Bone metastases from breast cancer – analysis of 63 cases

Wstęp

Rak piersi jest najczęściej rozpoznawanym nowotworem złośliwym u kobiet w Polsce. Według ostatnich danych opublikowanych przez Centrum On­kologii w Warszawie, liczba nowych zachorowań na ten nowotwór wyniosła w 2008 r. 14 576 przypadków i było to 22,2% ogółu wszystkich zachorowań na nowotwory złośliwe u kobiet w naszym kraju. W tym samym 2008 r. odnotowano 5362 zgony spowodowane rakiem piersi, co stanowiło 13,1% wszystkich zgonów spowodowanych nowotworami złośliwymi u kobiet w Polsce [1]. Wcześnie rozpoznanemu i prawidłowo leczonemu rakowi piersi towarzyszy u większości kobiet dobre rokowanie. Jednak w części przypadków, nawet w tej grupie chorych, dochodzi do progresji choroby. Charakteryzuje się ona wystąpieniem przerzutów w odleg­łych lokalizacjach, w tym w układzie kostnym.

Aby lepiej scharakteryzować czynniki ryzyka, mechanizm powstawania, biologię i przebieg kliniczny przerzutów do kości u chorych na raka piersi, konieczne są dalsze badania prospektywne i analizy retrospektywne [2]. Celem pracy była próba charakterystyki klinicznej chorych z przerzutami raka piersi do układu kostnego.

Materiał i metody

Badaniem objęto grupę 63 chorych leczonych w latach 2008–2009 na Oddziale Opieki i Radioterapii Paliatywnej w Wojewódzkim Specjalistycznym Szpitalu im. M. Kopernika w Łodzi z powodu przerzutów do układu kostnego w przebiegu raka piersi. Analizie poddano wiek chorych, typ histo­logiczny i operacyjność pierwotnego raka piersi, liczbę i lokalizację przerzutów w kościach (pojedyncze vs mnogie), synchroniczne występowanie innych przerzutów poza układem kostnym oraz zastoso­wane leczenie. Dodatkowo oceniono długość okresu do rozwoju przerzutów w układzie kostnym.

Otrzymane wyniki poddano analizie statystycznej przy użyciu programu CSS Statistica (Statsoft Inc., Tulsa, OK, USA). W celu analizy danych nieparametrycznych wykorzystano test 2 i test dokładny Fishera. Poziom istotności przyjęto jako p < 0,05.

Wyniki

W momencie rozpoznania raka piersi wiek chorych wynosił 34–70 lat (54,0 ±8,7 roku). Strukturę wiekową chorych zobrazowano na ryc. 1. U 54 z nich (85,7%) stwierdzono raka piersi typu przewodowego, a u 9 (14,3%) raka typu zrazikowego (p < 0,001). U 43 chorych (68,3%) leczenie raka piersi rozpoczęto od zabiegu operacyjnego, a u 20 z nieoperacyjnym nowotworem (31,7%) pierwszy etap leczenia stanowiła chemioterapia (p < 0,001).

Długość okresu od rozpoznania pierwotnego raka piersi do wystąpienia przerzutów w układzie kostnym wynosiła 0–216 miesięcy (52,1 ±60,5 miesiąca). Dokładne dane dotyczące czasu od rozpoznania pierwotnego raka piersi do stwierdzenia przerzutów do kości przedstawiono na ryc. 2. U 16 chorych (25,4%) występował pojedynczy przerzut w kości, natomiast u 47 (74,6%) liczba przerzutów była większa (p < 0,001). Lokalizacje przerzutów kostnych dotyczyły najczęściej kręgosłupa (n = 46; 73,0%), rzadziej miednicy mniejszej (n = 22; 34,9%), żeber (n = 18; 28,6%), kości kończyn (n = 15; 23,8%) i kości czaszki (n = 13; 20,6%) (ryc. 3.).

