na to jest bardzo prosta. Jak tłumaczę studentom, niepłodność jest odzwierciedleniem pięciu głównych przyczyn. Pierwsza to czynnik męski, a kolejne to czynniki jajowodowy i jajnikowy – to są trzy główne przyczyny niepłodności, w przypadku których in vitro jest bardzo skuteczne. Czynnik męski oznacza, że jest za mało plemników, nie dolecą do celu, ale jeżeli umieścimy oocyty na zewnątrz, zapłodnimy je, podamy do środka, mamy ciążę. Kolejny jest czynnik jajowodowy. Jeżeli jajowody są zatkane, musimy pobrać jajeczko na zewnątrz, dodać plemniki – wtedy skuteczność jest bardzo wysoka. Natomiast czynnik jajnikowy niepłodności oznacza sytuację, kiedy nie udaje się wystymulować jajnika. In vitro jest wtedy jak dolanie benzyny do ogniska – dodajemy bardzo dużo gonadotropin, i choć będzie 10–15 pęcherzyków, to zgodnie z ustawą z 2016 roku zapłodnimy tylko sześć, żeby nie było dylematów moralno-etycznych związanych z kreacją potencjalnych nadliczbowych istnień ludzkich. Z tych sześciu mamy szansę na ciążę, na rodzinę. Problem w tym, że istnieje jeszcze czwarty czynnik niepłodności, jakim jest endometrioza, który powoduje, że po pierwsze gamety i zarodek są w niesprzyjającym środowisku i nie działa to na nie dobrze, a po drugie często w tych przypadkach jest dużo zrostów w jamie brzusznej, co utrudnia transport gamet i zarodka do jamy macicy.
Ale najgorsza jest chyba piąta przyczyna niepłodności, która odpowiada za 60–65 proc. jej przypadków, jest to nieznana przyczyna.
– Tak, dwie trzecie par, które przychodzą po pomoc, można podsumować tak – są dobre plemniki, jajowody super, świetna owulacja, nie ma endometriozy, a mija czas i nie ma ciąży. I to jest marzenie, science fiction – poznanie przyczyny niepłodności, która jest niepoznana. Dużo się o tym mówi, dużo się w tym kierunku robi, ale nie jesteśmy w stanie dzisiaj powiedzieć, że okiełznaliśmy implantację zarodka na tyle, że wiemy dlaczego – podając świetny zarodek, w idealnym momencie, zdrowej młodej kobiecie – ciągle czasami nie mamy ciąży.
A zatem to jest największy problem i marzenie o jego rozwiązaniu.
– W przyszłości najważniejsza jest odpowiedź na pytanie, dlaczego nie dochodzi do implantacji u niektórych kobiet, u których wyhodujemy idealny zarodek. Profesor Marian Szamatowicz w trakcie wykładów przypominał, że płodność człowieka jest 20-procentowa, a więc bardzo mała w porównaniu z innymi gatunkami. Niestety, ale mamy płodność ograniczoną, być może jest to obrona przed przeludnieniem. Widać to po sposobie, w jaki powstają zarodki. Tłumaczę parom, dlaczego warto przeprowadzić procedurę in vitro w przypadku nieznanej przyczyny, czyli czynnika idiopatycznego niepłodności. Dlaczego? Bo okazuje się skuteczna, pomimo że skuteczność jest niższa niż w pozostałych przypadkach. I przede wszystkim jesteśmy w stanie dotrzeć do przyczyny. Gdy obserwujemy rozwój embriologiczny, bardzo często w przypadku czynnika idiopatycznego widzimy drastycznie zły rozwój. Oznacza to, że ta para nie jest w stanie stworzyć potencjalnych zarodków, które będą zdolne do życia. U człowieka, aby była płodność, musi zgrać się wiele czynników. Jako lekarz jednak uczciwie mówię, że w przypadkach, w których niepłodność jest niewiadomego pochodzenia, leczenie in vitro nie jest do końca „szyte na miarę”. I przyszłością jest szukanie przyczyny faktu, że niektórzy ludzie nie mają potomstwa, a program in vitro nie jest w ich przypadku skuteczny. W mojej ocenie najważniejsza jest wtedy receptywność endometrium, czyli odpowiedź na pytanie, dlaczego nie jest ono gotowe na przyjęcie zarodka.
Zamrożenie zarodków i wykorzystanie ich w procesie zapłodnienia przez daną parę to jedno, ale należy pamiętać, że w Polsce można się zrzec prawa do zarodków.
