“Long-term assessment of safety and efficacy of biological treatment in juvenile idiopathic arthritis” – the register of Polish patients

Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (MIZS) jest jedną z najczęściej występujących chorób zapalnych u dzieci i jest najczęstszą nabytą przyczyną nie­peł­nosprawności. Prognoza u większości dzieci jest dobra, ale 5–10% pacjentów nie reaguje na konwencjonalne leczenie [1, 2]. Do wystąpienia choroby niezbędna jest predyspozycja genetyczna i dodatkowo czynnik zewnętrzny, którym może być każda infekcja wirusowa, bakteryjna, uraz i wiele innych. Jest to choroba o podłożu autoimmunizacyjnym. Zasadniczy mechanizm jej powstawania polega na przełamaniu tolerancji immunologicznej. W proces zapalny w przebiegu MIZS zaangażowanych jest wiele komórek zapalenia, zarówno obecnych w stawie, jak i napływających oraz naciekających zapalnie zmienioną błonę maziową. Dochodzi do uaktywnienia i zaburzenia procesów prezentacji antygenów, wzajemnych różnorodnych oddziaływań pomiędzy komórkami zapalenia poprzez działanie cząsteczek adhezyjnych, wydzielanie chemokin oraz sekrecję cytokin.

U dzieci chorych na MIZS jedną z głównych cytokin prozapalnych jest czynnik martwicy nowotworów (tumor necrosis factor α – TNF-α). Podjęto próby leczenia lekami blokującymi tę cytokinę, licząc na przerwanie w ten sposób łańcucha czynników biorących udział w reakcji zapalnej. Leki blokujące TNF mają zastosowanie u pacjentów, u których klasyczne leczenie modyfikujące przebieg choroby (LMPCh), terapia lekami immunosupresyjnymi i glikokortykosteroidami nie przynoszą oczekiwanego efektu. Stosowane są one również wtedy, gdy występuje nawrót choroby trudny do opanowania, a z przyczyn obiektywnych nie można kontynuować standardowego leczenia (np. nietolerancja metotreksatu lub glikokortykosteroidów, powikłania wynikające ze stosowania cytostatyków).

W 1999 r. etanercept (ETA), jako pierwszy spośród preparatów anty-TNF, został dopuszczony do leczenia pacjentów z MIZS. Z racji rejestracji tego leku u chorych po ukończeniu 4. roku życia, znalazł on najszersze zastosowanie u dzieci. W 2008 r. na polskim rynku dopuszczono do użycia adalimumab. Lek można stosować u dzieci po ukończeniu 12. roku życia.

Preparaty biologiczne anty-TNF u pacjentów w wieku rozwojowym mają rejestrację jedynie dla postaci choroby o początku wielostawowym. Pierwsze badanie z randomizacją nad ich skutecznością u pacjentów z MIZS o początku wielostawowym przeprowadził Lovell i opublikował w 2000 r. [3–5]. Dobre rezultaty terapeutyczne skłoniły towarzystwa reumatologiczne, Europejską Agencję ds. Leków (European Medicines Agency – EMEA) oraz amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (Food and Drug Administration – FDA) do zwrócenia się o prowadzenie długoterminowego nadzoru nad stosowaniem leków biologicznych. W odpowiedzi na to w 2001 r. w Niemczech założono krajowy rejestr w celu monitorowania terapii dzieci, u których stosowano ETA. Zasadniczymi celami rejestru były długoterminowa ocena bezpieczeństwa i skuteczności terapii oraz ocena stopnia opłacalności poprzez analizę kosztów bezpośrednich i pośrednich, a także ocenę jakości życia pacjentów [6, 7].

Od wielu lat nie wprowadzono żadnego wysoce skutecznego leku do leczenia postaci MIZS o początku systemowym i nielicznostawowym. W tej sytuacji po stwierdzeniu nieskuteczności terapii prowadzonej lekami tradycyjnymi u tych pacjentów zaczęto stosować preparaty anty-TNF pozarejestracyjnie, początkowo w pojedynczych przypadkach, a następnie coraz powszechniej [8–10].

