“May you live in interesting times” – it happened! New challenges in diseases related to the dysfunction of the brain-gut-microbiota axis

„Obyś żył w ciekawych czasach”

Ten zwrot, prawdopodobnie zapożyczony z Chin, został użyty po raz pierwszy w czasach nowożytnych przez brytyjskiego polityka Josepha Chamberlaina, który w swoim przemówieniu w 1898 r. stwierdził: „Zgodzicie się, że żyjemy w ciekawych czasach (...) nie pamiętam czasów, kiedy dzień po dniu dostarczano nam nowych powodów do obaw” [1].
Słowa wypowiedziane pod koniec XIX w. znakomicie opisują naszą rzeczywistość. Ciekawe czasy rozumiemy jako brak stabilności, konieczność podejmowania trudnych decyzji mających olbrzymi wpływ na przyszłość, ale także przytłaczającą ilość informacji, które docierają do nas każdego dnia.
Pierwsze dwie dekady XXI w. to wieloletni wzrost gospodarczy, który znacznie poprawił jakość naszego życia. Pandemia COVID-19 i idąca w ślad za nią recesja ekonomiczna są natomiast aktualnie postrzegane jako największe wyzwania, z jakimi mierzy się ludzkość od zakończenia II wojny światowej.
Z przeprowadzonych badań opinii społecznej wynika, że w czasie trwania pandemii pogorszyło się zdrowie psychiczne 38,5% Polaków [2]. Według zebranych danych objawiało się to głównie przewlekłym stresem, obniżeniem nastroju, a także zaburzeniami snu. Co ciekawe, najczęściej wskazywanym powodem złego samopoczucia był wzrost cen, a dopiero na kolejnych miejscach znalazły się obawa o zdrowie bliskich i własne oraz ograniczenie kontaktów [2]. Dodatkowo marzec 2022 r. zrewidował pojęcie trwałego pokoju w Europie. Badania przeprowadzone w sierpniu 2022 r. ujawniły, że 75% Polaków ma obecnie poczucie, że wojna w Ukrainie zagraża bezpieczeństwu naszego kraju [3].
Uwzględniając złożoną etiopatogenezę chorób czynnościowych układu pokarmowego i wpływ czynników społecznych na ich przebieg, należy przyznać, że czasy, w których żyjemy, stawiają ogromne wyzwania diagnostyczne i terapeutyczne. Zaburzenia psychiczne (głównie lęk i depresja, ale również paranoja), kryzys ekonomiczny, izolacja społeczna, lockdown, praca zdalna, niedoskonałość systemu opieki zdrowotnej mogą mieć wpływ na występowanie oraz nasilenie objawów chorób czynnościowych, które już wcześniej stanowiły ogromny problem. Warto podkreślić wpływ opisanych powyżej czynników na przebieg rozpoznanych uprzednio przypadków zespołu jelita nadwrażliwego (irritable bowel syndrome – IBS), a także na ewentualny wzrost zapadalności na to schorzenie.

Postać poinfekcyjna IBS

Częstość występowania IBS w populacji ogólnej przed pandemią szacowano na 11% [4]. Ciekawych danych dostarczyło badanie przeprowadzone przez Ghoshal i wsp., w którym oceniano wpływ przebytej infekcji SARS-CoV-2 na ryzyko rozwoju nowych objawów pozwalających rozpoznać IBS. Okazało się, że 6-miesięczna obserwacja pozwoliła rozpoznać IBS u 5,3% pacjentów w grupie 280 osób po przebyciu COVID-19, natomiast w grupie 264 osób bez potwierdzonej infekcji SARS-CoV-2 w okresie objętym badaniem objawy IBS stwierdzono tylko u jednego pacjenta [5]. Konfrontując to z populacją polską – odsetek rzędu 5% w grupie osób po potwierdzonym i zarejestrowanym przebyciu COVID-19 oznaczałby wzrost liczby nowych przypadków IBS o ponad 300 tys. Około 30% pacjentów z IBS będzie szukało porady lekarskiej [6–8]. Co ciekawe, nie zależy to od specyfiki i nasilenia objawów brzusznych, ale od poziomu lęku i negatywnego wpływu dolegliwości na jakość życia [6, 7]. Obserwacje te wydają się szczególnie ciekawe w aspekcie problemów wynikających z pandemii COVID-19.

