Krzysztof Mazur/Agencja Wyborcza.pl
W przewlekłej białaczce limfocytowej przyszłością jest leczenie wolne od immunochemioterapii ►
Autor: Agata Misiurewicz-Gabi
Data: 15.06.2023
Źródło: Kurier Medyczny
O tym, czy polscy pacjenci chorzy na przewlekłą białaczkę limfocytową mają dostęp do personalizowanego leczenia zgodnie z aktualnymi światowymi wytycznymi oraz jaki jest kierunek terapii przyszłości, opowiada w rozmowie z „Kurierem Medycznym” prof. Krzysztof Giannopoulos, kierownik Zakładu Hematoonkologii Doświadczalnej Uniwersytetu Medycznego w Lublinie.
Rozmowa z ekspertem do obejrzenia poniżej.
Spisany wywiad poniżej.
Jak ważna jest personalizacja terapii w przewlekłej białaczce limfocytowej? Jakie przynosi korzyści dla pacjenta i dla całego systemu leczenia?
– O personalizacji leczenia w odniesieniu do przewlekłej białaczki limfocytowej mówimy od lat. Jednak jest ona teraz nieco inaczej interpretowana. Wcześniej zwracaliśmy główną uwagę na choroby współistniejące, zwłaszcza na ogólny stan wydolności pacjenta, na podstawie którego była dokonywana jego kwalifikacja. Niemiecka grupa the German CLL Study Group (GCLLSG) zaproponowała nawet pojęcia: „slow-go”, „go-go” lub „no-go”, na podstawie których kwalifikowano pacjenta do intensywnej immunochemioterapii, mniej intensywnej immunochemioterapii bądź też do leczenia paliatywnego. Później wprowadzono też pojęcia „fit/unfit”. Natomiast obecnie zwracamy przede wszystkim uwagę na czynniki ryzyka genetycznego, wśród których możemy wyróżnić dużą grupę czynników cytogenetycznych – związanych z negatywnym rokowaniem, tj. obecność del(17p), bądź też molekularnych – tj. mutacja TP53 i brak mutacji genów IgHV, czyli części zmiennej łańcuchów ciężkich. Właściwie pierwsza nasza decyzja w odniesieniu do kwalifikacji do leczenia wymaga określenia tych trzech wskaźników rokowniczych, a dopiero później zwracamy uwagę na wydolność pacjenta, od której tak naprawdę zaczynamy powoli odchodzić. Dlaczego? Wynika to z dużych zmian w leczeniu przewlekłej białaczki limfocytowej, gdzie z jednej strony immunochemioterapia nie jest już podstawową opcją terapeutyczną i sięgamy po nią bardzo rzadko, a z drugiej strony pojawiły się terapie celowane. Szczególnie jedna z nich – terapia schematem wenetoklaks + obinutuzumab – po ostatnich badaniach III fazy GAIA-CLL13 wydaje się terapią uniwersalną. Dlaczego? Dotychczas leczenie wenetoklaks + obinotuzumab w I linii było zarezerwowane dla pacjentów, którzy mieli gorszą wydolność, czyli wskaźnik chorób współistniejących CIRS (cumulative illness rating scale) wyższy niż 6 pkt lub nie kwalifikowali się do immunochemioterapii w pełnych dawkach. Wyniki badania CLL13, które zostały ostatnio przedstawione w prestiżowym „The New England Journal of Medicine”, gdzie publikuje się opracowania, które zmieniają standard leczenia, wykazały, że schemat wenetoklaks + obinutuzumab zarezerwowany dla grupy pacjentów starszych, a oferowany pacjentom młodszym jest w stosunku do immunochemioterapii bardzo skuteczny.
Również wyniki badania CLL-14 pokazały, że skuteczność chlorambucylu stosowanego z obinutuzumabem (CLB + OBI) w porównaniu z immunochemioterpią jest dużo większa, przy czym nie dodajemy tej części chemioterapeutycznej.
Biorąc pod uwagę te dwa rejestracyjne badania CLL-14 i CLL 13, schemat wenetoklaks + obinutuzumab jest optymalną opcją dla szerokiej populacji pacjentów kwalifikowanych do leczenia w pierwszej linii.