Wprowadzając nowy lek o zupełnie innym sposobie działania niż leki dotychczasowe, powinno się bezwzględnie prowadzić bardzo dokładne obserwacje leczonych pacjentów z uwagi na ich bezpieczeństwo oraz – pośrednio – prawną ochronę lekarzy prowadzących terapię. Jest to także jedyny sposób na wypracowanie nowych rekomendacji leczenia MIZS. Jedynie prowadząc obserwacje licznej grupy pacjentów, można zarejestrować pozytywne efekty leczenia, ustalić szczegółowe wskazania do wdrożenia leczenia biologicznego i zauważyć ewentualne niepożądane działania leku. Wysoki koszt terapii biologicznych wymusza również precyzyjną analizę naukową i wypracowanie dokładnych wykładników, u których pacjentów terapia ma naj­wię­kszą szansę powodzenia.

Od 2003 r. w Polsce prowadzone jest leczenie ETA. Niezbyt liczne terapie były początkowo bardzo rozproszone w kraju – w poszczególnych ośrodkach reumatologii dziecięcej leczono jedynie pojedynczych pacjentów. Reakcje niepożądane po tym leku występują sporadycznie, a zatem w niektórych ośrodkach prowadzących leczenie nie obserwowano ich wcale, w innych mogły być potraktowane jako koincydencja niezwiązana z leczeniem. Dopiero spojrzenie na całą grupę pacjentów pozwoli na prawidłową ocenę.

Ocena rezultatów leczenia jest znacznie bardziej obiektywna wówczas, gdy jest wykonana na dużej liczbie pacjentów. Im więcej ośrodków prowadzących leczenie bierze w niej udział, tym wyniki są bardziej wiarygodne. Dlatego też w 2005 r. podjęto pierwszą próbę podsumowania dotychczas prowadzonych w Polsce terapii ETA – dane pochodzące z kilku ośrodków zaprezentowano w czasie VII Lubelskich Dni Reumatologicznych. Rozwinięciem tej myśli było powołanie do życia, z inicjatywy ośrodka krakowskiego (Wojewódzki Specjalistyczny Szpital Dziecięcy im. św. Ludwika; Oddział Dzieci Starszych z Pododdziałem Neurologicznym, Reumatologicznym, Pulmonologicznym, Rehabilitacyjnym), ogólnopolskiego elektronicznego rejestru naukowego. W kwietniu 2009 r., przy udziale Sekcji Pediatrycznej Polskiego Towarzystwa Reumatologicznego, przy poparciu prezesa i Zarządu PTR oraz konsultanta krajowego ds. reumatologii, powołano do życia niezależny ogólnopolski rejestr pt. „Długoterminowa ocena bezpieczeństwa i skuteczności leczenia biologicznego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów”. Powstanie i prowadzenie rejestru jest możliwe dzięki grantowi naukowemu firmy Pfizer (dawniej Wyeth Sp. z o.o).

Do przygotowania i administrowania rejestrem wybrano firmę Index Copernicus International SA, która w sposób profesjonalny przygotowała program komputerowy pozwalający na wprowadzenie danych pacjentów. Firma Index Copernicus International SA, prowadząc rejestr, zapewnia pełną ochronę danych osobowych i podejmuje się również opracowywania wyników. Pacjenci i/lub ich opiekunowie wyrażają pisemną zgodę na przetwarzanie danych z zachowaniem anonimowości. Właścicielem rejestru jest Polskie Towarzystwo Reumatologiczne. Do wprowadzania pacjentów zostali zaproszeni wszyscy lekarze prowadzący terapię biologiczną u dzieci i młodzieży do 18. roku życia. W czasie konferencji reumatologów dziecię­cych w Kazimierzu Dolnym w marcu 2009 r. dokonano otwarcia rejestru i zapoznano uczestników z techniką wprowadzania pacjentów. Każdy lekarz prowadzący terapię biologiczną po zarejestrowaniu się do systemu może wprowadzić swojego pacjenta. Rejestr elektroniczny został uzupełniony o dane retrospektywne zawarte w dokumentacji pacjentów.

