Prof. Maciej Giefing: Chłoniak Hodgkina ma podłoże epigenetyczne
Redaktor: Monika Stelmach
Data: 04.02.2021
Źródło: Instytut Genetyki Człowieka PAN w Poznaniu
Działy:
Doniesienia naukowe
Aktualności
| Tagi: | Maciej Giefing |
– Odkrycie, a właściwie doprecyzowanie molekularnego podłoża danego typu nowotworu może znacząco zmienić zarówno skuteczność diagnostyki, jak i samej terapii – mówi prof. Maciej Giefing, kierownik Zakładu Genetyki Nowotworów, Instytutu Genetyki Człowieka Polskiej Akademii Nauk w Poznaniu.
To właśnie chłoniak Hodgkina, wielki nauczyciel w onkologii, jak określają go naukowcy, po raz kolejny okazał się pomocny w zrozumieniu znaczenia zmian epigenetycznych w nowotworach otwierając tym samym nowy rozdział w onko- i hematoonkologii w zakresie naukowym i medycznym.
Genetyka nowotworów
Wszystkie nowotwory są chorobami ludzkiego genomu, co oznacza, że to właśnie uszkodzenia i mutacje genów, jak m.in. pęknięcia chromosomów, utraty całych fragmentów genomu lub powielenie materiału genetycznego są czynnikiem spustowym rozpoczynającym proces nowotworzenia w komórkach. Zmiany genetyczne w komórkach nowotworowych to fundamentalne i najczęściej nieodwracalne mutacje, natomiast zmiany epigenetyczne są subtelne, stąd trudniejsze do rozpoznania, ale i odwracalne.
– Podstawowe, kanoniczne genetyczne zmiany funkcjonują często zerojedynkowo, czyli jeśli dochodzi do utraty genu (delecji), w konsekwencji gen ten zostaje całkowicie wyłączony. Podobnie wiele mutacji genetycznych wyłącza geny ostatecznie. W przeciwieństwie do tego, zmiany epigenetyczne są bardziej subtelne - zazwyczaj nie wyłączają genu całkowicie, tylko modulują jego aktywność. Proces epigenetyczny można porównać do ściemniacza światła - on przycisza, przygasza, zmniejsza lub zwiększa aktywność genu, ale najczęściej nie wyłącza go finalnie. Zmiany epigenetyczne, podobnie jak typowe mutacje, mogą jednak znacznie modyfikować działanie ludzkiego genomu, prowadząc do złośliwienia komórek – tłumaczy prof. Maciej Giefing.
Diagnostyka epigenetyczna
Poznanie zmian genetycznych jak i epigenetycznych w danym nowotworze rozszerza spektrum wiedzy i możliwości diagnostyki oraz terapii dla pacjentów w oparciu o nowe narzędzia i zdobycze nauki. Do i tak już olbrzymiej wiedzy o podstawowych, czyli genetycznych zmianach nowotworowych w obrębie ludzkiego genomu dochodzi kolejny obszar związany z epigenetyką, czyli zagadnieniami takimi jak metylacja DNA, acetylacja histonów, ekspresja niekodujących fragmentów w genomie na przykład mikroRNA.
– Epigenetyka pozwala nam lepiej zrozumieć, czym naprawdę są choroby nowotworowe. Diagnostyka epigenetyczna to wciąż jeszcze rzadka sytuacja, ale niektóre nowotwory można już diagnozować właśnie w oparciu o czynniki epigenetyczne i są już dostępne testy, które badają np. metylację DNA w przypadku nowotworów jelita grubego czy płuc, a więc nowe odkrycia w obszarze epigenetyki już przyczyniły się do usprawnienia diagnostyki w onkologii. W terapii nowotworów jest również stosowany lek, który zmienia znacznik epigenetyczny, jakim jest metylacja DNA, jest on stosowany w zespole mielodysplastycznym – kontynuuje prof. Giefing.
Immunoonkologia
Nową, obiecującą dziedziną onkologii staje się immunoonkologia, czyli leczenie nowotworów dzięki immunoterapiom w oparciu o usprawnianie komórek własnych pacjentów i ich układu immunologicznego. Ten rodzaj terapii jest możliwy do zastosowania w przypadku chorych, u których nie działa standardowe leczenie onkologiczne, czyli chemio- i radioterapia. Immunoterapię stosować można również w chłoniaku Hodgkina.
– Obiecującym odkryciem i zarazem nowym orężem w walce z nowotworami jest immunoterapia - to rodzaj leczenia oparty o badania genetyczne. Do powstania tego rodzaju terapii przyczyniły się badania nad chłoniakiem Hodgkina, zrozumiano bowiem dlaczego zdrowe komórki otaczające guz nowotworowy pozostają nieaktywne, podczas gdy powinny ten guz zwalczać. Zjawisko to można nazwać wyczerpaniem czy zmęczeniem komórek – tłumaczy prof. Maciej Giefing.