– To jest po prostu trochę wcześniejsza adopcja. Uważam, że jest ona wspaniała – gdyby ją propagować bardziej, więcej byłoby szczęśliwych par, bo być może właśnie brak implantacji zarodka u niektórych jest związany z faktem, że akurat tego zarodka ta macica nie przyjmie. Ale po kolejnych nieudanych transferach, jeżeli para się zdecyduje na adopcję zarodka i będą szczęśliwymi rodzicami, będzie to rodzina dwa plus jeden. Jest jeszcze odległy bardzo temat, czyli adopcja komórki jajowej. Jest ona legalna w Polsce w przypadku określonych wskazań, niemożności uzyskania oocytów, braku dostępu do jajników lub w przypadku przedwczesnego wygasania czynności jajników, czyli wystąpienia przedwczesnej menopauzy. Adopcja komórki jajowej jest moim zdaniem w niektórych przypadkach bardzo dobrym rozwiązaniem. Kobieta nie będzie biologiczną matką, ale urodzi, będzie poród albo cięcie cesarskie. Mężczyzna jest ojcem, ponieważ jego plemnik jest użyty do takiego procesu. Oboje wspólnie przejdą ten wspaniały etap życia, jakim jest ciąża i oczekiwanie na dziecko. I rodzina – która jest dla mnie najwyższą wartością, jeśli chodzi o to, co robię – ma szansę powstać.
Przeczytaj także: „Prezydent podpisał ustawę o refundacji in vitro”.
Jakie są punkty zwrotne, najważniejsze momenty w rozwoju metody in vitro?
– Jest kilka kamieni milowych – doprowadziły one metodę in vitro do punktu, w którym się znajdujemy. Pierwszym było poradzenie sobie z czynnikiem męskim. Procedury wykonywane w latach 70. i 80. XX wieku były jak z „Seksmisji”. Proces zapłodnienia dokonywał się in vitro, czyli w szkle, a dokładnie w probówce, obecnie – w specjalnych talerzykach z małymi dołkami i podłożem. Historycznie metoda polegała na dodaniu plemników. W latach 90. została wprowadzona procedura wstrzyknięcia plemnika do komórki jajowej, co zrewolucjonizowało leczenie niepłodności, szczególnie w zakresie czynnika męskiego. Otóż przy małej liczbie plemników nie było możliwości zagęszczenia ich do ilości wystarczającej do zapłodnienia w tak małej przestrzeni, jaką jest dołek w talerzyku, do procedury in vitro. Zatem wstrzyknięcie plemnika do komórki jajowej było pierwszym krokiem milowym.
Drugi to wydłużenie hodowli do piątej doby. Gdy zaczynałem pracę, rutynowo zarodki hodowaliśmy przez trzy doby. Te, które się nadawały do transferu, podawaliśmy cienkim cewnikiem do jamy macicy, a pozostałe mroziliśmy. Istnieje coś takiego jak aktywacja genomu zarodka. Ona następuje po 72 godzinach życia zarodka, czyli po trzeciej dobie. Mówiąc obrazowo, do trzeciej doby zarodek „leci na tym”, co mu mama dała w cytoplazmie, czyli wykorzystuje to, co dostał od kobiety w oocycie. Aktywacja genomu, czyli powstanie właściwego zarodka, a więc wykorzystanie potencjału, jaki dał plemnik, zaczyna się po 72. godzinie. Zatem wprowadzenie możliwości hodowli zarodka do piątej doby zwiększyło skuteczność programu in vitro ze względu na fakt, że wprowadzono hodowlę, która umożliwiała wyselekcjonowanie zarodków mających większą szansę na bycie zdrowymi dziećmi. W przeszłości wykonywano więcej transferów, żeby osiągnąć tyle samo ciąż, obecnie transferów wykonuje się mniej, bo mamy mniej zarodków, ale są to wartościowsze, pięciodniowe blastocysty.
Trzeci krok milowy, aczkolwiek dość kontrowersyjny, to wprowadzenie diagnostyki przedimplantacyjnej jako skrining jakości zarodków. Pierwotnie ta procedura służyła wyeliminowaniu nieprawidłowości, które mogą rodzice przekazać potomstwu. Było to działanie nacelowane na określone pary, u których były poronienia, zdiagnozowano chorobę genetyczną i w celu wyeliminowania możliwości poczęcia np. dziecka z chorobą wybierano prawidłowy zarodek. I to jest stosowane w leczeniu niepłodności. Natomiast Amerykanie postanowili, że będzie to diagnostyka traktowana jak skrining, czyli przebadamy wszystkie zarodki na wszystko i podamy jeden, który jest zdrowy. Teoretycznie powinniśmy mieć 99 proc. skuteczności u kobiety 49-letniej. Niestety, to się nie sprawdziło, ponieważ prawdopodobnie uszkodzeniu ulegają zarodki, więc to był kamień, który przez chwilę wydawał się kamieniem milowym, a nim nie był.
