Patryk Rydzyk
Schematy określone czasowo są korzystne dla pacjenta ►
Autor: Agata Misiurewicz-Gabi
Data: 10.07.2023
| Tagi: | Iwona Hus, przewlekła białaczka limfocytowa, chłoniaki, małopłytkowość, immunoterapia, terapie celowane |
Jakie terapie w leczeniu przewlekłej białaczki limfocytowej są obecnie rekomendowane przez międzynarodowe środowiska lekarskie i dlaczego preferowane są schematy leczenia ograniczone w czasie, opowiada „Kurierowi Medycznemu” prof. dr hab. n. med. Iwona Hus, prezes Polskiego Towarzystwa Hematologów i Transfuzjologów.
Rozmowa z ekspertem do obejrzenia poniżej.
Spisany wywiad poniżej
Nie zawsze pacjenci chorzy na przewlekłą białaczkę limfocytową wymagają leczenia. Dotyczy to ok. 30 proc. pacjentów. Obecność jakich niekorzystnych czynników rokowniczych jest wskazaniem do podjęcia leczenia?
– Przewlekła białaczka limfocytowa (PBL) różni się od innych chorób nowotworowych. Należy ona do grupy chłoniaków o indolentnym przebiegu i tak, jak inne chłoniaki o powolnym przebiegu, nie zawsze wymaga leczenia. Dotyczy to rzeczywiście ok. jednej trzeciej pacjentów, którzy nigdy tego leczenia nie będą wymagać. Dzieje się tak z różnych względów. Po pierwsze choroba może mieć bardzo różny przebieg kliniczny – czyli u jednych pacjentów może być na wczesnym etapie rozwoju i objawiać się tylko nieznacznie zwiększoną liczbą krwinek białych czy nieznacznym powiększeniem węzłów chłonnych. Taki stan może utrzymywać się przez wiele lat.
Drugi czynnik jest taki, że jest to w większości choroba ludzi starszych, którzy mogą mieć inne problemy zdrowotne, znacznie gorsze niż sama białaczka. Wspomniała pani o tych negatywnych czynnikach rokowniczych. Tutaj należałoby powiedzieć, że sama ich obecność nie jest wskazaniem do leczenia. Czyli jeśli mamy pacjenta we wstępnej fazie przewlekłej białaczki limfocytowej i np. robimy mu badania genetyczne, chociaż zgodnie z zaleceniami robimy je w momencie wskazań do leczenia, i okaże się, że pacjent ma del17p, nie jest to wskazaniem do leczenia, ponieważ to nie jest tak do końca zero-jedynkowe. Zdarza się bowiem, że pacjent z tym niekorzystnym czynnikiem rokowniczym nie będzie leczenia wymagał. Podstawą do rozpoczęcia leczenia jest bowiem bardzo duże zaawansowanie choroby w momencie rozpoznania, tj. masywna limfadenopatia, czyli duże powiększenie węzłów chłonnych, śledziony, bardzo wysoka limfocytoza, czyli liczba nieprawidłowych krwinek białych, która wiąże się na przykład z niedokrwistością czy małopłytkowością. Natomiast u tych pacjentów, u których chorobę rozpoznajemy we wczesnym stadium, obserwujemy, jak szybko ona postępuje, w jakim tempie i czy w ogóle się powiększają węzły chłonne, wreszcie – jak szybko zwiększa się liczba nieprawidłowych krwinek białych. Jeśli podwaja się ona w czasie do 6 miesięcy albo o 50 proc. wzrasta w ciągu dwóch miesięcy, przy czym przy niewielkiej ich liczbie wyjściowej, czyli do 30 tys./μL nawet gdy się ona podwoi do 60 tys./μL, czekamy jeszcze z podjęciem decyzji o leczeniu. Wiemy, że jego wczesne rozpoczęcie, kiedy nie ma jeszcze wskazań, nie wydłuża czasu życia pacjentów.
Takie wstępne badania były prowadzone ze starymi lekami, których obecnie nie stosujemy, ale są też wyniki badań z nowymi i również tutaj nie ma wskazań, abyśmy leczyli pacjentów, którzy nie mają zaawansowanej albo progresywnej postaci przewlekłej białaczki limfocytowej.
Obecnie w leczeniu przewlekłej białaczki limfocytowej coraz częściej odchodzimy od chemioterapii na rzecz immunoterapii. Jakie mamy obecnie dostępne nowe opcje terapeutyczne?