Prowadzenie rejestru ma na celu:

• długoterminową ocenę bezpieczeństwa stosowanego leczenia przez prowadzenie dokładnej rejestracji zdarzeń niepożądanych,

• długoterminową ocenę skuteczności leczenia na podstawie aktywności choroby i jakości życia pacjentów,

• dokładne omówienie powodów przerwania leczenia i zmiany terapii,

• ocenę kosztów terapii,

• ewentualną dalszą ocenę sytuacji edukacyjno-zawodowej pacjentów,

• zwrócenie uwagi na występowanie chorób autoimmunizacyjnych w rodzinie pacjenta oraz współistnienie innych chorób autoimmunizacyjnych u pacjentów z MIZS,

• zwrócenie uwagi na ewentualne zahamowanie wzrastania pacjenta w czasie leczenia konwencjonalnego i poszukiwanie odpowiedzi na pytanie, czy w trakcie leczenia ETA nastąpiła poprawa.

Zaletą rejestru jest fakt, że wszyscy lekarze – uczestnicy rejestru – posługują się tym samym narzędziem (tym samym programem komputerowym). Lekarze prowadzący terapię mają możliwość na podstawie rejestru korzystania z doświadczenia innych ośrodków. Opracowane dane mogą być pomocne w przypadku wątpliwości dotyczących stanu pacjenta, celowości rozpoczęcia terapii, ewentualnego przerwania leczenia czy też jego modyfikacji. Rejestr może stanowić dodatkowe źródło danych na temat występowania działań niepożądanych.

W Polsce warunkiem prowadzenia terapii biologicznej u dziecka chorego na MIZS jest uzyskanie akceptacji Zespołu Koordynacyjnego ds. Leczenia Biologicznego w Chorobach Reumatycznych i zgłoszenie pacjenta do aplikacji komputerowej „Ewidencja pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów i młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów” [11]. Aplikacja ta różni się od prezentowanego rejestru „Długoterminowa ocena bezpieczeństwa i skuteczności leczenia biologicznego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów”, jej celem jest bowiem informowanie płatnika – Narodowego Funduszu Zdrowia – o aktualnym zapotrzebowaniu na terapie biologiczne, kontrolowanie celowości wprowadzanej terapii i czasu trwania leczenia. Prezentowany rejestr „Długoterminowa ocena bezpieczeństwa i skuteczności leczenia biologicznego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów” umożliwia szersze zbieranie danych, co stwarza możliwość głębszej naukowej analizy uzyskanych wyników.

Nie chcielibyśmy pozostawać w tyle za innymi krajami europejskimi, w których rejestry są prowadzone od kilku lat i dotyczą terapii różnymi lekami. Ogromną zaletą prezentowanego rejestru jest jednolite, szybkie wprowadzanie i przekazywanie danych. Umożliwia on bieżącą analizę danych, a jego elektroniczna forma stwarza możliwość powszechnego dostępu dla lekarzy prowadzących terapie biologiczne, którzy zadeklarują chęć współpracy.

W kwietniu 2010 r. wg aplikacji „Ewidencja pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów i młodzień­czym idiopatycznym zapaleniem stawów” w Polsce lekami biologicznymi było leczonych 258 dzieci. W rejestrze „Długoterminowa ocena bezpieczeństwa i skuteczności leczenia biologicznego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów” zgłoszono 218 pacjentów; 210 leczono ETA, a 8 – adalimumabem (ADA). Jest to istotny odsetek wszystkich terapii biologicznych u dzieci chorych na MIZS. Po roku funkcjonowania rejestru zebrane dane można będzie poddać analizie i sformułować pierwsze wnioski.

Celem opracowania jest przedstawienie polskiego rejestru pacjentów z MIZS leczonych biologicznie pt. „Długoterminowa ocena bezpieczeństwa i skuteczności leczenia biologicznego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów” oraz ocena skuteczności ETA u chorych z MIZS opornym na leki modyfikujące przebieg choroby na podstawie uzyskanych danych.

Materiał i metody

Do rejestru wprowadzono 210 pacjentów z MIZS, u których nie uzyskano zadowalających wyników leczenia mimo podawania jednego (1%), dwóch (5%), trzech (23%) i więcej niż trzech (71%) LMPCh i wobec tego zastosowano ETA. U osób zakwalifikowanych do badania stwierdzano różne kliniczne podtypy choroby (tab. I).

