IMRT technique in patients with breast cancer treated with breast conserving therapy – obstacles and advantages

Wprowadzenie

Rak piersi jest najczęstszym nowotworem złośliwym u kobiet w Polsce. Obecnie w ciągu roku rejestruje się ok. 12 tys. nowych zachorowań na raka piersi, a rocznie umiera z jego powodu blisko 5 tys. Polek. Rozpoznanie nowotworu wiąże się z uciążliwym dla kobiety leczeniem, polegającym na usunięciu całej piersi z uzupełniającą chemioterapią i radioterapią. U pacjentek we wczesnym stadium raka piersi można rozważyć operację oszczędzającą pierś (ang. breast conserving therapy – BCT) zamiast mastektomii. W kontrolowanych badaniach klinicznych z randomizacją udowodniono, że BCT z uzupełniającym napromienianiem umożliwia uzyskanie przeżyć nieróżniących się od tych po przeprowadzeniu radykalnej amputacji piersi [1, 2]. Pozytywne cechy leczenia skojarzonego, takie jak zdolność zachowania gruczołu piersiowego z dobrymi wynikami kosmetycznymi i jednocześnie bez gorszego rokowania w stosunku do mastektomii, spowodowały wyraźny trend w kierunku zabiegów oszczędzających z uzupełniającym napromieniowaniem w raku piersi we wczesnym stadium zaawansowania [3–5].
Radioterapia od ponad 100 lat jest jedną z podstawowych metod leczenia chorych z nowotworem złośliwym piersi i ulega ciągłym zmianom. Od początku lat 90. są podejmowane próby doskonalenia użycia promieniowania jonizującego, prowadzące do dalszego ograniczenia obszaru napromieniania gruczołu piersiowego. Postęp radioterapii zmierza zasadniczo w dwóch kierunkach. Po pierwsze – ulepsza się źródła promieniowania jonizującego. Kolejne generacje aparatów, zaczynając od lamp rentgenowskich, poprzez bomby kobaltowe, na przyspieszaczach liniowych kończąc, cechują się emisją promieniowania o coraz lepszych właściwościach (większej przenikliwości, ostrym ograniczeniu w obrębie napromienianej tkanki, ochronie narządów krytycznych). Po drugie – dąży się do ograniczenia napromienianego pola wyłącznie do tkanki nowotworowej. Jest to możliwe dzięki odpowiedniemu planowaniu, łączeniu oraz modulowaniu wiązek promieniowania. Najbardziej zaawansowaną metodą nowoczesnej radioterapii jest technika IMRT (ang. intensity modulated radiation therapy). Dzięki planowaniu metodą IMRT, przestrzenny rozkład dawki jest dostosowany do kształtu napromienianego obszaru, zapewniając równocześnie lepszą ochronę tkanek zdrowych w porównaniu z dotychczas stosowanymi technikami konformalnymi. Technika IMRT jest szczególnie przydatna w radioterapii nowotworów głowy i szyi, ze względu na sąsiedztwo licznych narządów, wrażliwych na działanie promieniowania jonizującego. Ciągle rosnące zainteresowanie tą metodą przez akademie i instytuty zaowocowało dużą liczbą publikacji opisujących zastosowanie IMRT w raku piersi. Celem pracy jest przedstawienie piśmiennictwa dotyczącego napromieniania gruczołu piersiowego po operacji oszczędzającej raka sutka techniką IMRT, ze szczególnym uwzględnieniem korzyści i wad wynikających z zastosowania tej metody.


Omówienie
Zalety planowania leczenia techniką IMRT
Zmniejszenie dawki napromieniania w sercu i płucach