Schemat leczenia preparatem wenetoklaks, opisany w najnowszych rekomendacjach National Comprehensive Cancer Network (NCCN) uwzględnia bardzo szeroką grupę pacjentów. Jakie są zalety tego schematu w porównaniu z obecnie stosowanymi w terapii polskich pacjentów?
– Możemy powiedzieć, że mamy dostępność do terapii zgodnie ze schematem CLL-14 i możemy stosować wenetoklaks + obinutuzumab dla większej grupy pacjentów z CIRS powyżej 6 pkt. Natomiast rzeczywiście w przypadku pacjentów młodszych mamy duży problem. Aktualnie pacjentów wysokiego ryzyka cytogenetycznego kwalifikujemy do terapii inhibitorami BTK – zarówno ibrutinibem, jak i acalabrutinibem. Natomiast w przypadku pacjentów lepiej rokujących, tych młodszych, takiej opcji niestety nie mamy i do tej pory kwalifikowaliśmy ich do intensywnej immunochemioterapii (FCR). W ostatnim czasie, czyli w latach pandemicznych, zmniejszyło się jednak stosowanie aż tak intensywnego leczenia. Częściej decydowano się stosować schemat bendamustyna i rytuksymab, który jest starszym schematem immunochemioterapii. W związku z tym mamy dużą potrzebę rozszerzenia dostępności dla pacjentów młodszych, którzy dotychczas kwalifikowani byli do immunochemioterapii, a mają lepsze czynniki rokownicze. Argumentem, który dodatkowo wydaje się bardzo istotnym, jest bezpieczeństwo terapii wenetoklaks + obinutuzumab, gdzie wykazano prawie dwukrotnie rzadsze występowanie drugich pierwotnych nowotworów. Myślę, że ma to kluczowe znaczenie. Nawet gdyby skuteczność terapii była porównywalna w grupach dobrego rokowania, już sam fakt, że pacjenci są w większym stopniu zabezpieczeni przed występowaniem drugich pierwotnych nowotworów, jest wystarczającym powodem, żeby nie stosować immunochemioterapii w I linii leczenia. Zwłaszcza mając na względzie to, że mamy do czynienia z osobami młodymi, u których czas do możliwej ewolucji klonalnej czy też do powstania drugiego pierwotnego nowotworu jest stosunkowo duży. Inaczej mówiąc, większe jest narażenie osoby młodszej niż osoby starszej, przed którą są jeszcze 2–3 lata życia i dla której czas do powstania drugiego pierwotnego nowotworu może okazać się nawet za krótki.
Coraz więcej terapii w obszarze nowotworów krwi to schematy określone czasowo. Czy takie rozwiązania przynoszą korzyści dla pacjentów, a także dla systemu leczenia?
– Jest to pewne uproszczenie myślenia, ponieważ chemioterapia też jest ograniczona w czasie, choć wiemy, że jest to ten najstarszy sposób leczenia, od którego chcemy odchodzić. Bardziej istotne jest to, czy nowoczesne leki można stosować w sposób ograniczony? I tu rzeczywiście pewne terapie, choć nie wszystkie, możemy w taki sposób stosować.
Mówiąc o korzyści systemowej – jest ona ewidentna. Płatnik – wiedząc, że leczenie jest ograniczone w czasie, jak choćby w przypadku schematu wenetoklaks + obinotuzumab, gdzie trwa ono jeden rok – może dużo łatwiej policzyć koszty związane z przyjazdem pacjenta do ośrodka i wie, ile będzie kosztowało jego leczenie. Potrafi ustalić, jak często pacjent będzie korzystał z systemu, który jest przeciążony, i w którym brakuje lekarzy specjalistów. Dlatego bardzo pożądane jest każde nowoczesne leczenie, które odciąża oddziały hematologiczne i zmniejsza liczbę hospitalizacji.
