Prof. Bart De Strooper: Wczesne leczenie może być kluczowe w walce z chorobą Alzheimera

Gościem piątego Kongresu EAN był światowej sławy neurobiolog, prof. Bart De Strooper z UK Dementia Research Institute w University College w Londynie, laureat The Brain Prize w 2018 r. Profesor De Strooper od lat zajmuje się badaniami nad chorobą Alzheimera i jest uznanym ekspertem w tej dziedzinie. O czym mówił?

Szacuje się, że na AD cierpi ok. 50 mln ludzi na całym świecie, a według prognoz w 2050 r. jedna na 85 osob będzie dotknięta tym schorzeniem. W Polsce otępieniem dotkniętych jest ok. 500 tys. osob, z czego ponad 300 tys. cierpi na AD. Powszechnie wiadomo, że choroba ta generuje duże koszty społeczne, m.in. z powodu konieczności sprawowania ciągłej, wieloletniej opieki nad chorymi. Choroba Alzheimera odpowiada za ok. 60 proc. wszystkich przypadkow otępienia. Pozostałe to: otępienie z ciałami Lewy’ego, otępienie czołowo- skroniowe, choroba Huntingtona (łącznie ok. 20 proc.), otępienie naczyniopochodne (ok. 13 proc.) i otępienie związane z innymi chorobami, takimi jak stwardnienie rozsiane czy AIDS (ok. 7 proc.).

Mimo wielu lat badań nad etiopatogenezą, potencjalnym leczeniem i czynnikami genetycznymi predysponującymi do wystąpienia AD wciąż zderzamy się z wieloma niewiadomymi oraz brakiem efektywnych form terapii.

W swoim wykładzie prof. De Strooper proponuje odmienne niż dotychczas podejście. Porownuje on pełnoobjawową AD do rozsianego procesu nowotworowego, zadając jednocześnie pytanie, dlaczego nie zajmujemy się leczeniem na wcześniejszych etapach tej choroby oraz jakie czynniki mogą mieć znaczenie w jej wcześniejszym wykrywaniu.

Pośrod wielu odkryć naukowych profesora, ktore przyczyniły się do lepszego zrozumienia mechanizmow rozwoju AD, należy wymienić badania nad mutacjami preseniliny, ktora stanowi część kompleksu białkowego γ-sekretazy. Enzym ten przecina białka prekursorowe, co prowadzi do odkładania się patologicznych złogow amyloidu w mozgu osob z AD. Odkrycia prof. De Stroopera są postrzegane jako rewolucyjne w dziedzinie badań nad otępieniem i wiąże się z nimi nadzieje na znalezienie nowych potencjalnych mechanizmow działania lekow, ktore miałyby hamować rozwoj i postęp choroby. Zwłaszcza że nawet 2/3 sporadycznych form AD ma u swego podłoża istotne genetyczne czynniki ryzyka.

– Musimy zrozumieć, co dzieje się w mózgu podczas odkładania amyloidu, jak mózg reaguje na te zmiany, jakie procesy zachodzą. Leczenie skierowane przeciwko amyloidowi na bardzo wczesnym etapie może zapobiegać rozwojowi objawów długofalowo. Nasze badania muszą się skupić na tych procesach, jeśli chcemy opracować skuteczne terapie przeciwko AD – przekonywał prof. De Strooper.

Oprocz niemodyfikowalnych, genetycznych czynnikow ryzyka wystąpienia AD stanowiących ok. 65 proc. wszystkich czynnikow ryzyka, warto pamiętać rownież o czynnikach modyfikowalnych (stanowiących łącznie ok. 35 proc.), zależnych często od trybu życia. Znajdziemy pośrod nich niski poziom wykształcenia (8 proc.), problemy ze słuchem (9 proc.), nadciśnienie tętnicze (2 proc.), otyłość (1 proc.), palenie tytoniu (5 proc.), depresję (4 proc.), brak wysiłku fizycznego (3 proc.) czy życie w izolacji (2 proc.). Są to czynniki bardzo istotne z szerszego, społecznego punktu widzenia i pokazują, na jak wiele obszarow może obejmować profilaktyka AD.