Chociaż toksyczność narządowa po klasycznym napromienianiu piersi z pól tangencjalnych jest dopuszczalna, to trzeba pamiętać, że obserwuje się ciągły wzrost użycia agresywnych adjuwantów w leczeniu układowym, włączając w to leki kardiotoksyczne (np. antracykliny, trastuzumab) albo leki radiouczulające (np. taksoidy) [6].
Z tego powodu korzystne jest zmniejszanie dawki promieniowania w sercu i płucach, co można osiągnąć poprzez wykorzystanie techniki IMRT [7–15].
Keall i wsp. porównali technikę IMRT wykorzystującą dynamiczny MLC (ang. dynamic multileaf collimator – DMLC) z 3DCRT (konwencjonalna radioterapia 3D) pod kątem dawki dostarczonej do serca, płuca po tej samej stronie i drugostronnej piersi. Do celów badania wykorzystano zasymulowane planowanie – określono pożądaną dawkę dla planowanego obszaru napromieniowania PTV (ang. planning target volume) na poziomie 47 Gy oraz pożądaną dawkę dla płuca i serca po tej samej stronie – 0 Gy. Następnie
wykorzystano algorytm optymalizacji, który poszukiwał takiego ułożenia głowicy, aby osiągnąć najlepszy plan z uwzględnieniem, że dawka dla PTV ma wyższy priorytet w stosunku do dawki dla serca i płuca. Plany IMRT zostały porównane z planami 3DCRT stworzonymi przez doświadczonego fizyka.
Okazało się, że plany IMRT wiązały się z redukcją dawki w sercu, płucu i drugiej piersi, a wielkość różnicy IMRT/3DCRT zależała od anatomii pacjenta.
Wysoki poziom automatyzacji ulepszył wydajność całego procesu leczenia. Technika IMRT nie wymagała zmiany klinów i bloków podczas leczenia, dlatego też czas napromieniania (3–4 min) był porównywalny z czasem napromieniania w 3DCRT [16].

Zmniejszenie ryzyka wtórnych nowotworów w drugiej piersi

Z radioterapią piersi wiąże się potencjalne ryzyko rozwoju wtórnych nowotworów w drugostronnej piersi [17]. Powstawanie raka na skutek promieniowania w tych przypadkach jest przypuszczalnie procesem stochastycznym, gdzie prawdopodobieństwo rozwoju wtórnych raków rośnie wraz ze wzrostem dawki bez określonej dawki progowej [18]. Powszechnie używane techniki promieniowania pól tangencjalnych wiążą się ze znaczącym rozproszeniem dawki w drugiej piersi, co jest uważane za bezpośrednią przyczynę rozwoju wtórnego raka piersi [19–22]. Ryzyko to wydaje się być największe u pacjentek młodszych, poniżej 45. roku życia [19].
Zmniejszona dawka w drugostronnej piersi w planowaniu IMRT była zasugerowana w kilku badaniach na fantomach [23–25]. Hong zademonstrował na fantomie 42-procentową redukcję dawki do drugostronnej piersi w IMRT w porównaniu ze standardową techniką pól tangencjalnych z klinami [23]. Podobne wyniki uzyskali inni badacze [24, 25].
Bhatnagar i wsp. udowodnili metodą in vivo redukcję dawki do drugostronnej piersi przy użyciu techniki IMRT w porównaniu z konwencjonalnym napromienianiem polami stycznymi (3dCRT). Zakwalifikowali do badania
83 pacjentki z rakiem piersi po BCT, z czego 65 poddano napromienianiu techniką IMRT, a 18 kobiet 3-wymiarową techniką z zastosowaniem pól tangencjalnych z klinami. Parę termoluminescyjnych dawkomierzy (TLDs) umieszczono każdej pacjentce na drugostronnej piersi, 4 i 8 cm od przyśrodkowej granicy pola. Dawkomierze były pozostawione na pacjentkach podczas pojedynczego napromieniania i pomiar odczytano 24 godz. później. Uzyskano
36 i 57% redukcji w pozycji 4 i 8 cm w średniej dawce do drugiej piersi, używając IMRT w porównaniu z techniką 3-D. Wyniki były istotne statystycznie (p<0,0005) i porównywalne z otrzymanymi na fantomach. Badacze twierdzą, że zmniejszona dawka w drugostronnej piersi została osiągnięta z 2 pól IMRT poprzez zmniejszenie natężenia promieniowania i ostrzejszy półcień przy tylnych krawędziach pola [26].

