Denosumab w leczeniu nowotworów urologicznych

Jaka jest waga problemu przerzutów do kości u chorych na nowotwory uro-onkologiczne? Kiedy należy zaczynać leczenie, co mówią o tym najnowsze wytyczne? Czym kierować się w wyborze terapii u chorego? Jak jest praktyczna wartość leczenia biologicznego i czy są różnice w skuteczności i bezpieczeństwie dostępnych opcji terapeutycznych? Między innymi na te pytania odpowiada w naszym wywiadzie wideo dr n. med. Jakub Żołnierek z Narodowego Instytutu Onkologii - Państwowego Instytutu Badawczego w Warszawie.

Przerzuty do kości stanowią istotny problem w kontekście terapii onkologicznej. Nie inaczej jest, jeśli chodzi o nowotwory uro-onkologiczne, bowiem tak jak w innych rozpoznaniach, również w guzach pochodzących z układu moczowo-płciowego te przerzuty są istotnym problemem. Sztandarowym przykładem jest rak gruczołu krokowego, w przypadku którego zajęcie kośćca stwierdzamy u około 80 proc. chorych. Czasem ten odsetek, w zależności od publikacji, są wyższe. Może wydawać się, że pozostałe guzy np. rak nerki, czy rak pęcherza moczowego mają z tym problemem mniej wspólnego. Jednak u około jednej trzeciej pacjentów, w przypadku rozsiewu dochodzi do zajęcia struktur szkieletowych ze wszystkimi konsekwencjami. Oczywiście, powinniśmy rozmawiać o następstwach zajęcia kośćca przez zmiany przerzutowe. Myślę o tzw. zdarzeniach kostnych, które definiujemy jako zagrożenia takimi stanami jak złamania patologiczne, kompresja rdzenia kręgowego, konieczność wykonania interwencyjnych, paliatywnych zabiegów chirurgicznych, czy najczęstsze działanie, jakim jest radioterapia paliatywna z pól zewnętrznych, czyli próba opanowania sytuacji w przypadku pojawienia się objawowych przerzutów do kości. Jest to zagadnienie istotne nawet z perspektywy raka gruczołu krokowego. Na tym problemie chciałbym się skupić, bowiem najwięcej danych dotyczących leczenia osteotropowego związanych jest z tą chorobą. Pozostałe rozpoznania uro-onkologiczne stanowiły pewną podgrupę osób włączonych do badań klinicznych z zastosowaniem tych leków. W raku gruczołu krokowego poważne działania kostne występują kumulacyjnie na przestrzeni pierwszych sześciu miesięcy u jednej piątej pacjentów, już po roku u około jednej trzeciej, natomiast po dwóch latach są u ponad 40 proc. chorych, co pokazuje wagę problemu i zwraca uwagę na kwestię umiejętnego zaopatrzenia tej populacji pacjentów, tak aby jakość życia, bezpieczeństwo w trakcie terapii i w efekcie jej skuteczność była jak najwyższa.



To jest istotny problem, bowiem nie da się w sposób ogólny udzielić jednoznacznej odpowiedzi na to pytanie. Nie ma badań klinicznych prospektywnych z losowym doborem próby, które pozwalają na formułowanie zaleceń dotyczących optymalnego czasu rozpoczęcia leczenia osteotropowego. Nie wiemy czy każdy chory, u którego rozpoznajemy rozsiew do kośćca powinien natychmiast rozpocząć tego typu leczenie, bowiem nie istnieją też żadne zwalidowane narzędzia predykcyjne, które pozwoliłyby wyselekcjonować pacjentów, u których to zagrożenie pojawianiem się poważnych zdarzeń kostnych jest najwyższe. Niemniej, biorąc po uwagę dane obserwacyjne, dane pochodzące również z badań kontrolowanych, należy stwierdzić, że u dużej części pacjentów jest to zagrożenie realne i należy zająć się nimi niezwłocznie, bowiem już na bazie badania rejestracyjnego denosumabu porównanego do kwasu zoledronowego u pacjentów z opornym na kastrację, rozsianym rakiem gruczołu krokowego, u blisko 40 proc. chorych poważne zdarzenia kostne stwierdzano już w momencie kwalifikacji do badania. Ponadto u 35 proc. chorych, a więc u jednej trzeciej osób z analizowanej grupy, te poważne zdarzenia kostne pojawiały się na przestrzeni pierwszych trzech miesięcy leczenia. Uznaje się, że mediana czasu do pierwszego zdarzenia kostnego to mniej więcej dwa miesiące, a więc tego typu działania powinno się podejmować wcześnie i sprawnie bowiem wczesne rozpoczęcie leczenia osteoprotekcyjnego umożliwia odsunięcie w czasie pojawienia się kolejnych zdarzeń kostnych o około półtora roku, co jest niebagatelnym stwierdzeniem. Wobec powyższego - kiedy należy zaczynać leczenie pacjenta, u którego stwierdzono przerzuty do kości? Wszystko zależy oczywiście od kilku czynników. Na przykład w rozsianym, opornym na kastrację raku gruczołu krokowego z przerzutami do kośćca leczenie osteoprotekcyjne, osteotropowe, powinno się w zasadzie rozpoczynać tak szybko jak to możliwe. Niezależnie od tego, czy są to przerzuty, które dają objawy kliniczne, czy też nie. Natomiast, jeśli chodzi o inne rozpoznania, na przykład raka nerki, zalecenia mówią, że u pacjentów ze spodziewanym czasem przeżycia wynoszącym przynajmniej trzy miesiące to leczenie należy podejmować. Dotyczy to pacjentów, u których lokalizacja przerzutów sugeruje, iż zagrożenie zdarzeniami kostnymi jest dosyć wysokie i wobec powyższego tego typu działania należy zastosować.