Wyczerpanie komórek immunologicznych ma podłoże molekularne. Wykazano, że komórki nowotworowe na swojej powierzchni prezentują szereg białek będących ligandami (związki zdolne do wiązania się z receptorem) dla receptorów znajdujących się na limfocytach powodując ich wyłączenie.
– Immunoterapia polega na stosowaniu leków, które blokują interakcje pomiędzy ligandami obecnymi na komórkach nowotworowych, a receptorami obecnymi na limfocytach, które próbują wyeliminować komórki rakowe. Jeśli wyeliminujemy ten efekt blokowania normalnego działania komórek immunologicznych, czyli ich „zmęczenia”, to naturalnie pobudzimy nasz układ immunologiczny do rozpoznawania zmian nowotworowych, a następnie do ich eliminacji – dodaje prof. Giefing.
Każda ingerencja medyczna wiąże się z pewnego rodzaju skutkami ubocznymi, jednak w immunoterapii są one dużo słabsze niż w przypadku klasycznej chemio-i radioterapii, ponieważ terapia ta nie wymaga podania pacjentowi toksycznych związków, a jedynie moduluje własny układ immunologiczny pacjenta.
Nowy poziom hematoonkologii
Chłoniak Hodgkina jest również, obok innych chłoniaków i białaczek, głównym obszarem zainteresowania w uruchomionym w styczniu międzynarodowym projekcie pt. „W drodze do doskonałości w odkrywaniu (epi)genetycznego krajobrazu nowotworów hematologicznych” – NEXT_LEVEL, finansowanym z programu ramowego Unii Europejskiej w zakresie badań naukowych i innowacji – Horyzont 2020. Koordynatorem projektu jest Instytut Genetyki Człowieka Polskiej Akademii Nauk w Poznaniu.
Waga tego projektu polega przede wszystkim na połączeniu ekspertyzy poznańskiego instytutu z trzema wiodącymi instytucjami badawczymi w hematoonkologii w Europie - Uniwersytetem w Gandawie (BE), Uniwersyteckim Centrum Medycznym Groningen (NL) oraz Uniwersytetem w Ulm (DE). Celem jest podniesienie doskonałości naukowej poprzez wzmocnienie mobilności między instytutami kooperującymi transfer wiedzy i wzrost umiejętności w zakresie technik laboratoryjnych, wymianę dobrych praktyk, wspólne przygotowywanie publikacji oraz projektów naukowych. Nie bez znaczenia jest edukacja i zwiększanie świadomości o chłoniakach i białaczkach nie tylko w środowisku profesjonalnym, ale również wśród pacjentów i ogółu społeczeństwa.
– Liczymy na to, że efektem projektu NEXT_LEVEL będzie nie tylko zwiększenie doskonałości badawczej w obszarze hematoonkologii, ale także zainteresowanie kolejnych pokoleń naukowców tą dziedziną, co zdecydowanie przełoży się na nowe odkrycia i możliwości leczenia nowotworów hematologicznych w przyszłości – podkreśla prof. Maciej Giefing.
Genetyka nowotworów
Wszystkie nowotwory są chorobami ludzkiego genomu, co oznacza, że to właśnie uszkodzenia i mutacje genów, jak m.in. pęknięcia chromosomów, utraty całych fragmentów genomu lub powielenie materiału genetycznego są czynnikiem spustowym rozpoczynającym proces nowotworzenia w komórkach. Zmiany genetyczne w komórkach nowotworowych to fundamentalne i najczęściej nieodwracalne mutacje, natomiast zmiany epigenetyczne są subtelne, stąd trudniejsze do rozpoznania, ale i odwracalne.
– Podstawowe, kanoniczne genetyczne zmiany funkcjonują często zerojedynkowo, czyli jeśli dochodzi do utraty genu (delecji), w konsekwencji gen ten zostaje całkowicie wyłączony. Podobnie wiele mutacji genetycznych wyłącza geny ostatecznie. W przeciwieństwie do tego, zmiany epigenetyczne są bardziej subtelne - zazwyczaj nie wyłączają genu całkowicie, tylko modulują jego aktywność. Proces epigenetyczny można porównać do ściemniacza światła - on przycisza, przygasza, zmniejsza lub zwiększa aktywność genu, ale najczęściej nie wyłącza go finalnie. Zmiany epigenetyczne, podobnie jak typowe mutacje, mogą jednak znacznie modyfikować działanie ludzkiego genomu, prowadząc do złośliwienia komórek – tłumaczy prof. Maciej Giefing.
Diagnostyka epigenetyczna
Poznanie zmian genetycznych jak i epigenetycznych w danym nowotworze rozszerza spektrum wiedzy i możliwości diagnostyki oraz terapii dla pacjentów w oparciu o nowe narzędzia i zdobycze nauki. Do i tak już olbrzymiej wiedzy o podstawowych, czyli genetycznych zmianach nowotworowych w obrębie ludzkiego genomu dochodzi kolejny obszar związany z epigenetyką, czyli zagadnieniami takimi jak metylacja DNA, acetylacja histonów, ekspresja niekodujących fragmentów w genomie na przykład mikroRNA.