Koncepcja rozwoju AD związana z amyloidem opiera się na przekonaniu, że nagromadzenie β-amyloidu wyzwala procesy neurodegeneracyjne, ktore prowadzą do wystąpienia objawow, czyli zaburzeń pamięci i zaburzeń poznawczych związanych z utratą tkanki mozgowej. Jedna z koncepcji dotyczących rozwoju AD dotyczy białka tau, ktore w warunkach fizjologii uczestniczy w transporcie wewnątrzneuronalnym, natomiast jego nadmierna fosforylacja prowadzi do odkładania się depozytow białka i zwyrodnienia neurofibrylarnego, co istotnie zaburza pracę neuronu.

W swoim wykładzie profesor zaznaczył, że sam obraz histopatologiczny nie musi ko relować z objawami choroby. Często nieuwzględnianym czynnikiem jest brak liniowej korelacji między ilością złogow amyloidu a rozwojem pełnoobjawowej choroby. Innymi słowy: obraz, ktory mogłby sugerować pełnoobjawową chorobę, można znaleźć rownież u osob bez objawow. Profesor De Strooper przedstawił trzy etapy rozwoju AD: 1) etap zmian biochemicznych, czyli produkcja nieprawidłowego białka tau i gromadzenie amyloidu w neuronach; 2) etap komorkowy, czyli reakcja neuronow na zgromadzone w nich patologiczne produkty; 3) etap kliniczny, czyli stadium objawowej AD. Właśnie z drugim etapem profesor wiąże największe nadzieje na postęp w terapii AD.

Jak stwierdził prof. De Strooper, dotychczas zajmowano się głownie probą opisu stwierdzanych cytopatologicznie zmian w obrazie choroby w jej zaawansowanym stadium. Powracając do metafory nowotworu – może zacząć badać i leczyć AD w jej wczesnych stadiach, a nie w fazie terminalnej, gdy wyzdrowienie jest już niemożliwe? W tym właśnie podejściu do AD profesor widzi szansę dla przyszłych terapii. Badania dotyczące lekow mających zmienić przebieg AD do tej pory były prowadzone tylko w zaawansowanych stadiach i praktycznie z gory były skazane na niepowodzenie. Ponadto wiele kwestii wciąż pozostaje nierozstrzygniętych, np.: czy amyloid jedynie wyzwala czy też cały czas napędza proces neurodegeneracji? czy od odpowiedzi mikrogleju (zespołu komorek wspierających neurony w ośrodkowym układzie nerwowym) zależy odporność na odkładający się w neuronach amyloid? i wreszcie – czy neurodegeneracja jest bezpośrednim rezultatem procesu zapalnego? Fascynującym kierunkiem badań, ktorymi zajmuje się prof. De Strooper, jest określenie funkcji mikrogleju. Na modelach mysich badane są komorki mikrogleju człowieka wygenerowane z komorek macierzystych osob podatnych i odpornych na AD. Badane jest zachowanie się tych komorek w przypadku ich ekspozycji na białka amyloidu czy białko tau. Może to być potencjalne źrodło nowych terapii ze względu na powiązanie komorek mikrogleju z procesami zapalnymi w obrębie mozgu. Leki modulujące działanie komorek mikrogleju mogłyby wpływać na proces zapalny, wygaszać go i tym samym nie doprowadzać do neurodegeneracji. – Przez dekady zajmowaliśmy się AD w jej końcowym stadium. Wiemy już, że proces chorobowy mózgu może mieć początek wiele lat przed pierwszymi objawami. Badanie zaburzeń poznawczych u osób z AD nauczyło nas wiele o samej chorobie, ale do tej pory mieliśmy do czynienia z pacjentami w zaawansowanym stadium AD lub z badaniami sekcyjnymi. To tak, jakby zajmować się nowotworami tylko na ich końcowym, terminalnym etapie, zupełnie pomijając stadia początkowe, kiedy choroba dopiero się rozwija. Wydaje się więc logiczne, że prawdziwie skuteczne terapie powinny obrać za punkt uchwytu wczesne stadia choroby – mowił prof. De Strooper. Wiele emocji budzą nowe leki na chorobę Alzheimera. Profesor zwrocił uwagę, że badane dotychczas leki skierowane przeciwko amyloidowi, mimo logicznego założenia teoretycznego, nie przyniosły oczekiwanych rezultatow. Przyczyny upatruje m.in. w trudnej do przewidzenia farmakokinetyce tych lekow oraz stopniu ich przenikania do tkanki mozgowej. Ponadto w badaniach klinicznych w celu zminimalizowania możliwych działań niepożądanych bardzo ostrożnie podchodzono do ilości stosowanych lekow, co też mogło się przyczynić do uzyskiwania minimalnych efektow.