Wytyczne międzynarodowe wskazują na dwie grupy leków, które należałoby zastosować w przypadku stwierdzenia rozsiewu do kośćca. Przede wszystkim mówią one o zastosowaniu bisfosfonianów i tego najbardziej aktywnego przedstawiciela jakim jest kwas zoledronowy oraz denosumabu, przy czym preferowane jest zastosowanie denosumabu. Z kolei w Polsce te opcje są dosyć ograniczone do, w zasadzie, wykorzystania bisfosfonianów. Denosumab jest w leczeniu możliwy do zastosowania, ale pozostaje poza refundacją ze wszystkimi tego konsekwencjami. Jest stosowany niestety dużo rzadziej, co stanowi w wielu przypadkach istotny problem. Zalecenia międzynarodowe, chociażby amerykańskie NCCN z roku 2019 mówią o tym, że denosumab jest preferowanym leczeniem osteotropowym, bardziej niż stosowanie kwasu zoledronowego. Zalecenia ESMO z roku 2015 pozycjonują te leki również w sposób jednoznaczny. Wobec powyższego w obrębie tego wyboru terapeutycznego powinniśmy się poruszać. Różnice między tymi dwoma preparatami wynikające z samego mechanizmu działania warunkują ich skuteczność oraz profil działań niepożądanych.



Czynniki, które bierzemy pod uwagę to przede wszystkim skuteczność, zaraz potem, czy razem - bezpieczeństwo. Równie istotne znaczenie ma sposób administrowania, podawania leku. O ile skuteczność jest kwestią dobrze zdefiniowaną i opierającą się na ocenie wpływu leczenia na takie punkty końcowe, jak czas do wystąpienia pierwszego, czy kolejnych zdarzeń kostnych, wpływ leczenia na ogólną efektywność terapii przeciwnowotworowej, a więc mierzonej choćby czasem wolnym od progresji choroby nowotworowej, czy czasem całkowitego przeżycia, o tyle bezpieczeństwo to dobrze zdefiniowane działania niepożądane, które na bazie doświadczeń płynących z badań klinicznych zostało ściśle i precyzyjnie określone. Jeżeli chodzi o kwestię skuteczności to chciałbym ją omówić na bazie doświadczeń z wykorzystaniem denosumabu i kwasu zelodronowego w populacji pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z rozsiewem przedewszystkim do kości. Badanie kliniczne opublikowane kilka lat temu, w którym punktem pierwszorzędowym była ocena wpływu leczenia na czas do pierwszego zdarzenia kostnego również pokazuje, że denosumab jest wtedy leczeniem bardziej wartościowym w porównaniu do kwasu zoledronowego. Z kolei, jeśli chodzi o bezpieczeństwo, trzeba powiedzieć, że profil działań niepożądanych jest bardzo podobny w przypadku tych dwóch leków, niemniej nieco większe zagrożenie jest po stronie denosumabu ze strony hipokalcemii i jałowej martwicy kości szczękowej. Z kolei, jeśli chodzi o kwas zoledronowy, to oczywiście problem stanowi wikłająca przebieg szeregu nowotworów, również urologicznych, upośledzona czynność nerek. Sposób podania jest również bardzo istotny, bowiem iniekcja podskórna, w przypadku denosumabu, umożliwia stosowanie tego leku w warunkach ambulatoryjnych, a nawet może być stosowana w warunkach domowych, co nie jest bez znaczenia chociażby w dobie pandemii, kiedy staramy się unikać narażenia pacjentów na ekspozycję na wirusa w miejscach publicznych. Istotny jest również brak potrzeby monitorowania czynności nerek, a więc eliminowanie potrzeby odwiedzania gabinetu zabiegowego, pobierania krwi i oceniania parametrów wydolności nerek. W zasadzie nie ma ograniczeń czasowych, jeśli chodzi o stosowanie denosumabu w aspekcie kontroli wydolności nerek. Natomiast trzeba pamiętać, że u pacjentów z ciężką niewydolnością jest to lek, który należy stosować bardzo ostrożnie, jeżeli w ogóle rozważać jego podawanie tym bardziej, że w tej grupie pacjentów występuje wyższe zagrożenie hipokalcemią, jako jednego z częstszych powikłań stosowania denosumabu. Z kolei na drugim biegunie jest kwas zoledronowy, który oczywiście powinien być podawany dożylnie, wymaga 15-minutowego wlewu, czasem z nawodnieniem, z koniecznością monitorowania czynności nerek, potrzebą dostosowania dawki do czynności nerek. Na pewno bezwzględnym przeciwwskazaniem stosowania tego leku u pacjentów z ciężką niewydolnością.