W 30 przypadkach (47,6%) brak było synchronicznych przerzutów raka piersi poza układem kostnym, a w pozostałych 33 (52,4%) obserwowano jednocześnie przerzuty w innych lokalizacjach (różnica nieistotna statystycznie). Najczęstsze lokalizacje synchronicznych przerzutów dotyczyły: ośrodkowego układu nerwowego (25 przypadków; 39,7%), wątroby (15 przypadków; 23,8%) i płuc (10 przypadków; 15,9%) (ryc. 4.).

W leczeniu przerzutów do kości u 4 chorych (6,4%) wykonano zabieg operacyjny z następczą radioterapią, w 46 przypadkach (73,0%) zastosowano wyłącznie radioterapię, a u pozostałych 13 chorych (20,6%) wyłącznie leczenie objawowe.

Na ryc. 5. zaprezentowano przerzut do kości – obraz cytologiczny preparatu z biopsji.

Dyskusja

Przerzuty raka piersi do układu kostnego stanowią istotny problem kliniczny. U chorych bez przerzutów odległych w momencie rozpoznania raka piersi do wznowy kostnej dochodzi średnio po upływie ok. 3 lat [3]. Nasze badanie pokazuje jednak, że do zajęcia kości w przebiegu raka piersi może dojść nawet po upływie prawie 20 lat od rozpoznania guza pierwotnego. Wiadomo, że do czynników zwiększających ryzyko ich wystąpienia zalicza się dużą agresywność nowotworu pierwotnego, włączając w to ujemny profil receptorów estroge­nowych i progesteronowych, mutację HER2/neu, występowanie przerzutów w układzie chłonnym oraz młody wiek chorych [4–6]. Dużo częściej przerzuty do kości pojawiają się u chorych z rakiem przewodowym niż z rakiem zrazikowym, zwykle w uogólnionym stadium choroby [7, 8]. Potwierdzają to uzyskane przez nas wyniki – u połowy chorych w chwili rozpoznania przerzutów w układzie kostnym występowały synchroniczne ogniska nowotwo­ru w innych lokalizacjach. Średnia wieku pacjentek wynosiła 54 lata.

Przerzuty do układu kostnego należy podejrzewać u chorych po leczeniu raka piersi, u których dochodzi do nasilających się bólów kostnych i które nie reagują na typowe leczenie [3, 9, 10]. U tych kobiet może też dochodzić do złamań patologicznych [3, 9]. Dodatkowymi, często spotykanymi objawami laboratoryjnymi mogą być niedokrwistość i hiperkalcemia [9].

Przerzuty raka piersi zostały już opisane we wszystkich składowych układu kostnego [7]. Uzys­kane przez nas wyniki potwierdzają jednak, że do ich rozwoju dochodzi najczęściej w kręgosłupie, rzadziej zaś w kościach miednicy, żebrach, kościach kończyn i kościach czaszki. Dodatkowo, zaobser­wowana przez nas wysoka częstość występowania synchronicznych przerzutów poza układem kostnym była już uprzednio szeroko opisywana.

Stwierdzenie przerzutów raka piersi do kości łączy się ze złym rokowaniem, jednak bardzo istotną rolę odgrywa wczesne rozpoznanie i odpowiednie leczenie tych chorych [3, 11]. Dla właściwej diagnostyki przerzutów nowotworowych do kości konieczne jest wykorzystanie metod obrazowych, włączając w to klasyczne zdjęcie rentgenowskie, i metod radioizotopowych [12, 13]. W badaniu radiologicznym w diagnostyce różnicowej należy uwzględnić takie zmiany, jak osteo­poroza, osteomalacja czy też choroby infekcyjne [14]. Trzeba pamiętać, że scyntygrafia kości umożliwia uwidocznienie przerzutów do 18 miesięcy wcześniej niż klasyczne zdjęcie rentgenowskie [12, 15], jednak do uzyskania ostatecznego rozpoznania konieczna jest biopsja zmiany kostnej. Według Dubuc-Lissoir biopsja zmiany kostnej z badaniem cytologicznym pozwala na uzyskanie trafności rozpoznania przerzutów kostnych na po­ziomie 90% [16]. Tomografia komputerowa i rezonans magnetyczny są przydatne w sytuacjach niejednoznacznych [13].