Co po COVID?

Warto podkreślić, że na symptomatologię chorób czynnościowych mogą wpływać nie tylko przyczyny psychogenne. Ostra infekcja wirusem SARS-CoV-2 wiąże się często z różnymi objawami gastrologicznymi. Badania ujawniają, że różne objawy gastrologiczne mogą występować u od 11,4% do nawet 61,1% pacjentów w ostrej fazie infekcji, w zależności od przyjętej metodologii [9]. Z punku widzenia epidemiologii, a także potencjalnego obciążenia systemu opieki zdrowotnej niepokojące wydają się dane dotyczące konieczności diagnozowania i leczenia objawów post-COVID i long COVID. Jak pokazują badania, szeroko rozumiane objawy gastrologiczne (nudności, wymioty, utrata apetytu, ból brzucha, refluks żołądkowo-przełykowy, biegunka) mogą występować nawet u 44% pacjentów 12 tygodni od zakończenia hospitalizacji z powodu zakażenia wirusem SARS-CoV-2 [10]. Warto pod­kreślić, że ból brzucha jako objaw post-COVID może występować nawet u 20% pacjentów po przebyciu COVID-19 [11, 12].

Wpływ wirusa SARS-CoV-2 na mikrobiotę jelitową

Istnieje wiele dowodów to, że wirus SARS-CoV-2 wykorzystuje głównie receptor ACE2, by wniknąć do komórki organizmu ludzkiego [13]. Receptory te są obecne nie tylko na powierzchni komórek nabłonka oddechowego, lecz także w błonie komórkowej komórek różnych narządów, takich jak: jelito cienkie, trzustka, nerki, serce [14]. W związku z tym zakażenie SARS-CoV-2 nie ogranicza się tylko do układu oddechowego. Mechanizm uwzględniający zaangażowanie receptora ACE2 może tłumaczyć objawy wynikające z dysfunkcji różnych narządów w ostrej fazie infekcji. Pojawia się coraz więcej dowodów wskazujących dysbiozę przewodu pokarmowego jako jeden z głównych elementów patogenezy gastrologicznych objawów post-COVID i long COVID [15].
Zmiany w mikrobiocie jelitowej były czynnikiem, który korelował z nasileniem objawów COVID-19 [16] oraz stężeniem markerów stanu zapalnego [17]. Jedną z symptomatycznych zmian w mikrobiomie pacjentów w czasie ostrych objawów COVID-19 jest zmniejszenie liczebności bakterii produkujących krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe (short-chain fatty acids – SCFA) [18]. Zjawisko to ma charakter przetrwały i może być obserwowane nawet po 30 dniach od wyzdrowienia [18]. Bakterie butyrogenne, odpowiedzialne za proces degradacji i fermentacji błonnika pokarmowego, stanowią główne źródło SCFA w przewodzie pokarmowym [19]. Krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe mają zdolność pokonywania bariery jelitowej i tą drogą docierają do krążenia ogólnoustrojowego [20, 21], co umożliwia im pełnienie funkcji czynnika modulującego odpowiedź immunologiczną płuc poprzez oddziaływanie na komórki prezentujące antygen [22]. Są one traktowane jako główne bioaktywne metabolity o udowodnionym działaniu przeciwzapalnym oraz zostały uznane za kluczowy sygnał w osi mikrobiota–jelito–mózg [23]. Zaburzenia funkcjonowania tej osi przyczyniają się do neuropsychiatrycznych konsekwencji COVID-19.
Omawiając wpływ COVID-19 na mikrobiotę jelitową, należy zwrócić uwagę na powtarzające się, obserwowane w wielu badaniach zjawisko istotnie zmniejszonej różnorodności bakterii jelitowych [24, 25]. Warto podkreślić, że różnorodność mikrobiologiczna jest krytycznym wyznacznikiem stabilności ekosystemu mikrobiotycznego jelit [26]. Stabilność mikrobiotyczna zapewnia odporność na kolonizację patogenami oportunistycznymi [16, 27]. Dlatego zmniejszenie różnorodności mikrobioty jelitowej może tłumaczyć ekspansję bakterii oportunistycznych i wykazywać długotrwały wpływ na stan pacjentów po przebyciu COVID-19 [28].
Co ciekawe, w badaniach mających na celu obserwację zależności między obecnością materiału genetycznego wirusa SARS-CoV-2 w stolcu a występowaniem konkretnych szczepów bakteryjnych stwierdzono zwiększoną liczebność gatunków oportunistycznych, takich jak Collinsella aerofaciens czy Morganella morganii, w próbkach kału z wysoką zawartością RNA wirusa [29]. W tym samym badaniu u pacjentów z niską lub zerową zawartością genomu SARS-CoV-2 w stolcu obserwowano dużą liczebność bakterii wytwarzających SCFA [29].