Mechanizmy działania lekow, wśrod ktorych upatruje się skutecznego remedium na AD, opierają się m.in. na modulującym lub hamującym wpływie na funkcje γ-sekretazy i β-sekretazy. Enzymy te przyczyniają się do powstawania złogow amyloidu, więc blokowanie i modyfikowanie ich funkcji wydaje się logicznie uzasadnione. Niestety badania nad inhibitorami β-sekretazy (takimi jak werubecestat, solanezumab czy lanabecestat) mimo dużego zaawansowania i ogromnych oczekiwań nie przyniosły spodziewanych rezultatow. Rownież wiele badań nad dotychczas zaprojektowanymi lekami skierowanymi przeciwko amyloidowi i białku tau zakończyło się porażką. Pewne nadzieje wiąże się z aducanumabem, przeciwciałem skierowanym przeciwko złogom amyloidu β, jednak prof. De Strooper stwierdził w jednym z wykładow, że musimy być ostrożni z ostateczną oceną tego leku. Nie zależy nam bowiem jedynie na redukcji ilości amyloidu, ale przede wszystkim na efekcie klinicznym, czyli na poprawie stanu pacjenta. Mimo potencjalnie pozytywnego efektu okazuje się, że średnie dawki leku działają słabiej niż niskie dawki, co z pewnością wymaga zastanowienia i być może badań zakrojonych na szerszą skalę. Zmianę w myśleniu o AD i w kierunkach badań ma przynieść zrozumienie zmian w fizjologii komórki, które predysponują do gromadzenia się amyloidu wewnątrzkomórkowo. Być może nowe punkty uchwytu dla leków zapobiegających rozwojowi AD znajdują się właśnie w tych procesach biochemicznych.

– Naukowcy muszą skupić swoje zainteresowania na procesach towarzyszących wczesnym etapom rozwoju choroby i zmianom w środowisku komórek, które tym procesom towarzyszą – stwierdził prof. De Strooper. Mimo istotnie mniejszych nakładów na badania nad otępieniem w porównaniu na przykład z badaniami nad nowotworami prof. De Strooper stanowczo stwierdza, że należy zachować optymizm, ponieważ ciągle dokonujące się odkrycia rzucają nowe światło na możliwości leczenia AD. Wciąż wiele przed nami! – Sytuacja okazuje się bardziej skomplikowana, niż pierwotnie przypuszczano. Jeśli porównać środki i liczbę publikacji dotyczących otępienia z tymi dotyczącymi nowotworów, to nieprawdą jest, że badania nad otępieniem cechuje wyjątkowo niski wskaźnik sukcesu. Wydaje się, że niezbędne jest ustawiczne inwestowanie w innowacyjne badania, aby zapewnić naszym pacjentom jak najlepsze rezultaty – przekonuje prof. De Strooper.

Wywiad w całości opublikowano w "Kurierze Medycznym" 2/2019.

Przeczytaj także: "Prof. Sławek: Grozi nam wzrost zachorowań na choroby mózgu" i "Prof. Rejdak: Potrzebujemy zmian w finansowaniu neurologii"