Natomiast ostatnim, który zwiększa skuteczność programu in vitro o 10 proc., jest wprowadzenie embrioskopu, czyli urządzenia, dzięki któremu nie musimy wyciągać zarodków z inkubatora, żeby je ocenić. Wcześniej hodowla zarodków była prowadzona w inkubatorach. Działały one jak lodówka, do której na jedną półkę wkładano talerzyk z zarodkami jednej pary, a obok stały inne zarodki. Gdy otwierano inkubator, zmieniały się warunki dla wszystkich zarodków. Tymczasem embrioskop działa jak czytnik płyty CD w komputerze: wciskamy przycisk, wysuwa się kieszeń, do tej kieszeni wprowadza się odpowiedni talerzyk, zamyka się, a na szklistym ekranie widać jego wnętrze i można na żywo oglądać, co się dzieje w środku. Przez pięć dni zarodek nie ma kontaktu ze światem zewnętrznym, nie jest wyciągany na zewnątrz, nie zmienia się podłoża, co ma niebagatelne znaczenie dla jego rozwoju. I dlatego embrioskop daje dużo większy odsetek prawidłowych zarodków wyhodowanych w piątej dobie, co oznacza większą skuteczność programu in vitro.
Jest wiele dodatkowych procedur, które miałyby zwiększać szanse, jak np. usprawnianie plemników albo specjalne podłoże, które miałoby przykleić zarodek do ściany jamy macicy, jednak nie mają one udokumentowanej skuteczności. Być może zostanie wprowadzone coś, co wydłuży hodowlę, być może będzie lepsza selekcja zarodków. Obecnie opiera się ona na wyborze najlepszego, co budzi emocje, bo kobiety często pytają, czy to ten najlepszy. Najprościej ocenić go po wyglądzie („urodzie”), czyli morfologii. Ważna jest charakterystyka fragmentacji – im większa, tym gorzej dla zarodka w pierwszych trzech dobach. Istotny jest tzw. time lapse – jesteśmy w stanie oceniać, czy zarodek dzielił się dobrze w danym czasie, czy zarodek osiągnął stadium piątej doby i jest dobrym zarodkiem, czyli czy w każdej dobie był taki, jak powinien. Nie może być tak, że on najpierw trochę „podleciał”, potem się zatrzymał, potem podgonił, taki zarodek nie jest prawidłowy. Lepszy jest ten, który w time lapse spełnia poszczególne kryteria. Decyzja embriologa o zamrożeniu zarodka jest decyzją o tym, że może być z niego zdrowy człowiek. W momencie kiedy taka decyzja zapada i para decyduje się na transfer, nie ma już „gorszego zarodka”. Każdy z zamrożonych ma podobną szansę.
Pozwólmy sobie na marzenia. Jakie mają lekarze, jeśli chodzi o rozwój, o doskonalenie metody in vitro?
– Marzenia są takie, żeby dowiedzieć się, dlaczego tak naprawdę skuteczność in vitro nie jest 100-procentowa. Ale odpowiedź na to jest bardzo prosta. Jak tłumaczę studentom, niepłodność jest odzwierciedleniem pięciu głównych przyczyn. Pierwsza to czynnik męski, a kolejne to czynniki jajowodowy i jajnikowy – to są trzy główne przyczyny niepłodności, w przypadku których in vitro jest bardzo skuteczne. Czynnik męski oznacza, że jest za mało plemników, nie dolecą do celu, ale jeżeli umieścimy oocyty na zewnątrz, zapłodnimy je, podamy do środka, mamy ciążę. Kolejny jest czynnik jajowodowy. Jeżeli jajowody są zatkane, musimy pobrać jajeczko na zewnątrz, dodać plemniki – wtedy skuteczność jest bardzo wysoka. Natomiast czynnik jajnikowy niepłodności oznacza sytuację, kiedy nie udaje się wystymulować jajnika. In vitro jest wtedy jak dolanie benzyny do ogniska – dodajemy bardzo dużo gonadotropin, i choć będzie 10–15 pęcherzyków, to zgodnie z ustawą z 2016 roku zapłodnimy tylko sześć, żeby nie było dylematów moralno-etycznych związanych z kreacją potencjalnych nadliczbowych istnień ludzkich. Z tych sześciu mamy szansę na ciążę, na rodzinę. Problem w tym, że istnieje jeszcze czwarty czynnik niepłodności, jakim jest endometrioza, który powoduje, że po pierwsze gamety i zarodek są w niesprzyjającym środowisku i nie działa to na nie dobrze, a po drugie często w tych przypadkach jest dużo zrostów w jamie brzusznej, co utrudnia transport gamet i zarodka do jamy macicy.