Co do korzyści, jakie odniesie pacjent, jest to sprawa bardzo indywidualna i do tego indywidualnego podejścia dążymy. Na pewno dobrą sytuacją, którą mamy, jest możliwość przedyskutowania z pacjentem wyboru optymalnej dla niego terapii. Cześć pacjentów będzie na przykład preferowała roczny okres leczenia, część będzie wolała terapię tabletkami, ale która jest dokonywana w sposób ciągły. Również dla niektórych pacjentów bardzo istotna będzie logistyka terapii. Jeśli bowiem pacjent musi przyjeżdżać 200 km do ośrodka raz w miesiącu, a na początku terapii nawet częściej, to nie zawsze takie leczenie jest dla niego najlepszym rozwiązaniem. Dlatego woli na przykład otrzymywać dłuższe leczenie i na przykład co trzy miesiące dostawać leki doustne. Natomiast przyszłość jest taka, że pacjenci będą otrzymywali dwie grupy bardzo nowoczesnych leków, czyli zarówno wenetoklaks, jak i inhibitory BTK właśnie w sposób ograniczony w czasie. Myślę, że to jest najważniejsze. Te terapie, które teraz mamy, są pewnym krokiem do całkowitego odejścia od terapii ograniczonych w czasie w kontekście użycia przeciwciał monoklonalnych. To jednak jest sprawa przyszłości. Obecnie mamy do wyboru albo terapie doustne, które są podawane w sposób ciągły, co oczywiście generuje większe ryzyko infekcji, bo terapia podawana w sposób ciągły nie tylko hamuje klon komórek białaczkowych, ale również wpływa na odporność, i to jest też kolejny element, który bierzemy pod uwagę. Natomiast terapia ograniczona w czasie jest wygodna z tym bardzo ważnym okresem po leczeniu, który wymaga tylko obserwacji. Myślę, że to jest też dla wielu pacjentów najważniejszy element terapii, aby móc po pewnym czasie powiedzieć – pamiętam, że mam chorobę, ale nie daje ona żadnych objawów i mogę normalnie funkcjonować w społeczeństwie.
Panie profesorze, czego możemy wobec tego życzyć polskim pacjentom?
– Na pewno będziemy dążyć do tego, żeby ta niewielka populacja pacjentów, która jeszcze nie otrzymuje optymalnego leczenia, miała jak najszybszy dostęp do terapii wolnych od immunochemioterapii. Moim zdaniem najważniejsze jest to, że już możemy o immunochemioterapii w tej chorobie zapomnieć. To też pokazuje, jaki jest kierunek terapii przyszłości, w którym jako opcje terapeutyczne będą wchodziły kolejne grupy terapeutyków, zarówno inhibitorów BTK, jak i inhibitorów BCL-2. Ważne jest, aby w przyszłości dostępne było połączenie tych dwóch grup leków, co optymalnie uzupełniałoby opcje terapeutyczne. Wiem, że badania rejestracyjne już się toczą, myślę więc, że to o czym mówię, to jest rzeczywistość, która się ziści za dwa, może trzy lata.
Spisany wywiad poniżej.
Jak ważna jest personalizacja terapii w przewlekłej białaczce limfocytowej? Jakie przynosi korzyści dla pacjenta i dla całego systemu leczenia?
– O personalizacji leczenia w odniesieniu do przewlekłej białaczki limfocytowej mówimy od lat. Jednak jest ona teraz nieco inaczej interpretowana. Wcześniej zwracaliśmy główną uwagę na choroby współistniejące, zwłaszcza na ogólny stan wydolności pacjenta, na podstawie którego była dokonywana jego kwalifikacja. Niemiecka grupa the German CLL Study Group (GCLLSG) zaproponowała nawet pojęcia: „slow-go”, „go-go” lub „no-go”, na podstawie których kwalifikowano pacjenta do intensywnej immunochemioterapii, mniej intensywnej immunochemioterapii bądź też do leczenia paliatywnego. Później wprowadzono też pojęcia „fit/unfit”. Natomiast obecnie zwracamy przede wszystkim uwagę na czynniki ryzyka genetycznego, wśród których możemy wyróżnić dużą grupę czynników cytogenetycznych – związanych z negatywnym rokowaniem, tj. obecność del(17p), bądź też molekularnych – tj. mutacja TP53 i brak mutacji genów IgHV, czyli części zmiennej łańcuchów ciężkich. Właściwie pierwsza nasza decyzja w odniesieniu do kwalifikacji do leczenia wymaga określenia tych trzech wskaźników rokowniczych, a dopiero później zwracamy uwagę na wydolność pacjenta, od której tak naprawdę zaczynamy powoli odchodzić. Dlaczego? Wynika to z dużych zmian w leczeniu przewlekłej białaczki limfocytowej, gdzie z jednej strony immunochemioterapia nie jest już podstawową opcją terapeutyczną i sięgamy po nią bardzo rzadko, a z drugiej strony pojawiły się terapie celowane. Szczególnie jedna z nich – terapia schematem wenetoklaks + obinutuzumab – po ostatnich badaniach III fazy GAIA-CLL13 wydaje się terapią uniwersalną. Dlaczego? Dotychczas leczenie wenetoklaks + obinotuzumab w I linii było zarezerwowane dla pacjentów, którzy mieli gorszą wydolność, czyli wskaźnik chorób współistniejących CIRS (cumulative illness rating scale) wyższy niż 6 pkt lub nie kwalifikowali się do immunochemioterapii w pełnych dawkach. Wyniki badania CLL13, które zostały ostatnio przedstawione w prestiżowym „The New England Journal of Medicine”, gdzie publikuje się opracowania, które zmieniają standard leczenia, wykazały, że schemat wenetoklaks + obinutuzumab zarezerwowany dla grupy pacjentów starszych, a oferowany pacjentom młodszym jest w stosunku do immunochemioterapii bardzo skuteczny.