Spośród analizowanych chorych przed rozpoczęciem podawania ETA 95% otrzymywało metotreksat, 56% sulfasalazynę, 45% cyklosporynę, 21% hydroksychlorochinę, 9% azatioprynę, 72% niesteroidowe leki przeciwzapalne, 95% glikokortykosteroidy doustnie, 19% glikokortykosteroidy dożylnie i 6% immunoglobuliny dożylnie. Wszyscy pacjenci otrzymywali ETA w zalecanej dawce (0,4 mg/kg m.c. dwa razy w tygodniu lub 0,8 mg/kg m.c. raz w tygodniu, podawany podskórnie) lub ADA – 40 mg we wstrzyknięciach podskórnych co dwa tygodnie. Utrzymywano uprzednio stosowane leczenie LMPCh, modyfikując je w zależności od aktywności choroby. Zgodnie z zaleceniami zawartymi w programie terapeutycznym [11], popartymi danymi z piśmiennictwa [12], lekarze biorący udział w rejestrze dążyli do prowadzenia terapii skojarzonej, czyli podawania leku anty- -TNF w połączeniu z metotreksatem.

Uwzględniając dane retrospektywne, najdłuższy okres obserwacji wynosił 72 miesiące.

Dane pacjenta wprowadzano do rejestru po uzyskaniu pisemnej zgody jego lub jego rodziców na udział w nim. Przy przechowywaniu i opracowywaniu danych zachowano zasadę poufności zgodnie z ustawą z 29 sier­pnia 1997 r. o ochronie danych osobowych.

Protokół badania został zatwierdzony przez Komisję Bioetyczną przy Okręgowej Izbie Lekarskiej w Krakowie, nr zgody: 78 KBL/OIL/2008 oraz 16 KBL/OIL/2009.

Struktura rejestru

Rejestr zawiera dane z wywiadu pacjenta dotyczące początku i przebiegu MIZS, uprzedniego leczenia, jego skuteczności i tolerancji, aktywności choroby, występowania chorób autoimmunizacyjnych w rodzinie oraz oceny jakości życia chorego przed rozpoczęciem terapii biologicznej.

Każdorazowo, na podstawie danych zebranych w czasie wizyty kontrolnej, lekarz uzupełnia elektroniczny kwestionariusz składający się z 35 pytań dotyczących rozwoju somatycznego i aktualnego leczenia. Aktywność choroby oceniana jest zgodnie z kryteriami Gianinniego [13]:

a) ocena aktywności choroby dokonana przez lekarza (Visual Analogue Scale – VAS, 0–10),

b) ocena ogólnego samopoczucia pacjenta dokonana przez pacjenta i jego rodziców (Visual Analogue Scale – VAS, 0–10),

c) ocena stopnia upośledzenia sprawności fizycznej (Children Health Assessment Questionnaire – CHAQ w skali 0–3),

d) liczba stawów z czynnym zapaleniem,

e) liczba stawów o upośledzonej ruchomości,

f) laboratoryjne wskaźniki ostrej fazy: OB, CRP; oraz ocena okresu porannej sztywności.

W celu jednolitej oceny poprawy w zakresie aktywności MIZS wyliczany jest wskaźnik poprawy wg American College of Rheumatology – ACR Paediatric 30%, 50%, 70%, 90% oraz 100%, uzyskanej w zakresie co najmniej 3 z 6 wyżej opisanych (a–f) zmiennych, z możliwością pogorszenia o 30% w nie więcej niż jednej zmiennej [13]. Dodatkowo oceniana jest skuteczność leczenia przez lekarza, pacjenta i jego rodziców za pomocą skali VAS oraz podawana liczba dni absencji w szkole, a także liczba dni hospitalizacji związanych z przebiegiem choroby i leczenia. Bezpieczeństwo leczenia ocenia się przez odnotowywanie zdarzeń niepożądanych i liczbę infekcji pomiędzy wizytami kontrolnymi.

Oceny stanu pacjenta dokonywano przed rozpoczęciem podawania ETA lub ADA, po 1, 3, 6 i 12 miesiącach, a następnie co 6 miesięcy. Charakterystykę demograficzną i kliniczną pacjentów zgłoszonych do rejestru przedstawiono w tabeli I.