Oś mózg–jelito–mikrobiota

Komunikacja w ramach osi mózg–jelito–mikrobiota jest dwukierunkowa i angażuje następujące szlaki (ryc. 1) [30]:
• nerw błędny – jak pokazują badania przeprowadzone na modelu zwierzęcym, wykonanie wagotomii blokuje wystąpienie niektórych zjawisk związanych z wpływem mikrobioty na ośrodkowy układ nerwowy (OUN);
• hormony i neurotransmitery – część z nich może w sposób bezpośredni wpływać na nerw błędny i OUN. W przypadku neurotransmiterów bariera krew–mózg jest istotnym czynnikiem uniemożliwiającym ich bezpośredni wpływ na funkcjonowanie OUN. Badania pokazują jednak, że bakterie mikrobioty jelitowej mają zdolność wytwarzania pęcherzyków błonowych zawierających m.in. neurotransmitery. Pęcherzyki błonowe mogą prawdopodobnie pokonywać barierę krew–mózg i w ten sposób umożliwiać zawartym w nich cząsteczkom działanie w OUN;
• szlaki neuroendokrynne – głównie poprzez oś podwzgórze–przysadka–nadnercza. Kortyzol może zmieniać motorykę przewodu pokarmowego, zwiększać przepuszczalność jelit i wpływać na mikrobiotę jelitową;
• szlaki immunologiczne – przewód pokarmowy zawiera ok. 70–80% komórek odpornościowych organizmu. Mikrobiota jelitowa może również wpływać na układ odpornościowy jelit i zwiększać stężenie cytokin;
• metabolity pochodzenia bakteryjnego, zwłaszcza SCFA – regulują poziomy ekspresji hydroksylazy tryptofanu 1, enzymu zaangażowanego w syntezę serotoniny, a także hydroksylazy tyrozynowej, która jest zaangażowana w regulację szybkości biosyntezy dopaminy, noradrenaliny i adrenaliny;
• czynniki neurotroficzne – mikrobiota jelitowa moduluje poziom neurotroficznego czynnika pochodzenia mózgowego (brain-derived neurotrophic factor – BDNF) w mózgu.
W ostatnich latach pojawiło się wiele prac charakteryzujących mikrobiotę jelitową i jej wpływ na oś mózg–jelito jako ważny czynnik patogenezy, a nawet cel terapeutyczny w wielu sytuacjach klinicznych. Udział osi mózg–jelito–mikrobiota rozważa się w rozwoju objawów zaburzeń lękowych i depresyjnych, otyłości, schizofrenii, chorobie Parkinsona i chorobie Alzheimera, a także chorób ze spektrum autyzmu [30]. Ciekawych obserwacji dostarczyło badanie przeprowadzone w populacji dzieci z zaburzeniami ze spektrum autyzmu, w którym dowiedziono, że zastosowanie antybiotyków (wankomycyna doustnie) wiązało się z poprawą w obszarze zachowań strereotypowych [31].