Również wyniki badania CLL-14 pokazały, że skuteczność chlorambucylu stosowanego z obinutuzumabem (CLB + OBI) w porównaniu z immunochemioterpią jest dużo większa, przy czym nie dodajemy tej części chemioterapeutycznej.
Biorąc pod uwagę te dwa rejestracyjne badania CLL-14 i CLL 13, schemat wenetoklaks + obinutuzumab jest optymalną opcją dla szerokiej populacji pacjentów kwalifikowanych do leczenia w pierwszej linii.
Schemat leczenia preparatem wenetoklaks, opisany w najnowszych rekomendacjach National Comprehensive Cancer Network (NCCN) uwzględnia bardzo szeroką grupę pacjentów. Jakie są zalety tego schematu w porównaniu z obecnie stosowanymi w terapii polskich pacjentów?
– Możemy powiedzieć, że mamy dostępność do terapii zgodnie ze schematem CLL-14 i możemy stosować wenetoklaks + obinutuzumab dla większej grupy pacjentów z CIRS powyżej 6 pkt. Natomiast rzeczywiście w przypadku pacjentów młodszych mamy duży problem. Aktualnie pacjentów wysokiego ryzyka cytogenetycznego kwalifikujemy do terapii inhibitorami BTK – zarówno ibrutinibem, jak i acalabrutinibem. Natomiast w przypadku pacjentów lepiej rokujących, tych młodszych, takiej opcji niestety nie mamy i do tej pory kwalifikowaliśmy ich do intensywnej immunochemioterapii (FCR). W ostatnim czasie, czyli w latach pandemicznych, zmniejszyło się jednak stosowanie aż tak intensywnego leczenia. Częściej decydowano się stosować schemat bendamustyna i rytuksymab, który jest starszym schematem immunochemioterapii. W związku z tym mamy dużą potrzebę rozszerzenia dostępności dla pacjentów młodszych, którzy dotychczas kwalifikowani byli do immunochemioterapii, a mają lepsze czynniki rokownicze. Argumentem, który dodatkowo wydaje się bardzo istotnym, jest bezpieczeństwo terapii wenetoklaks + obinutuzumab, gdzie wykazano prawie dwukrotnie rzadsze występowanie drugich pierwotnych nowotworów. Myślę, że ma to kluczowe znaczenie. Nawet gdyby skuteczność terapii była porównywalna w grupach dobrego rokowania, już sam fakt, że pacjenci są w większym stopniu zabezpieczeni przed występowaniem drugich pierwotnych nowotworów, jest wystarczającym powodem, żeby nie stosować immunochemioterapii w I linii leczenia. Zwłaszcza mając na względzie to, że mamy do czynienia z osobami młodymi, u których czas do możliwej ewolucji klonalnej czy też do powstania drugiego pierwotnego nowotworu jest stosunkowo duży. Inaczej mówiąc, większe jest narażenie osoby młodszej niż osoby starszej, przed którą są jeszcze 2–3 lata życia i dla której czas do powstania drugiego pierwotnego nowotworu może okazać się nawet za krótki.