– Epigenetyka pozwala nam lepiej zrozumieć, czym naprawdę są choroby nowotworowe. Diagnostyka epigenetyczna to wciąż jeszcze rzadka sytuacja, ale niektóre nowotwory można już diagnozować właśnie w oparciu o czynniki epigenetyczne i są już dostępne testy, które badają np. metylację DNA w przypadku nowotworów jelita grubego czy płuc, a więc nowe odkrycia w obszarze epigenetyki już przyczyniły się do usprawnienia diagnostyki w onkologii. W terapii nowotworów jest również stosowany lek, który zmienia znacznik epigenetyczny, jakim jest metylacja DNA, jest on stosowany w zespole mielodysplastycznym – kontynuuje prof. Giefing.
Immunoonkologia
Nową, obiecującą dziedziną onkologii staje się immunoonkologia, czyli leczenie nowotworów dzięki immunoterapiom w oparciu o usprawnianie komórek własnych pacjentów i ich układu immunologicznego. Ten rodzaj terapii jest możliwy do zastosowania w przypadku chorych, u których nie działa standardowe leczenie onkologiczne, czyli chemio- i radioterapia. Immunoterapię stosować można również w chłoniaku Hodgkina.
– Obiecującym odkryciem i zarazem nowym orężem w walce z nowotworami jest immunoterapia - to rodzaj leczenia oparty o badania genetyczne. Do powstania tego rodzaju terapii przyczyniły się badania nad chłoniakiem Hodgkina, zrozumiano bowiem dlaczego zdrowe komórki otaczające guz nowotworowy pozostają nieaktywne, podczas gdy powinny ten guz zwalczać. Zjawisko to można nazwać wyczerpaniem czy zmęczeniem komórek – tłumaczy prof. Maciej Giefing.
Wyczerpanie komórek immunologicznych ma podłoże molekularne. Wykazano, że komórki nowotworowe na swojej powierzchni prezentują szereg białek będących ligandami (związki zdolne do wiązania się z receptorem) dla receptorów znajdujących się na limfocytach powodując ich wyłączenie.
– Immunoterapia polega na stosowaniu leków, które blokują interakcje pomiędzy ligandami obecnymi na komórkach nowotworowych, a receptorami obecnymi na limfocytach, które próbują wyeliminować komórki rakowe. Jeśli wyeliminujemy ten efekt blokowania normalnego działania komórek immunologicznych, czyli ich „zmęczenia”, to naturalnie pobudzimy nasz układ immunologiczny do rozpoznawania zmian nowotworowych, a następnie do ich eliminacji – dodaje prof. Giefing.
Każda ingerencja medyczna wiąże się z pewnego rodzaju skutkami ubocznymi, jednak w immunoterapii są one dużo słabsze niż w przypadku klasycznej chemio-i radioterapii, ponieważ terapia ta nie wymaga podania pacjentowi toksycznych związków, a jedynie moduluje własny układ immunologiczny pacjenta.
Nowy poziom hematoonkologii
Chłoniak Hodgkina jest również, obok innych chłoniaków i białaczek, głównym obszarem zainteresowania w uruchomionym w styczniu międzynarodowym projekcie pt. „W drodze do doskonałości w odkrywaniu (epi)genetycznego krajobrazu nowotworów hematologicznych” – NEXT_LEVEL, finansowanym z programu ramowego Unii Europejskiej w zakresie badań naukowych i innowacji – Horyzont 2020. Koordynatorem projektu jest Instytut Genetyki Człowieka Polskiej Akademii Nauk w Poznaniu.
Waga tego projektu polega przede wszystkim na połączeniu ekspertyzy poznańskiego instytutu z trzema wiodącymi instytucjami badawczymi w hematoonkologii w Europie - Uniwersytetem w Gandawie (BE), Uniwersyteckim Centrum Medycznym Groningen (NL) oraz Uniwersytetem w Ulm (DE). Celem jest podniesienie doskonałości naukowej poprzez wzmocnienie mobilności między instytutami kooperującymi transfer wiedzy i wzrost umiejętności w zakresie technik laboratoryjnych, wymianę dobrych praktyk, wspólne przygotowywanie publikacji oraz projektów naukowych. Nie bez znaczenia jest edukacja i zwiększanie świadomości o chłoniakach i białaczkach nie tylko w środowisku profesjonalnym, ale również wśród pacjentów i ogółu społeczeństwa.
– Liczymy na to, że efektem projektu NEXT_LEVEL będzie nie tylko zwiększenie doskonałości badawczej w obszarze hematoonkologii, ale także zainteresowanie kolejnych pokoleń naukowców tą dziedziną, co zdecydowanie przełoży się na nowe odkrycia i możliwości leczenia nowotworów hematologicznych w przyszłości – podkreśla prof. Maciej Giefing.