Sygnatura mikrobiotyczna IBS

Warto podkreślić, że zjawisko polegające na zmniejszeniu różnorodności mikrobiotycznej, obserwowane często po przebyciu COVID-19, było już wcześniej opisywane jako jedna z cech mikrobioty osób z IBS (tab. 1). Dodatkowo w obrazie tworzącym tzw. sygnaturę mikrobiotyczną IBS wymienia się:
• zwiększenie liczebności Ruminococcaceae, Lachnospiraceae, Prevotella [32],
• związek pomiędzy liczebnością gatunków metanogennych i nasileniem objawów IBS [32],
• mniejszą względną liczebność bakterii produkujących maślan u pacjentów z biegunkową i mieszaną postacią IBS [33],
• większą liczebność gatunków Lactobacillus i Streptococcus, przy czym najbardziej znaczący wzrost tych bakterii zaobserwowano u osób z IBS bez wzdęć [34],
• zmniejszoną liczebność rodzajów Faecalibacterium i Bifidobacterium [35],
• nadmierną liczebność typu Bacteroidetes oraz zmniejszenie liczebności rodzaju Bifidobacterium u pacjentów z postacią biegunkową IBS [35].
Profil mikrobiologiczny pacjentów z IBS wpływa na specyfikę i spektrum objawów tej choroby. Oddziaływanie mikroorganizmów wchodzących w skład mikrobioty jelitowej na funkcjonowanie przewodu pokarmowego, a zarazem na obraz kliniczny IBS zachodzi m.in. poprzez:
• produkty metabolizmu, takie jak SCFA,
• lipopolisacharyd (lipopolysaccharide – LPS),
• gazy, np. wodór, metan lub siarkowodór [36].
Wykazywane w czasie testów oddechowych z glukozą lub laktulozą podwyższone stężenia wodoru i/lub siarkowodoru (ocenianego tylko w badaniach klinicznych) w wydychanym powietrzu wiążą się częściej z postacią biegunkową IBS [37, 38], natomiast zwiększone stężenie metanu w omawianym badaniu częściej występuje u osób z przeważającymi zaparciami [37].

Rozpoznanie IBS

Należy bardzo wyraźnie zaznaczyć, że IBS nie jest rozpoznaniem „z wykluczenia”. Aby można było rozpoznać IBS, muszą wystąpić odpowiednie objawy i dodatkowo powinny być spełnione kryteria czasowe. Rozpoznanie IBS powinno być oparte na kryteriach rzymskich IV, które zostały zebrane w tabeli 2 [4]. Kryteria te nie uwzględniają częstego objawu towarzyszącego, jakim są wzdęcia. Wzdęcie brzucha jest częstym objawem, występującym nawet u 76% pacjentów z zaburzeniami czynnościowymi przewodu pokarmowego i do 13% populacji ogólnej w krajach zachodnich [39].
Wyróżnia się cztery główne podtypy IBS [4]: z dominującym zaparciem (IBS-C), z dominującą biegunką (IBS-D), ze zmiennym rytmem wypróżnień (IBS-M), postać niesklasyfikowana (IBS-U).
Powyższy podział IBS ma znaczenie nie tylko w klasyfikowaniu pacjentów na podstawie objawu dominującego, lecz także w podejściu terapeutycznym. Jak opisano powyżej, poszczególne podtypy IBS mogą się też różnić zaburzeniami mikrobioty. Jeżeli uznaje się istniejące zaburzenia dysbiotyczne za cel terapeutyczny, podział ten jest często pomocny w dostosowaniu zaleceń farmakologicznych i dietetycznych.

SIBO i IMO – czy potrafimy je diagnozować?