Coraz więcej terapii w obszarze nowotworów krwi to schematy określone czasowo. Czy takie rozwiązania przynoszą korzyści dla pacjentów, a także dla systemu leczenia?
– Jest to pewne uproszczenie myślenia, ponieważ chemioterapia też jest ograniczona w czasie, choć wiemy, że jest to ten najstarszy sposób leczenia, od którego chcemy odchodzić. Bardziej istotne jest to, czy nowoczesne leki można stosować w sposób ograniczony? I tu rzeczywiście pewne terapie, choć nie wszystkie, możemy w taki sposób stosować.
Mówiąc o korzyści systemowej – jest ona ewidentna. Płatnik – wiedząc, że leczenie jest ograniczone w czasie, jak choćby w przypadku schematu wenetoklaks + obinotuzumab, gdzie trwa ono jeden rok – może dużo łatwiej policzyć koszty związane z przyjazdem pacjenta do ośrodka i wie, ile będzie kosztowało jego leczenie. Potrafi ustalić, jak często pacjent będzie korzystał z systemu, który jest przeciążony, i w którym brakuje lekarzy specjalistów. Dlatego bardzo pożądane jest każde nowoczesne leczenie, które odciąża oddziały hematologiczne i zmniejsza liczbę hospitalizacji.
Co do korzyści, jakie odniesie pacjent, jest to sprawa bardzo indywidualna i do tego indywidualnego podejścia dążymy. Na pewno dobrą sytuacją, którą mamy, jest możliwość przedyskutowania z pacjentem wyboru optymalnej dla niego terapii. Cześć pacjentów będzie na przykład preferowała roczny okres leczenia, część będzie wolała terapię tabletkami, ale która jest dokonywana w sposób ciągły. Również dla niektórych pacjentów bardzo istotna będzie logistyka terapii. Jeśli bowiem pacjent musi przyjeżdżać 200 km do ośrodka raz w miesiącu, a na początku terapii nawet częściej, to nie zawsze takie leczenie jest dla niego najlepszym rozwiązaniem. Dlatego woli na przykład otrzymywać dłuższe leczenie i na przykład co trzy miesiące dostawać leki doustne. Natomiast przyszłość jest taka, że pacjenci będą otrzymywali dwie grupy bardzo nowoczesnych leków, czyli zarówno wenetoklaks, jak i inhibitory BTK właśnie w sposób ograniczony w czasie. Myślę, że to jest najważniejsze. Te terapie, które teraz mamy, są pewnym krokiem do całkowitego odejścia od terapii ograniczonych w czasie w kontekście użycia przeciwciał monoklonalnych. To jednak jest sprawa przyszłości. Obecnie mamy do wyboru albo terapie doustne, które są podawane w sposób ciągły, co oczywiście generuje większe ryzyko infekcji, bo terapia podawana w sposób ciągły nie tylko hamuje klon komórek białaczkowych, ale również wpływa na odporność, i to jest też kolejny element, który bierzemy pod uwagę. Natomiast terapia ograniczona w czasie jest wygodna z tym bardzo ważnym okresem po leczeniu, który wymaga tylko obserwacji. Myślę, że to jest też dla wielu pacjentów najważniejszy element terapii, aby móc po pewnym czasie powiedzieć – pamiętam, że mam chorobę, ale nie daje ona żadnych objawów i mogę normalnie funkcjonować w społeczeństwie.
Panie profesorze, czego możemy wobec tego życzyć polskim pacjentom?
– Na pewno będziemy dążyć do tego, żeby ta niewielka populacja pacjentów, która jeszcze nie otrzymuje optymalnego leczenia, miała jak najszybszy dostęp do terapii wolnych od immunochemioterapii. Moim zdaniem najważniejsze jest to, że już możemy o immunochemioterapii w tej chorobie zapomnieć. To też pokazuje, jaki jest kierunek terapii przyszłości, w którym jako opcje terapeutyczne będą wchodziły kolejne grupy terapeutyków, zarówno inhibitorów BTK, jak i inhibitorów BCL-2. Ważne jest, aby w przyszłości dostępne było połączenie tych dwóch grup leków, co optymalnie uzupełniałoby opcje terapeutyczne. Wiem, że badania rejestracyjne już się toczą, myślę więc, że to o czym mówię, to jest rzeczywistość, która się ziści za dwa, może trzy lata.