Jest to istotna część leczenia wspomagającego terapię przeciwnowotworową u pacjentów z guzami uro-onkologicznymi, zwłaszcza w leczeniu raka gruczołu krokowego, raka nerki, czy raka pęcherza moczowego. Leczenie z zastosowaniem bisfosfonianów może zostać przerwane po dwóch latach, jeżeli udało się osiągnąć remisję choroby nowotworowej. U większości chorych kwalifikowanych do leczenia kwasem zoledronowym można bezpiecznie zmienić schemat dawkowania na infuzje w odstępach trzymiesięcznych, jeżeli w pierwszym okresie trzy -sześciomiesięcznym podawaliśmy regularnie lek w odstępach miesięcznych. Natomiast nie zaleca się zakończenia leczenia osteprotekcyjnego, osteotropowego w sposób arbitralny u pacjentów, może poza grupą z oligometastatycznym rozsiewem do kośćca i dobrze kontrolowaną chorobą nowotworową. Denosumab powinien być podawany z kolei w odstępach czterotygodniowych. Wydłużanie tych przerw w podawaniu leku nie jest zalecane z racji samego mechanizmu działania. Denosumab jest przeciwciałem monoklonalnym, które neutralizuje ligand dla receptora RANK. Jego okres działania jest określony, natomiast wygaszenie aktywności wiąże się z zespołem odbicia, uwolnieniem sporej ilości liganda i istotnymi problemami klinicznymi. Wobec powyższego przerwy nie powinny być dłuższe niż czterotygodniowe, a w przypadku przewidywanej przerwy w leczeniu denosumabem przekraczającej sześć miesięcy należy zamiennie zastosować bisfosfoniany. Jest to istotna część leczenia, która pozwala zmniejszyć ryzyko powstania zdarzeń kostnych z jednej strony, z drugiej strony dobrze działa koanelgetycznie, a więc pozwala zachować odpowiednią jakości życia pacjenta i umożliwić skuteczne prowadzenie leczenia przyczynowego.



Tak. Wspomniałem już o tym, bowiem te dwa leki, mowa o denosumabie i kwasie zoledronowym, zostały porównane prospektywnie na dużej 1900-osobowej populacji pacjentów z rozsianym, opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego. I tak jak wspomniałem pierwszorzędowym punktem końcowym była tutaj ocena wpływu leczenia na czas do wystąpienia pierwszego zdarzenia kostnego. Denosumab wykazał istotną i statystycznie i klinicznie przewagę opóźniając ten czas pojawienia się takich zdarzeń o około cztery miesiące. Okazał się też być lekiem stosunkowo bezpiecznym i wygodnym w stosowaniu. Leki te nie różnią się jeżeli chodzi o wpływ na parametry oceny skuteczności leczenia przeciwnowotworowego w aspekcie wydłużenia czasu wolnego od progresji choroby nowotworowej, czy mediany czasu całkowitego przeżycia. One są traktowane jako leczenie wspomagające, niemniej bardzo istotne z punktu widzenia strategii przyczynowego leczenia onkologicznego. Należy podkreślić nieco wyższe ryzyko hipokalcemii u pacjentów leczonych denosumabem oraz martwicy kości szczękowej. Zawsze w momencie kwalifikacji należy upewnić się, że istniejąca wcześniej hipokalcemia została skorygowana. Należy wziąć pod uwagę fakt, iż pacjenci z ciężką niewydolnością nerek są narażeni na wyższe ryzyko hipokalcemii. U wszystkich pacjentów konieczna jest suplementacja wapnia i witaminy D, jeżeli w momencie kwalifikacji był niedobór witaminy D, powinniśmy ją suplementować i ten niedobór wyrównać. Natomiast u pacjentów, u których widzimy pewne zagrożenia z perspektywą pojawienia się tego groźnego powikłania, groźnego jakim jest martwica kości szczęki, należy przeprowadzić rutynowo konsultację stomatologiczną, jeżeli to konieczne leczenie stomatologiczne, zwłaszcza jeśli jest ono planowane wraz z inwazyjną ekstrakcją zębów. To wszystko powinno być przeprowadzone przed rozpoczęciem leczenia denosumabem, ale i bisfosfonianami także. Mowa tu o pewnych może niedużych, ale wartych pamiętania różnicach w częstości występowania tych powikłań.