Analizie statystycznej można poddać dane 218 pacjentów z MIZS – stosujących ETA (210 osób) lub ADA (8 osób) w skojarzeniu z innymi LMPCh przez co najmniej 6 mie­się­cy, leczonych w 11 ośrodkach reumatologicznych w Polsce (tab. II).

Podsumowanie

Dzięki prowadzonemu rejestrowi gromadzone są wielokierunkowe dane na temat pacjentów stosujących terapie biologiczne. Zebrane dane umożliwią w przyszłości analizę profilu bezpieczeństwa i skuteczności stosowanych leków, ocenę jakości życia chorych. Analizie będzie można poddać wpływ choroby i terapii na wzrastanie chorych dzieci. Rejestr może stanowić uzupełniające narzędzie w ocenie kosztów i skuteczności stosowanej terapii.

Podziękowania

Autorzy dziękują pacjentom i ich rodzicom za współpracę we wprowadzeniu w życie rejestru. Podzię­kowania kierują również do wszystkich ośrodków uczestniczących w prowadzeniu rejestru.

Piśmiennictwo

 1. Cassidy JT, Petty RE. Juvenile idiopathic arthritis. In: Textbook of pediatric rheumatology, Cassidy JT, Petty RE (eds.), 5th ed. WB Saunders, Philadelphia 2005; 291-303.  

2. Petty RE. Prognosis in children with rheumatic diseases: justification for consideration of new therapies. Rheumatology (Oxford) 1999; 38: 739-742.  

3. Lovell DJ, Giannini EH, Reiff A, et al. Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group. Etanercept in children with poly­articular juvenile rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000; 342: 763-769.  

4. Lovell DJ, Reiff A, Jones OY, et al. Long-term safety and efficacy of etanercept in children with polyarticular-course juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2006; 54: 1987-1994.  

5. Lovell DJ, Reiff A, Ilowite NT, et al. Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group. Safety and efficacy of up to eight years of continuous etanercept therapy in patients with juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2008; 58: 1496-1504.  

6. Horneff G, Schmeling H, Biedermann T, et al. Paediatric Rheumatology Collaborative Group. The German etanercept registry for treatment of juvenile idiopathic arthritis. Ann Rheum Dis 2004; 63: 1638-1644.  

7. Horneff G, De Bock F, Foeldvari I, et al. German and Austrian Paediatric Rheumatology Collaborative Study Group. Safety and efficacy of combination of etanercept and methotrexate compared to treatment with etanercept only in patients with juvenile idiopathic arthritis (JIA): preliminary data from the German JIA Registry. Ann Rheum Dis 2009; 68: 519-525.  

8. Prince FH, Twilt M, Ten Cate R, et al. Ann Long-term follow-up on effectiveness and safety of etanercept in juvenile idiopathic arthritis: the Dutch national register. Rheum Dis 2009; 68: 635-641.  

9. Quartier P, Taupin P, Bourdeaut F, et al. Efficacy of etanercept for the treatment of juvenile idiopathic arthritis according to the onset type. Arthritis Rheum 2003; 48: 1093-1101.

10. Russo RA, Katsicas MM. Clinical remission in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis treated with anti-tumor necrosis factor agents. J Rheumatol 2009; 36: 1078-1082.

11. Program terapeutyczny. „Leczenie reumatoidalnego zapalenia stawów i młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów o przebiegu agresywnym”. Załącznik nr 6, Zarządzenie nr 30/2010/DGL Prezesa NFZ z dnia 30.06.2010.

12. Klareskog L, van der Heijde D, de Jager JP, et al. TEMPO (Trial of Etanercept and Methotrexate with Radiographic Patient Outcomes) study investigators. Therapeutic effect of the combination of etanercept and methotrexate compared with each treatment alone in patients with rheumatoid arthritis: double-blind randomised controlled trial. Lancet 2004; 363: 675-681.

13. Giannini EH, Ruperto N, Ravelli A, et al. Preliminary definition of improvement in juvenile arthritis. Arthritis Rheum 1997; 40: 1202-1209.