– Właściwie trzeba by powiedzieć, że chemioterapia przestaje mieć znaczenie w leczeniu przewlekłej białaczki limfocytowej. Dwie główne grupy leków, które stosujemy zamiast chemioterapii, to jest immunoterapia z wykorzystaniem przeciwciał monoklonalnych skierowanych przeciw antygenowi na komórce nowotworowej, antygenowi CD20, i mamy tutaj starsze przeciwciało rytuksymab i nowszej generacji przeciwciało obinutuzumab. Natomiast druga grupa leków to są tzw. terapie celowane. Tu znów możemy je podzielić na dwie klasy leków – pierwsza to są inhibitory kinazy Brutona BTK, czyli leki, które hamują przewodzenie przez receptor limfocytów T, czyli sygnałów istotnych dla przeżycia komórki nowotworowej, dla jej proliferacji. Druga grupa to są inhibitory białka BCL2, czyli takie leki, które wprowadzają komórkę na drogę tzw. programowanej śmierci.
Warto zwrócić uwagę, że komórki nowotworowe, i to nie tylko białaczki, żyją dłużej niż prawidłowe komórki. A zadaniem tych leków jest sprawienie, żeby jednak one ginęły w organizmie człowieka. Te leki możemy stosować w monoterapii i wówczas to leczenie stosujemy w sposób ciągły lub w schematach skojarzonych przez czas określony.
Schemat leczenia preparatem skojarzonym wenetoklaks z obinutuzumabem, opisany w najnowszych rekomendacjach National Comprehensive Cancer Network (NCCN) uwzględnia bardzo szeroką grupę pacjentów. Jakie są zalety stosowania tego schematu i na ile jest on skuteczny i bezpieczny dla pacjentów?
– To jest połączenie dwóch leków. Jednym z nich jest immunoterapia, czyli przeciwciało CD20 obinutuzumab. Z kolei wenetoklaks jest lekiem, który wprowadza komórkę na drogę programowanej śmierci i przyczynia się do tego, że ona ginie. Zastosowanie tych leków w skojarzeniu jest schematem, który początkowo był sprawdzany i oceniany w grupie chorych, których nie kwalifikujemy do intensywnego leczenia. Schemat ten był też porównywany z ówczesnym standardem. Okazało się, że to leczenie, które trwa rok, jest skuteczniejsze od tzw. immunochemioterapii, czyli połączenia chemioterapii z przeciwciałem monoklonalnym. Schemat obinutuzumab z wenetoklaksem jest w tej chwili w programie lekowym stosowany w Polsce w populacji pacjentów, którzy nie kwalifikują się do bardziej intensywnego leczenia. Kolejnym krokiem było też ocenianie tego schematu w grupie pacjentów kwalifikujących się do intensywnego leczenia.
W niedawno opublikowanych wynikach badania klinicznego niemieckiej grupy do spraw przewlekłej białaczki limfocytowej porównano go ze standardową immunochemioterapią, taką, jaką stosowaliśmy u pacjentów młodszych bez istotnych chorób współistniejących. Okazało się, że jest to leczenie korzystniejsze w odniesieniu do większej eliminacji komórek białaczkowych, dłuższego czasu do progresji choroby, ale też – co jest istotne – schemat immunochemioterapii jest gorszy np. w aspekcie powstawania rozwoju później wtórnych nowotworów czy też powikłań infekcyjnych. Dlatego schemat wenetoklaks-obinutuzumab jest rekomendowany we wszystkich zaleceniach towarzystw międzynarodowych, nie tylko dla populacji chorych starszych, ale również dla tych pacjentów, którzy kwalifikują się do intensywnego leczenia.
Należy podkreślić, że jest to leczenie roczne, które w przypadku dobrej odpowiedzi stwarza możliwość ponownego zastosowania wenetoklaksu w połączeniu już z innym przeciwciałem, rytuksymabem, ponieważ to jest schemat zarejestrowany w leczeniu opornej i nawrotowej przewlekłej białaczki limfocytowej, ale już trwają też badania kliniczne dotyczące ponownej terapii tym samym schematem.
Coraz więcej terapii w obszarze hematoonkologii to schematy określone czasowo, co sprawdziło się podczas pandemii. Czy także obecnie takie rozwiązania przynoszą korzyści dla pacjentów, a także dla systemu leczenia?
– Myślę, że schematy określone czasowo są korzystne dla pacjenta niezależnie od sytuacji epidemiologicznej. Pacjenci często wolą mieć leczenie prowadzone przez czas ograniczony, nie mając perspektywy ciągłego przyjmowania leków. Z jednej strony zmniejsza to ryzyko pojawienia się działań niepożądanych, z drugiej – pojawienia się oporności na dany lek, czyli takich mutacji, które wiążą się z opornością na leczenie, i wreszcie daje możliwość ponownego zastosowania tej terapii. Jest to również korzystne dla płatnika, ponieważ leczenie, które stosujemy przez kilka lat, będzie na pewno kosztowało więcej. Szczególnie, że im nowsze są terapie, tym wyższą mają niestety cenę. Myślę, że leczenie ograniczone w czasie jest korzystne, dlatego też powstało tyle tych schematów.