W leczeniu przerzutów raka piersi do kości znajdują zastosowanie: klasyczna radioterapia, leczenie chirurgiczne, chemioterapia oraz leczenie zachowawcze z zastosowaniem m.in. bisfosfonianów [5, 17–21]. Za najskuteczniejsze uważa się leczenie skojarzone oparte na współpracy radioterapeutów, chirurgów onkologów, onkologów klinicznych i specjalistów medycyny paliatywnej [18–20, 22, 23]. Jeżeli przerzuty kostne są ograniczone i zlokalizowane, radioterapia paliatywna ma skuteczne dzia­łanie analgetyczne, całkowicie eliminując ból w ok. 50% i powodując redukcję jego nasilenia łącznie u 80–90% chorych. Redukcja bólu może nastąpić bardzo szybko i utrzymywać się do kilku miesięcy [17, 22, 23]. Leczenie chirurgiczne przerzutów kostnych jest zarezerwowane dla przypadków pojedynczych, ograniczonych przerzutów kostnych u chorych we względnie dobrym stanie ogólnym oraz dla chorych ze złamaniami patologicznymi [11, 22]. W tych przypadkach po zabiegu operacyjnym z reguły ma miejsce uzupełniająca radioterapia celem kontroli dolegliwości bólowych i innych objawów miejscowych [10, 17, 23]. Dołączenie do schematu leczenia chemioterapii jest natomiast korzystne u chorych w dobrym stanie ogólnym z towarzyszącymi synchronicznymi przerzutami nowotworu w innych lokalizacjach [2, 22]. W badanej grupie pacjentek najczęstszą metodą leczniczą była radioterapia paliatywna, rzadziej stosowano chemioterapię. W przypadku niewielkiego odsetka chorych radioterapię paliatywną poprzedzał zabieg operacyjny. Wszystkie chore przebywały na oddziale medycyny paliatywnej, gdzie prowadzona była terapia objawowa.

Chociaż wystąpienie przerzutów raka piersi do kości rokuje niekorzystnie, to analiza piśmiennic­twa pozwala na wyodrębnienie czynników, których obecność jest związana z dłuższym przeżyciem chorych [24]. Należą do nich: dobry stan ogólny, młodszy wiek, brak progresji w lokalizacji pierwotnej nowotworu, pojedynczy przerzut kostny oraz niewystępowanie synchronicznych przerzutów poza układem kostnym. Za najistotniejszy czynnik uważany jest jednak stan ogólny chorych [6, 24].

Podsumowując: u chorych leczonych z powodu raka piersi – niezależnie od zaawansowania choroby oraz stosowanych metod terapeutycznych – w sytuacji wystąpienia niespecyficznych dolegliwości zlokalizowanych w układzie kostno-stawowym należy przy użyciu metod diagnostyki obrazowej wykluczyć obecność przerzutów nowotworu. W przypadku potwierdzenia ich obecności podstawową metodą leczenia onkologicznego pozostaje radioterapia paliatywna. Chociaż wystąpienie przerzutów raka piersi do kości rokuje niekorzystnie, to jednak odpowiednio wcześnie rozpoczęte i prawidłowo prowadzone leczenie zwiększa komfort życia chorych i może znacząco wydłużyć ich przeżycie.

Wnioski

1. Przerzuty do kości występowały częściej u chorych poniżej 60. roku życia.

2. W badanej grupie u ok. 75% chorych przerzuty raka piersi w układzie kostnym miały charakter wieloogniskowy, u ponad 50% zmiany występowały także poza układem kostnym.

3. Podstawową metodą leczniczą w badanej grupie chorych była radioterapia paliatywna.

Piśmiennictwo

 1. Centrum Onkologii Instytut Marii Skłodowskiej-Curie, Zakład Epidemiologii i Prewencji Nowotworów. Nowotwory złośliwe w Polsce w 2008 roku. http://www.onkologia.org.pl.  

2. Chen YC, Sosnoski DM, Mastro AM. Breast cancer metastasis to the bone: mechanisms of bone loss. Breast Cancer Res 2010; 12: 215.  

