Warszawski Uniwersytet Medyczny
Zrozumieć wirusa zapalenia wątroby typu C
Autor: Krystian Lurka
Data: 27.04.2022
Źródło: Warszawski Uniwersytet Medyczny/Kamila Caraballo-Cortes
– Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), wywołujące przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu C (PWZW C), dotyczy ok. 58 mln osób na świecie. To ważny problem medyczny. Może prowadzić do niewydolności wątroby i raka wątrobowo-komórkowego – pisze dr hab. Kamila Caraballo-Cortes z WUM.
Tekst dr hab. Kamili Caraballo-Cortes z Zakładu Immunopatologii Chorób Zakaźnych i Pasożytniczych Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego:
Skryty przebieg zakażenia prowadzi zwykle do późnej diagnozy, a ograniczony dostęp do nowoczesnego leczenia, jak i brak szczepionki są powodem ciągłego rozprzestrzeniania się wirusa.
Duża zmienność genetyczna HCV jest spowodowana szybką i niedokładną replikacją wirusa. Sprzyja ona adaptacji patogenu, w szczególności unikaniu odpowiedzi immunologicznej. Nabyta odpowiedź odpornościowa związana z aktywnością komórek T odgrywa bardzo ważną rolę w walce z zakażeniem. 20–50 proc. zakażonych, dzięki silnej odpowiedzi tych komórek, samoistnie eliminuje wirusa. Przeciwnie w PWZW C, gdzie wykazano występowanie słabej odpowiedzi komórek T względem HCV, związanej z „wyczerpaniem” ich funkcji. Obserwuje się pogorszenie: wydzielania czynników zapalnych, zdolności niszczenia zakażonych komórek oraz możliwości namnażania komórek T po rozpoznaniu wirusa. Zaburzenia te, wywołane przewlekłym pobudzeniem układu immunologicznego, postępują w miarę trwania zakażenia i charakteryzują się nadmiarem receptorów „hamujących”, m.in. PD-1 i Tim-3 na powierzchni komórek T, w tym swoistych dla HCV, które „hamują” funkcje tych komórek. Co więcej, następuje zwiększone wydzielanie cytokin przeciwzapalnych (głównie IL-10), które również osłabiają odpowiedź przeciwwirusową.
Kierowany przeze mnie projekt w ramach konkursu SONATA Narodowego Centrum Nauki, miał na celu zbadanie, czy zachodzi związek między „wyczerpaniem” komórek T a zmiennością fragmentów białek HCV rozpoznawanych przez komórki T oraz weryfikację czy nowoczesne leczenie PWZW C wpływa na „odnowienie” odpowiedzi immunologicznej komórek T.
Rozwój nowoczesnych technik laboratoryjnych (sekwencjonowanie następnej generacji, wieloparametryczna cytometria przepływowa) stwarza nowe możliwości wnikliwego badania cech zmienności wirusów oraz układu odpornościowego. Związek pomiędzy zmiennością białek HCV rozpoznawanych przez komórki T oraz funkcjami odpornościowymi tych komórek oraz odwracalność zjawiska „wyczerpania” komórek T są słabo poznanym, a prawdopodobnie niezwykle istotnym zjawiskiem odpowiedzialnym za przebieg zakażenia. Lepsze zrozumienie może mieć doniosłe znaczenie poznawcze. W dalszej perspektywie może przyczynić się do opracowania lepszych programów leczenia oraz szczepionki, dzięki którym możliwe będzie zmniejszenie obciążeń wynikających z zakażeń, takich jak hospitalizacje, skutki uboczne leczenia i odsetek śmiertelności.
W toku realizacji projektu odkryto, że istnieje silna zależność pomiędzy odsetkiem komórek T z ekspresją receptorów PD-1/Tim-3 od sekwencji fragmentów białek HCV rozpoznawanych przez komórki T oraz poziomem ich zmienności. Było to widoczne nie tylko na poziomie całkowitych komórek T, ale również swoistych dla wirusa, mogąc negatywnie wpływać na odporność względem HCV. Co ciekawe, rodzaj obserwowanej zależności wydaje się zależny od kontekstu sekwencji badanego fragmentu białka. Sugeruje to, że analiza zjawiska „wyczerpania” komórek T wymaga oceny kontekstu zmienności sekwencji wirusa.
Wyniki badań pokazały również, że skuteczna terapia przewlekłego zakażenia HCV zmniejszyła odsetek komórek T wykazujących ekspresję receptorów hamujących i zmniejszyła poziom IL-10 w osoczu do wartości bliskich tym obserwowanym u osób zdrowych, ale zmiany te były najbardziej widoczne u pacjentów z mniejszym zaawansowaniem choroby wątroby (tzn. brakiem lub minimalnym zwłóknieniem wątroby). Leczenie obniżyło odsetki komórek T CD8 + swoistych dla wirusa, ale miało niewielki wpływ na ekspresję receptorów hamujących przez te komórki. Sugeruje to, że długotrwałe zakażenie HCV powoduje nieodwracalne zmiany tych komórek.