Jeśli chodzi o leczenie ciągłe, to uważa się, że zastosowanie inhibitorów kinazy Brutona pozwala utrzymać kontrolę choroby u pacjentów z niekorzystnymi czynnikami rokowniczymi, które świadczą o najgorszym rokowaniu, czyli (del17p/mutacja TP53). Natomiast u pozostałych chorych warto rozważyć zastosowanie schematów ograniczonych w czasie.
Spisany wywiad poniżej
Nie zawsze pacjenci chorzy na przewlekłą białaczkę limfocytową wymagają leczenia. Dotyczy to ok. 30 proc. pacjentów. Obecność jakich niekorzystnych czynników rokowniczych jest wskazaniem do podjęcia leczenia?
– Przewlekła białaczka limfocytowa (PBL) różni się od innych chorób nowotworowych. Należy ona do grupy chłoniaków o indolentnym przebiegu i tak, jak inne chłoniaki o powolnym przebiegu, nie zawsze wymaga leczenia. Dotyczy to rzeczywiście ok. jednej trzeciej pacjentów, którzy nigdy tego leczenia nie będą wymagać. Dzieje się tak z różnych względów. Po pierwsze choroba może mieć bardzo różny przebieg kliniczny – czyli u jednych pacjentów może być na wczesnym etapie rozwoju i objawiać się tylko nieznacznie zwiększoną liczbą krwinek białych czy nieznacznym powiększeniem węzłów chłonnych. Taki stan może utrzymywać się przez wiele lat.
Drugi czynnik jest taki, że jest to w większości choroba ludzi starszych, którzy mogą mieć inne problemy zdrowotne, znacznie gorsze niż sama białaczka. Wspomniała pani o tych negatywnych czynnikach rokowniczych. Tutaj należałoby powiedzieć, że sama ich obecność nie jest wskazaniem do leczenia. Czyli jeśli mamy pacjenta we wstępnej fazie przewlekłej białaczki limfocytowej i np. robimy mu badania genetyczne, chociaż zgodnie z zaleceniami robimy je w momencie wskazań do leczenia, i okaże się, że pacjent ma del17p, nie jest to wskazaniem do leczenia, ponieważ to nie jest tak do końca zero-jedynkowe. Zdarza się bowiem, że pacjent z tym niekorzystnym czynnikiem rokowniczym nie będzie leczenia wymagał. Podstawą do rozpoczęcia leczenia jest bowiem bardzo duże zaawansowanie choroby w momencie rozpoznania, tj. masywna limfadenopatia, czyli duże powiększenie węzłów chłonnych, śledziony, bardzo wysoka limfocytoza, czyli liczba nieprawidłowych krwinek białych, która wiąże się na przykład z niedokrwistością czy małopłytkowością. Natomiast u tych pacjentów, u których chorobę rozpoznajemy we wczesnym stadium, obserwujemy, jak szybko ona postępuje, w jakim tempie i czy w ogóle się powiększają węzły chłonne, wreszcie – jak szybko zwiększa się liczba nieprawidłowych krwinek białych. Jeśli podwaja się ona w czasie do 6 miesięcy albo o 50 proc. wzrasta w ciągu dwóch miesięcy, przy czym przy niewielkiej ich liczbie wyjściowej, czyli do 30 tys./μL nawet gdy się ona podwoi do 60 tys./μL, czekamy jeszcze z podjęciem decyzji o leczeniu. Wiemy, że jego wczesne rozpoczęcie, kiedy nie ma jeszcze wskazań, nie wydłuża czasu życia pacjentów.
Takie wstępne badania były prowadzone ze starymi lekami, których obecnie nie stosujemy, ale są też wyniki badań z nowymi i również tutaj nie ma wskazań, abyśmy leczyli pacjentów, którzy nie mają zaawansowanej albo progresywnej postaci przewlekłej białaczki limfocytowej.
Obecnie w leczeniu przewlekłej białaczki limfocytowej coraz częściej odchodzimy od chemioterapii na rzecz immunoterapii. Jakie mamy obecnie dostępne nowe opcje terapeutyczne?
– Właściwie trzeba by powiedzieć, że chemioterapia przestaje mieć znaczenie w leczeniu przewlekłej białaczki limfocytowej. Dwie główne grupy leków, które stosujemy zamiast chemioterapii, to jest immunoterapia z wykorzystaniem przeciwciał monoklonalnych skierowanych przeciw antygenowi na komórce nowotworowej, antygenowi CD20, i mamy tutaj starsze przeciwciało rytuksymab i nowszej generacji przeciwciało obinutuzumab. Natomiast druga grupa leków to są tzw. terapie celowane. Tu znów możemy je podzielić na dwie klasy leków – pierwsza to są inhibitory kinazy Brutona BTK, czyli leki, które hamują przewodzenie przez receptor limfocytów T, czyli sygnałów istotnych dla przeżycia komórki nowotworowej, dla jej proliferacji. Druga grupa to są inhibitory białka BCL2, czyli takie leki, które wprowadzają komórkę na drogę tzw. programowanej śmierci.