Warto podkreślić, że u chorych z IBS ryzyko wystąpienia zespołu rozrostu bakteryjnego jelita cienkiego (small intestinal bacterial overgrowth – SIBO) jest ponad 4-krotnie większe w porównaniu z grupą kontrolną (OR = 4,7, 95% CI: 3,1–7,2) [40]. Ponieważ drobnoustrój Methanobrevibacter smithii jest archeonem i może rozrastać się poza jelitem cienkim, bardziej odpowiedni jest ostatnio zasugerowany termin – rozrost metanogenny w jelicie (intestinal methanogen overgrowth – IMO). Wyróżnienie spośród zaburzeń dysbiotycznych IMO podkreśla odrębną specyfikę etiologii tego problemu, a także często inne spektrum objawów. Co ciekawe, stosowana już bardzo rzadko metoda diagnozowania SIBO oparta na badaniu mikrobiologicznym pobranego w czasie endoskopii aspiratu z jelita cienkiego, poza trudnościami technicznymi, nie jest rekomendowana w IMO. Z uwagi na trudności w pozyskaniu materiału do posiewu i jego analizy pod kątem diagnozy SIBO (aspirat z jelita cienkiego) w ostatnich latach sięga się po inne metody diagnozowania dysbiozy. Opublikowane w 2020 r. wytyczne ACG Clinical Guideline wymieniają testy oddechowe z glukozą lub laktulozą jako metodę pośrednią diagnozowania SIBO i IMO [41].

Rozwój technologii badawczej

Zmiany w mikrobiocie jelitowej mogące odpowiadać dysbiozie stwierdzanej u pacjentów z IBS mogą być potwierdzone w różnych odcinkach przewodu pokarmowego (np. dwunastnica, jelito kręte, jelito grube). Poddając analizie materiał, jakim jest stolec, dokonujemy zatem ograniczonej oceny mikrobiotycznej. Z drugiej strony należy mieć na uwadze, że pozyskanie każdego innego materiału wiąże się często z koniecznością wykonania badania endoskopowego.
Stosowane coraz częściej metody molekularne pozwalają na identyfikację i oznaczenie względnej liczebności nie tylko konkretnych grup bakterii, np. butyrogennych, lecz także konkretnych typów, klas, a nawet gatunków. Złotym standardem badania mikrobioty jest sekwencjonowanie nowej generacji, które obejmuje analizę 16S rRNA, stanowiącego indykator obecności określonych mikroorganizmów w danym środowisku [42]. Metoda ta znalazła zastosowanie również jako jedno z głównych narzędzi w klasyfikacji taksonomicznej bakterii [42]. Na szczególną uwagę zasługują badania potwierdzające możliwość wykorzystania technologii analizy różnicy nukleotydów w bakteryjnym genie 16S rRNA w diagnozowaniu dysbiozy przewodu pokarmowego. Opisywana metoda umożliwia identyfikację konkretnych drobnoustrojów, które już wcześniej zostały powiązane ze stanem dysbiozy. Badania oceniające wykorzystanie opisanej powyżej metody w analizie stolca dowiodły, że dysbioza była stwierdzana u 73% pacjentów z IBS i 74% pacjentów z nieswoistą chorobą zapalną jelit [43].

Podsumowanie

Przedstawione powyżej fakty miały na celu uświadomienie konieczności szerszego spojrzenia na trzy kluczowe zagadnienia. Po pierwsze – pandemia COVID-19 okazała się problemem związanym nie tylko z ostrą fazą infekcji SARS-CoV-2, lecz także z objawami post-COVID i long COVID. Dodatkowo negatywne konsekwencje społeczne pandemii będą obecne w naszym życiu jeszcze przez wiele lat i będą stanowić ogromne wyzwanie dla systemu opieki zdrowotnej. Po drugie – u pacjentów z chorobami czynnościowymi przewodu pokarmowego (np. IBS) w czasie pandemii COVID-19 dochodzi do nasilenia objawów. Z uwagi na podwyższone ryzyko (5,3%) rozwoju nowych objawów IBS w grupie osób po przebyciu COVID-19 można przypuszczać, że w najbliższych miesiącach zwiększą się potrzeby interwencji medycznych w tym zakresie. Po trzecie – diagnostyka zaburzeń dysbiotycznych, które stanowią ważny czynnik w interakcji mózg–jelito–mikrobiota, pozwala nam nie tylko na poszerzenie wiedzy na temat patogenezy gastrologicznych chorób czynnościowych, lecz także w wybranych przypadkach umożliwia określenie celu terapeutycznego, co zwiększa szanse na sukces zaproponowanej terapii.

Piśmiennictwo