Doniesienia kliniczne nie dostarczają jednoznacznych i przekonujących danych, dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa substancji roślinnych z grupy izoflawonów umownie nazywanych fitoestrogenami, które są głównymi składnikami preparatów sojowych.
Nie ma wystarczających danych na temat bezpieczeństwa stosowania izoflawonów sojowych w odniesieniu do raka gruczołu piersiowego. Zaobserwowano, że Azjatki są genetycznie mniej wrażliwe na raka piersi, a mniejsza częstotliwość występowania tego nowotworu w tej populacji wskazuje na stosowanie diety bogatej w błonnik, przy jednoczesnym braku w diecie czynników kancerogennych oraz występowaniu szczególnych predyspozycji genetycznych.
Włączenie jednego posiłku sojowego dziennie do diety bogatej w warzywa i owoce jest korzystne dla zdrowia młodych kobiet. Nie znamy dokładnie dawki izoflawonów, która jednocześnie wywiera efekt terapeutyczny i jest całkowicie bezpieczna w odniesieniu do gruczołu piersiowego i macicy. Na pewno nie jest bezpieczny taki poziom izoflawonów, który jest bliski poziomu pobudzającego komórki gruczołów piersiowych do proliferacji, a który wynika z jednoczesnego stosowania preparatów zawierających fitoestrogeny oraz diety kobiet po menopauzie bogatej w te substancje. Zagrożenie jest szczególnie widoczne u kobiet, u których stwierdzono rodzinne predyspozycje do rozwoju raka sutka lub kobiet, u których ten nowotwór został wyleczony we wczesnym stadium.
Obszerne badania doprowadziły do wytypowania w ostatnich latach takich substancji czynnych pochodzenia roślinnego, których mechanizm działania może być interpretowany w kontekście selektywnego modulatora receptora estrogenowego (SERM).
Jedną z takich roślin jest pluskwica groniasta – Cimicifuga racemosa, z rodziny Ranunculaceae. Roślina ta była już stosowana przez Indian północnoamerykańskich, m.in. w celu złagodzenia bólów okołoporodowych. Zawiera związki o działaniu spazmolitycznym, które uśmierzają skurcze w obszarze miednicy poprzez zwiększenie dopływu krwi. Ponadto była ona wykorzystywana w XVII/XVIII-wiecznej Europie do leczenia nerwobólów, bólów głowy i stanów zapalnych stawów [1].
Nowoczesne metody ekstrakcji powodują, że wyciągi z Cimicifuga racemosa nie zawierają izoflawonu formononetyny [2]. Preparat zawierający etanolowy, standaryzowany wyciąg z Cimicifuga racemosa w odróżnieniu od preparatów sojowych, nie zawiera substancji działających bezpośrednio estrogenowo (ryc. 1.).
Receptory estrogenowe (ER) są obecne prawie we wszystkich narządach organizmu. Dwa typy receptora estrogenowego (ERα i ERβ) wykazują charakterystyczne rozmieszczenie w organizmie i przekazują sygnały poprzez działanie transkrypcyjne na zespół estrogenozależnych genów.
Wykazano, że wyciąg z C. racemosa (CR) ma działanie estrogenopodobne na układ podwzgórze-przysadka, pośrednio hamując wydzielanie hormonu luteinizujacego (LH) u szczurów po owariektomii, nie działając przy tym stymulująco estrogenowo na macicę [3].
Standaryzowany wyciąg z C. racemosa jest z powodzeniem stosowany w leczeniu dolegliwości neurowegetatywnych u kobiet w okresie postmenopauzalnym. W niedawno przeprowadzonym badaniu klinicznym opisano, że etanolowy ekstrakt z C. racemosa jest bardziej skuteczny od preparatów zawierających skoniugowane estrogeny w łagodzeniu objawów menopauzalnych [4].
Doniesienia, że istnieje pewna substancja lub grupa substancji, które łączą się wybiórczo z receptorami estrogenowymi wyjaśnia specyficzne działanie wyciągu z C. racemosa w odniesieniu do określonych organów [5].