Powyższe wyniki doceniono za innowacyjność i opublikowano w prestiżowych czasopismach naukowych, m.in. „Frontiers in Immunology” oraz „Scientific Reports”.
Przeczytaj także: „Najnowocześniejsze technologie w ortopedii”.
Skryty przebieg zakażenia prowadzi zwykle do późnej diagnozy, a ograniczony dostęp do nowoczesnego leczenia, jak i brak szczepionki są powodem ciągłego rozprzestrzeniania się wirusa.
Duża zmienność genetyczna HCV jest spowodowana szybką i niedokładną replikacją wirusa. Sprzyja ona adaptacji patogenu, w szczególności unikaniu odpowiedzi immunologicznej. Nabyta odpowiedź odpornościowa związana z aktywnością komórek T odgrywa bardzo ważną rolę w walce z zakażeniem. 20–50 proc. zakażonych, dzięki silnej odpowiedzi tych komórek, samoistnie eliminuje wirusa. Przeciwnie w PWZW C, gdzie wykazano występowanie słabej odpowiedzi komórek T względem HCV, związanej z „wyczerpaniem” ich funkcji. Obserwuje się pogorszenie: wydzielania czynników zapalnych, zdolności niszczenia zakażonych komórek oraz możliwości namnażania komórek T po rozpoznaniu wirusa. Zaburzenia te, wywołane przewlekłym pobudzeniem układu immunologicznego, postępują w miarę trwania zakażenia i charakteryzują się nadmiarem receptorów „hamujących”, m.in. PD-1 i Tim-3 na powierzchni komórek T, w tym swoistych dla HCV, które „hamują” funkcje tych komórek. Co więcej, następuje zwiększone wydzielanie cytokin przeciwzapalnych (głównie IL-10), które również osłabiają odpowiedź przeciwwirusową.
Kierowany przeze mnie projekt w ramach konkursu SONATA Narodowego Centrum Nauki, miał na celu zbadanie, czy zachodzi związek między „wyczerpaniem” komórek T a zmiennością fragmentów białek HCV rozpoznawanych przez komórki T oraz weryfikację czy nowoczesne leczenie PWZW C wpływa na „odnowienie” odpowiedzi immunologicznej komórek T.
Rozwój nowoczesnych technik laboratoryjnych (sekwencjonowanie następnej generacji, wieloparametryczna cytometria przepływowa) stwarza nowe możliwości wnikliwego badania cech zmienności wirusów oraz układu odpornościowego. Związek pomiędzy zmiennością białek HCV rozpoznawanych przez komórki T oraz funkcjami odpornościowymi tych komórek oraz odwracalność zjawiska „wyczerpania” komórek T są słabo poznanym, a prawdopodobnie niezwykle istotnym zjawiskiem odpowiedzialnym za przebieg zakażenia. Lepsze zrozumienie może mieć doniosłe znaczenie poznawcze. W dalszej perspektywie może przyczynić się do opracowania lepszych programów leczenia oraz szczepionki, dzięki którym możliwe będzie zmniejszenie obciążeń wynikających z zakażeń, takich jak hospitalizacje, skutki uboczne leczenia i odsetek śmiertelności.
W toku realizacji projektu odkryto, że istnieje silna zależność pomiędzy odsetkiem komórek T z ekspresją receptorów PD-1/Tim-3 od sekwencji fragmentów białek HCV rozpoznawanych przez komórki T oraz poziomem ich zmienności. Było to widoczne nie tylko na poziomie całkowitych komórek T, ale również swoistych dla wirusa, mogąc negatywnie wpływać na odporność względem HCV. Co ciekawe, rodzaj obserwowanej zależności wydaje się zależny od kontekstu sekwencji badanego fragmentu białka. Sugeruje to, że analiza zjawiska „wyczerpania” komórek T wymaga oceny kontekstu zmienności sekwencji wirusa.
Wyniki badań pokazały również, że skuteczna terapia przewlekłego zakażenia HCV zmniejszyła odsetek komórek T wykazujących ekspresję receptorów hamujących i zmniejszyła poziom IL-10 w osoczu do wartości bliskich tym obserwowanym u osób zdrowych, ale zmiany te były najbardziej widoczne u pacjentów z mniejszym zaawansowaniem choroby wątroby (tzn. brakiem lub minimalnym zwłóknieniem wątroby). Leczenie obniżyło odsetki komórek T CD8 + swoistych dla wirusa, ale miało niewielki wpływ na ekspresję receptorów hamujących przez te komórki. Sugeruje to, że długotrwałe zakażenie HCV powoduje nieodwracalne zmiany tych komórek.
Powyższe wyniki doceniono za innowacyjność i opublikowano w prestiżowych czasopismach naukowych, m.in. „Frontiers in Immunology” oraz „Scientific Reports”.
Przeczytaj także: „Najnowocześniejsze technologie w ortopedii”.