Ale najgorsza jest chyba piąta przyczyna niepłodności, która odpowiada za 60–65 proc. jej przypadków, jest to nieznana przyczyna.
– Tak, dwie trzecie par, które przychodzą po pomoc, można podsumować tak – są dobre plemniki, jajowody super, świetna owulacja, nie ma endometriozy, a mija czas i nie ma ciąży. I to jest marzenie, science fiction – poznanie przyczyny niepłodności, która jest niepoznana. Dużo się o tym mówi, dużo się w tym kierunku robi, ale nie jesteśmy w stanie dzisiaj powiedzieć, że okiełznaliśmy implantację zarodka na tyle, że wiemy dlaczego – podając świetny zarodek, w idealnym momencie, zdrowej młodej kobiecie – ciągle czasami nie mamy ciąży.
A zatem to jest największy problem i marzenie o jego rozwiązaniu.
– W przyszłości najważniejsza jest odpowiedź na pytanie, dlaczego nie dochodzi do implantacji u niektórych kobiet, u których wyhodujemy idealny zarodek. Profesor Marian Szamatowicz w trakcie wykładów przypominał, że płodność człowieka jest 20-procentowa, a więc bardzo mała w porównaniu z innymi gatunkami. Niestety, ale mamy płodność ograniczoną, być może jest to obrona przed przeludnieniem. Widać to po sposobie, w jaki powstają zarodki. Tłumaczę parom, dlaczego warto przeprowadzić procedurę in vitro w przypadku nieznanej przyczyny, czyli czynnika idiopatycznego niepłodności. Dlaczego? Bo okazuje się skuteczna, pomimo że skuteczność jest niższa niż w pozostałych przypadkach. I przede wszystkim jesteśmy w stanie dotrzeć do przyczyny. Gdy obserwujemy rozwój embriologiczny, bardzo często w przypadku czynnika idiopatycznego widzimy drastycznie zły rozwój. Oznacza to, że ta para nie jest w stanie stworzyć potencjalnych zarodków, które będą zdolne do życia. U człowieka, aby była płodność, musi zgrać się wiele czynników. Jako lekarz jednak uczciwie mówię, że w przypadkach, w których niepłodność jest niewiadomego pochodzenia, leczenie in vitro nie jest do końca „szyte na miarę”. I przyszłością jest szukanie przyczyny faktu, że niektórzy ludzie nie mają potomstwa, a program in vitro nie jest w ich przypadku skuteczny. W mojej ocenie najważniejsza jest wtedy receptywność endometrium, czyli odpowiedź na pytanie, dlaczego nie jest ono gotowe na przyjęcie zarodka.
Zamrożenie zarodków i wykorzystanie ich w procesie zapłodnienia przez daną parę to jedno, ale należy pamiętać, że w Polsce można się zrzec prawa do zarodków.
– To jest po prostu trochę wcześniejsza adopcja. Uważam, że jest ona wspaniała – gdyby ją propagować bardziej, więcej byłoby szczęśliwych par, bo być może właśnie brak implantacji zarodka u niektórych jest związany z faktem, że akurat tego zarodka ta macica nie przyjmie. Ale po kolejnych nieudanych transferach, jeżeli para się zdecyduje na adopcję zarodka i będą szczęśliwymi rodzicami, będzie to rodzina dwa plus jeden. Jest jeszcze odległy bardzo temat, czyli adopcja komórki jajowej. Jest ona legalna w Polsce w przypadku określonych wskazań, niemożności uzyskania oocytów, braku dostępu do jajników lub w przypadku przedwczesnego wygasania czynności jajników, czyli wystąpienia przedwczesnej menopauzy. Adopcja komórki jajowej jest moim zdaniem w niektórych przypadkach bardzo dobrym rozwiązaniem. Kobieta nie będzie biologiczną matką, ale urodzi, będzie poród albo cięcie cesarskie. Mężczyzna jest ojcem, ponieważ jego plemnik jest użyty do takiego procesu. Oboje wspólnie przejdą ten wspaniały etap życia, jakim jest ciąża i oczekiwanie na dziecko. I rodzina – która jest dla mnie najwyższą wartością, jeśli chodzi o to, co robię – ma szansę powstać.
Przeczytaj także: „Prezydent podpisał ustawę o refundacji in vitro”.