W ostatnich badaniach wykazano, że etanolowy wyciąg C. racemosa może wypierać znakowany izotopem estradiol z połączeń z receptorami estrogenowymi zlokalizowanymi w cytozolu [6]. Składniki wyciągu współzawodniczą zapewne z znakowanym radioaktywnie estradiolem w łączeniu się z białkami i taki mechanizm może tłumaczyć ich estrogenopodobne działanie [8].
Składniki wyciągu z C. racemosa działają korzystnie na podwzgórze, co skutkuje zmniejszeniem pulsacyjnego uwalniania gonadotropin, a przez to zmniejszaniem dyskomfortu naczynioruchowego związanego z menopauzą. Działają również korzystnie na kości, zapobiegając osteoporozie. Szczególnie godne podkreślenia jest fakt, że wyciąg z C. racemosa nie wywiera estrogennego wpływu na macicę, który wykazano w przypadku wyciągów sojowych. Występowanie takiego efektu jest traktowane jako niepożądane działanie preparatów sojowych. Badanie kliniczne wykazało, korzystny wpływ ekstraktu na pochwę i kości w ciągu 3 mies. stosowania [4]. Fakt, że składniki wyciągu z C. racemosa współzawodniczą z estradiolem w wiązaniu się z jeszcze niezidentyfikowanym receptorem estrogenowym oraz pozytywne działania estrogenowopodobne wykazane podczas badań na zwierzętach wskazują na to, że wyciąg zawiera substancje o aktywności selektywnego modulatora receptora estrogenowego (SERM). Jeśli dalsze badania potwierdzą obecne dane kliniczne, to wyciąg z kłącza C. racemosa będzie bezpieczną alternatywą dla klasycznej terapii hormonalnej, której długotrwałe stosowanie powoduje wystąpienie szeregu działań niepożądanych.
Dane z ostatnich badań [8] pokazują, że wydzielanie amin katecholowych – indukowane w wyniku stymulacji, w której pośredniczy nikotynowy receptor acetylocholiny (nAChR) – jest wybiórczo hamowane przez cimicifugozydy, oraz że ten inhibicyjny wpływ jest wynikiem zmniejszenia dopływu sodu do wnętrza komórek.
W przeciwieństwie do szybko działających inhibitorów, początek działania cimicifugozydów jest raczej powolny, co sugeruje, że substancje te nie oddziałują bezpośrednio z zewnątrzkomórkową domeną nAChR. Cimicifugozydy nie odznaczają się selektywnością w stosunku do określonego podtypu receptora nAChR, ale działają jako modulatory o szerokim spektrum inhibicji. Dane pokazują, że cimicifugozydy działają prawdopodobnie jako niekonkurencyjne blokery receptora nAChR. Struktura steroidów, która ulega zmianie po odcięciu bocznego łańcucha cholesterolu, przyczynia się do bezpośredniej inhibicji nAChR. Cimicifugozydy działają jak inne steroidy, ponieważ wykazują podobny wpływ hamujący jak 17β-estradiol w stosunku do wzrostu stężenia sodu wewnątrz komórki. Mechanizm działania hormonów steroidowych może być opisywany jako genomowy lub niegenomowy w zależności od tego, czy hormony wiążą się z wewnątrzkomórkowymi receptorami i czy aktywują proces transkrypcji. Wpływy niegenomowe nie kończą na ekspresji genów, lecz są w stanie modyfikować metabolizm komórkowy [9]. Specyficzny wpływ hamujący cimicifugozydów, w którym pośredniczy nAChR, przyczynia się do zrozumienia podstawowego mechanizmu działania tych związków jako leków. Związek pomiędzy hamowaniem aktywności nAChR przez cimicifugozydy a łagodzeniem objawów menopauzalnych nie jest jeszcze ostatecznie wyjaśniony. Dokładne poznanie hamującego mechanizmu działania cimicifugozydu na nAChR to temat przyszłych badań.