Warto zwrócić uwagę, że komórki nowotworowe, i to nie tylko białaczki, żyją dłużej niż prawidłowe komórki. A zadaniem tych leków jest sprawienie, żeby jednak one ginęły w organizmie człowieka. Te leki możemy stosować w monoterapii i wówczas to leczenie stosujemy w sposób ciągły lub w schematach skojarzonych przez czas określony.
Schemat leczenia preparatem skojarzonym wenetoklaks z obinutuzumabem, opisany w najnowszych rekomendacjach National Comprehensive Cancer Network (NCCN) uwzględnia bardzo szeroką grupę pacjentów. Jakie są zalety stosowania tego schematu i na ile jest on skuteczny i bezpieczny dla pacjentów?
– To jest połączenie dwóch leków. Jednym z nich jest immunoterapia, czyli przeciwciało CD20 obinutuzumab. Z kolei wenetoklaks jest lekiem, który wprowadza komórkę na drogę programowanej śmierci i przyczynia się do tego, że ona ginie. Zastosowanie tych leków w skojarzeniu jest schematem, który początkowo był sprawdzany i oceniany w grupie chorych, których nie kwalifikujemy do intensywnego leczenia. Schemat ten był też porównywany z ówczesnym standardem. Okazało się, że to leczenie, które trwa rok, jest skuteczniejsze od tzw. immunochemioterapii, czyli połączenia chemioterapii z przeciwciałem monoklonalnym. Schemat obinutuzumab z wenetoklaksem jest w tej chwili w programie lekowym stosowany w Polsce w populacji pacjentów, którzy nie kwalifikują się do bardziej intensywnego leczenia. Kolejnym krokiem było też ocenianie tego schematu w grupie pacjentów kwalifikujących się do intensywnego leczenia.
W niedawno opublikowanych wynikach badania klinicznego niemieckiej grupy do spraw przewlekłej białaczki limfocytowej porównano go ze standardową immunochemioterapią, taką, jaką stosowaliśmy u pacjentów młodszych bez istotnych chorób współistniejących. Okazało się, że jest to leczenie korzystniejsze w odniesieniu do większej eliminacji komórek białaczkowych, dłuższego czasu do progresji choroby, ale też – co jest istotne – schemat immunochemioterapii jest gorszy np. w aspekcie powstawania rozwoju później wtórnych nowotworów czy też powikłań infekcyjnych. Dlatego schemat wenetoklaks-obinutuzumab jest rekomendowany we wszystkich zaleceniach towarzystw międzynarodowych, nie tylko dla populacji chorych starszych, ale również dla tych pacjentów, którzy kwalifikują się do intensywnego leczenia.
Należy podkreślić, że jest to leczenie roczne, które w przypadku dobrej odpowiedzi stwarza możliwość ponownego zastosowania wenetoklaksu w połączeniu już z innym przeciwciałem, rytuksymabem, ponieważ to jest schemat zarejestrowany w leczeniu opornej i nawrotowej przewlekłej białaczki limfocytowej, ale już trwają też badania kliniczne dotyczące ponownej terapii tym samym schematem.
Coraz więcej terapii w obszarze hematoonkologii to schematy określone czasowo, co sprawdziło się podczas pandemii. Czy także obecnie takie rozwiązania przynoszą korzyści dla pacjentów, a także dla systemu leczenia?
– Myślę, że schematy określone czasowo są korzystne dla pacjenta niezależnie od sytuacji epidemiologicznej. Pacjenci często wolą mieć leczenie prowadzone przez czas ograniczony, nie mając perspektywy ciągłego przyjmowania leków. Z jednej strony zmniejsza to ryzyko pojawienia się działań niepożądanych, z drugiej – pojawienia się oporności na dany lek, czyli takich mutacji, które wiążą się z opornością na leczenie, i wreszcie daje możliwość ponownego zastosowania tej terapii. Jest to również korzystne dla płatnika, ponieważ leczenie, które stosujemy przez kilka lat, będzie na pewno kosztowało więcej. Szczególnie, że im nowsze są terapie, tym wyższą mają niestety cenę. Myślę, że leczenie ograniczone w czasie jest korzystne, dlatego też powstało tyle tych schematów.
Jeśli chodzi o leczenie ciągłe, to uważa się, że zastosowanie inhibitorów kinazy Brutona pozwala utrzymać kontrolę choroby u pacjentów z niekorzystnymi czynnikami rokowniczymi, które świadczą o najgorszym rokowaniu, czyli (del17p/mutacja TP53). Natomiast u pozostałych chorych warto rozważyć zastosowanie schematów ograniczonych w czasie.