3. Jensen AØ, Jacobsen JB, Nørgaard M i wsp. Incidence of bone metastases and skeletal-related events in breast cancer patients: a population-based cohort study in Denmark. BMC Cancer 2011; 11: 29.  

4. Koizumi M, Yoshimoto M, Kasumi F i wsp. An open cohort study of bone metastasis incidence following surgery in breast cancer patients. BMC Cancer 2010; 10: 381.  

5. Woodward EJ, Coleman RE. Prevention and treatment of bone metastases. Curr Pharm Des 2010; 16: 2998-3006.  

6. Bohn OL, Nasir I, Brufsky A i wsp. Biomarker profile in breast carcinomas presenting with bone metastasis. Int J Clin Exp Pathol 2009; 10: 139-146.  

7. Fondrinier E, Guerin O, Lorimier G. A comperative study of metastatic patterns of ductal and lobular carcinoma of the breast from two matched series (376 patients). Bull Cancer 1997; 84: 1101-1107.  

8. Zhang Y, Ma B, Fan Q. Mechanisms of breast cancer bone metastasis. Cancer Lett 2010; 292: 1-7.  

9. Brown JE, Cook RJ, Lipton A i wsp. Prognostic factors for skeletal complications from metastatic bone disease in breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2010; 123: 767-779.

10. Jimenez-Andrade JM, Mantyh WG, Bloom AP i wsp. Bone cancer pain. Ann N Y Acad Sci 2010; 1198: 173-181.

11. Turanli S. Importance of the development time of isolated bone metastasis in breast cancer. Langenbecks Arch Surg 2009; DOI: 10.1007/s00423-009-0561-1.

12. Liu T, Cheng T, Xu W i wsp. A meta-analysis of (18)FDG-PET, MRI and bone scintigraphy for diagnosis of bone metastases in patients with breast cancer. Skeletal Radiol 2011; 40: 523-531.

13. Grankvist J, Fisker R, Iyer V i wsp. MRI and PET/CT of pa­tients with bone metastases from breast carcinoma. Eur J Radiol 2011 [Epub ahead of print].

14. Cooper JK, Wong FL, Swenwerton KD. Endometrial adenocarcinoma presenting as an isolated calcaneal metastasis. A rare entity with good prognosis. Cancer 1994; 73: 2779-2781.

15. Litton GJ, Ward JH, Abbott TM i wsp. Isolated calcaneal metastasis in a patient with endometrial adenocarcinoma. Cancer 1991; 67: 1979-1983.

16. Dubuc-Lissoir J, Berthiaume MJ, Boubez G, Nguyen TV, Allaire G. Bone metastasis from a granulose cell tumor of the ovary. Gynecol Oncol 2001; 83: 400-404.

17. Thariat J, Marcy PY, Lagrange JL. Trends in radiation therapy for the treatment of metastatic and oligometastatic disease in 2010. Bull Cancer 2010; 97: 1467-1476.

18. Rose PS, Buchowski JM. Metastatic disease in the thoracic and lumbar spine: evaluation and management. J Am Acad Orthop Surg 2011; 19: 37-48.

19. Van Poznak CH, Temin S, Yee GC, Janjan NA i wsp. American society of clinical oncology executive summary of the clinical practice guideline update on the role of bone-modifying agents in metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2011; 29: 1221-1227.

20. Coleman RE, McCloskey EV. Bisphosphonates in oncology. Bone 2011 [Epub ahead of print].

21. van de Ven S, Kroep JR, Hamdy NA i wsp. Antitumour effects of bisphosphonates in breast cancer. Ned Tijdschr Geneeskd 2010; 154: A1951.

22. Jansen DR, Krijger GC, Kolar ZI i wsp. Targeted radiotherapy of bone malignancies. Curr Drug Discov Technol 2010; 7: 233-246.

23. Sutton DS, Kong W, Ding K i wsp. The use of palliative radiotherapy for bone metastasis. Radiother Oncol 2010; 97: 548-553.

24. Niikura N, Liu J, Hayashi N i wsp. Treatment outcome and prognostic factors for patients with bone-only metastases of breast cancer: a single-institution retrospective analysis. Oncologist 2011; 16: 155-164.