W badaniach wykazano, że wyciąg z C. racemosa wypiera znakowany izotopem estradiol (E2) w receptorach estrogenowych zlokalizowanych w cytozolu [10]. Substancje obecne w wyciągu mają działanie estrogenowe nie tylko na oś podwzgórze-przysadka, redukując poziom LH we krwi, ale także na kości, gdzie mogą naśladować zarówno szybkie, jak i przewlekłe działanie estradiolu (E2). Ekstrakt z C. racemosa nie wywiera wpływu na macicę.
Wiele efektów estrogenowych w kościach jest wywieranych za pośrednictwem IGF [11–13]. Estradiol (E2) wywiera szybki i stymulujący wpływ na ekspresję genu IGF-I. Poziom fosfatazy zasadowej wzrasta szybko w ciągu 6 godz. od rozpoczęcia leczenia estradiolem. Aktywność osteoblastów, ale także osteoklastów jest szybko zwiększana poprzez E2. Podobny efekt występuje po zastosowaniu wyciągu z C. racemosa.
W ostatnim badaniu klinicznym standaryzowanego wyciągu z Cimicifuga racemosa prowadzonym pod kontrolą placebo wykazano jego aktywność typu selektywnego modulatora receptora estrogenowego (SERM) [4]. Wyciąg wywierał korzystny wpływ nie tylko na główne objawy menopauzalne, lecz także na parametry obrotu kostnego, mierzone w surowicy krwi (cross-laps, specyficzna dla kości fosfataza zasadowa), podobnie jak w przypadku pacjentów otrzymujących preparat estrogenowy (ryc. 2. i 3.).
Wyciąg z C. racemosa nie wywierał istotnego wpływu na grubość śluzówki macicy. Ilość produktów rozpadu metabolicznego tzw. cross-laps, była znamiennie mniejsza w przypadku leczenia wyciągiem C. racemosa niż sprzężonymi estrogenami. Preparat zawierający wyciąg z C. racemosa powodował podwyższenie poziomu swoistej dla kości fosfatazy zasadowej w surowicy krwi (ryc. 2.), co wskazuje na zwiększenie aktywności osteoblastów. Podwyższony był również poziom osteokalcyny w surowicy krwi, który jest wyznacznikiem aktywności osteoblastów. Wyciąg z C. racemosa zwiększa zatem aktywność osteoblastów, a zmniejsza aktywność osteoklastów, z czego można wnioskować, że działa zapobiegawczo i/lub leczniczo w osteoporozie.
Brak oddziaływania estrogenowego wyciągu C. racemosa na macicę i jego wyraźne działanie estrogenowe w tkance kostnej u pacjentek w okresie okołomenopauzalnym, są obiecującymi klinicznymi dowodami na to, że wyciąg C. racemosa działa jako SERM pochodzenia roślinnego [16].
W przeciwieństwie do tezy zawartej w monografii Komisji E [14], dotyczącej Cimicifuga racemosa oraz w innych pracach, które postulują mechanizm działania składników czynnych tej rośliny jako efekt estrogenopodobny oraz hamowanie wydzielania hormonu luteinizującego (LH) wiadomo obecnie, że C. racemosa nie hamuje uwalniania LH i nie wykazuje działania estrogennego. Wykazano również, że preparaty powstałe w oparciu o etanolowe wyciągi C. racemosa nie zawierają izoflawonów: formononetyny i genisteiny. Są bardziej bezpieczne od preparatów pochodzenia sojowego, które mogą wywierać niekorzystne efekty estrogenopodobne. Jest to szczególnie istotne w przypadku kobiet genetycznie predysponowanych do rozwoju nowotworów estrogenozależnych.
Leki roślinne, które powstały w oparciu o wyciągi z Cimicifuga racemosa były szeroko stosowane przez ponad 40 lat w Europie u przeszło 2 mln pacjentek.
Preparaty otrzymane z korzenia i kłącza C. racemosa są skuteczne w przypadku dolegliwości okołomenopauzalnych, takich jak uderzenia gorąca, obfite poty i zaburzenia snu. Wieloośrodkowe, randomizowane badania kliniczne wykazały dobrą tolerancję tych leków przy niewielkim ryzyku działań niepożądanych.
Autorzy przeglądu badań przedklinicznych [15] również postawili tezę, że wypadkowe działanie składników wyciągu z C. racemosa jest zbliżone do syntetycznych, selektywnych modulatorów receptora estrogenowego (SERM).
W trakcie badań pilotażowych wykazano, że etanolowy ekstrakt z kłącza C. racemosa zawiera spektrum substancji, które oddziaływają korzystnie kości. Prowadzone obecnie badania kliniczne mają na celu ustalenie ostatecznej odpowiedzi na pytanie, czy składniki wyciągu z C. racemosa będą szeroko stosowane w celu zapobiegania osteoporozie.
Wykaz stosowanych skrótów:
ER – receptor estrogenowy
E2 – 17β-estradiol
FSH – hormon folikulotropowy
LH – hormon luteinizujący
IGF-I – insulinopodobny czynnik wzrostu – I
nAChR – nikotynowy receptor acetylocholin
SERM – selektywny modulator receptora estrogenowego
(Selective Estrogen Receptor Modulator)
Piśmiennictwo
1. British Herbal Pharmacopoeia. 1983.
2. Kennelly EJ, et al. Analysis of thirteen populations of black cohosh for formononetin. Phytomedicine 2002; 9 (5): 461-7.
3. Duker EM, et al. Effects of extracts from Cimicifuga racemosa on gonadotropin release in menopausal women and ovariectomized rats. Planta Medica 1991; 57: 420-24.
4. Wuttke W, et al. The Cimicifuga preparation vs. conjugated estrogens in a double-blind placebo-controlled study: effects on menopause symptoms and bone markers. Maturitas 2003; 44 Suppl 1: 67-77.
5. Kuiper GG, et al. Cloning of novel receptor expressed in rat prostate and ovary. PNAS 1996; 93: 5925-30.
6. Jarry H, et al. Treatment of menopausal symptoms with extract of Cimicifuga racemosa; in vivo and in vitro evidence for estrogenic acivity In: Loew D, Rietbrock N (red.). Phytopharmaka in Forschungund Klinischer Andwendung 1995; 99-112.
7. Jarry H, et al. In vitro effects of the Cimicifuga racemosa extract. Maturitas 2003; 44 Suppl. 1: 31-38.
8. Kyung-Chul W, et al. Phytoestrogen cimicifugoside-mediated inhibition of catecholamine secretion by blocking nicotinic acetylcholine receptor in bovine adrenal chromaffin cells. J Pharmacol Exp Ther 2004; 309: 641-49.
9. Machado JD, et al. Nongenomic regulation of the kinetics of exocytosis by estrogens. J Pharmacol Exp Ther 2002; 301 (2): 631-37.
10. Jarry H, et al. Treatment of menopausal symptoms with extracts of Cimicifuga racemosa: in vivo and in vitro evidence for estrogenic activity. Phytopharmaka 1995; 99-112.
11. Wakisaka A, et al. Effect of locally infused IGF-I on femoral gene expression and bone turnover activity in old rats. J Bone Miner Res 1998; 13: 13-19.
12. Bikle DD, et al. Expression of the genes for insulin-like growth factors and their receptors in bone during skeletal growth. Am J Physiol 1994; 267: 278-86.
13. Kassem M, et al. Estrogen effects on insulin-like growth factor gene expression in a human osteoblastic cell line with high levels of estrogen receptor. Calcif Tissue Int 1998; 62: 60-66.
14. The Complete German Commision E Monographs, Therapeutic Guide to Herbal Medicines, American Botanical Council, 1999.
15. Wuttke W, et al. Selective estrogen receptor modulator (SERM) activity of the Cimicifuga racemosa extract BNO 1055: pharmacology and mechanisms of action. 3rd Int Cong on Phytomedicine, Munich, Phytomedicine, 2000.
Adres do korespondencji
dr Paweł Bodera
Katedra Biofarmacji
Uniwersytetu Medycznego
W Łodzi
ul. dr. J. Muszyńskiego 1
90-151 Łódź