Zmniejszenie ostrej toksyczności skórnej

Aktualne techniki stosowania promieniowania jonizującego w raku piersi nie zapewniają optymalnego rozkładu dawki w obszarze objętym napromienianiem. Wynika to ze złożonej anatomii tkanek i narządów znajdujących się w polu działania energii promienistej. Sytuacja ta pogarsza możliwość uzyskania dawki planowanej w obszarach tarczowych i może prowadzić do patologicznego procesu uszkodzenia skóry i tkanki podskórnej [27, 28].
Reymen i wsp. przeanalizowali plany leczenia 11 pacjentek z rakiem piersi (T1-T2NOM0; 4 prawostronne, 7 lewostronnych) kierowanych na napromienianie piersi po BCT.
Badacze udowodnili, że użycie techniki IMRT pozwala na znaczące zmniejszenie objętości tkanki piersi otrzymującej więcej niż 107% z zaplanowanej dawki całkowitej oraz obniżenie dawki maksymalnej przy uzyskaniu wymaganej dawki w polu tarczowym w porównaniu z planami 3DCRT oraz 2D [29].
Inne badanie oceniało ostrą skórną toksyczność, także z uwzględnieniem rozmiaru piersi. Do badania zakwalifikowano 73 kobiety z rakiem w stadium 0–II leczonych BCT i poddanych uzupełniającemu napromieniowaniu. Maksymalną toksyczność skórną oceniano u każdej pacjentki podczas napromieniania oraz w ciągu 6 tyg. od zakończenia promieniowania. Dwadzieścia cztery pacjentki z dużym biustem (rozmiary biustonosza od 36D do 44D, średnio 40D), leczone techniką IMRT zostały porównane pod kątem ostrego odczynu skórnego z dobraną grupą kontrolną leczoną konwencjonalną techniką. Przypadki wilgotnego złuszczania (stopień 2.) występowały u 46% kobiet leczonych za pomocą IMRT i 79% promieniowaniem konwencjonalnym (p<0,035). Nie odnotowano znaczącej różnicy w najwyższym stopniu nasilenia rumienia skórnego [30].
Z kolei Thatcher i wsp. dowodzą, że jednorodność dawki w piersi bez boost jest podobna dla trójwymiarowego planu CRT, 2- i 5-wiązkowego planu IMRT. Dla tej grupy IMRT nie oferuje żadnej korzyści w porównaniu z trójwymiarowym CRT z klinami. Jednakże u chorych otrzymujących boost na lożę po usuniętym guzie IMRT ogranicza ilość tkanki sutka, która otrzymuje 110–120% z przepisanej dawki 50,4 Gy [31].

Gwałtowny spadek dawki poza obszarem
napromienianym

Główną korzyścią związaną z nagłym spadkiem dawki poza polem napromienianym jest ochrona narządów krytycznych, o czym była mowa wyżej. Dodatkową zaletę związaną z rozkładem dawki w technice IMRT stanowi możliwość zastosowania mniejszej liczby wyższych dawek frakcyjnych, co z kolei skraca całkowity czas terapii. Ma to wymiar zarówno ekonomiczny, jak i znacznie poprawia komfort leczonego pacjenta.

Wady planowania leczenia techniką IMRT

Ruchomość nowotworu i narządów w czasie
i pomiędzy kolejnymi cyklami leczenia

Ważny problem to wewnętrzny ruch piersi, serca i płuc z powodu oddychania podczas napromieniowywania [32].
W konsekwencji tych ruchów życiowych dostarczona dawka może różnić się od dawki zaplanowanej. W kilku publikacjach wykazano, że ruchy klatki piersiowej podczas oddechu mogą wpływać na zwiększenie dawki promieniowania do narządów krytycznych [33–35]. Udowodniono, że serce ulega wycofaniu z klatki piersiowej podczas głębokiego wdechu. Z tego powodu zaproponowano proste techniki, takie jak wstrzymanie oddechu lub głęboki wdech, które zastosowane podczas napromieniania poprawiają istotnie skuteczność leczenia [33].
Aznar i wsp. przeprowadzili badanie, w którym połączono IMRT z techniką głębokiego wstrzymania oddechu, aby uzyskać redukcję dawki w sercu podczas napromieniania lewostronnego raka piersi. Czas wstrzymania oddechu był zależny od pacjenta, z reguły trwał 15 s. Wykorzystano wcześniej opracowany plan napromieniania techniką IMRT, używając ograniczonej liczby segmentów (3 segmenty na styczną wiązkę – łącznie 6). Wyliczono, że średnio potrzeba 6 wstrzymań oddechu, aby dostarczyć zamierzoną dawkę. Analiza histogramu objętość-dawka wykazała, że użycie wymuszonego wstrzymania oddechu może zmniejszyć objętość napromieniania serca z 6 do 1% dawki zaplanowanej [36].
Korreman i wsp. porównali wstrzymanie oddechu ze swobodnym oddychaniem podczas radioterapii pacjentek po mastektomii i udowodnili, że wstrzymanie oddechu zmniejszyło średnią objętość serca przyjmującą ponad 50% przepisanej dawki o 80% (dla nowotworów lewostronnych). Z kolei dla płuca po tej samej stronie nastąpiła 30-procentowa redukcja objętości otrzymującej ponad 50% z przepisanej dawki [37]. Sidhu i wsp. opisali, jak kontrola oddechu podczas promieniowania ulepsza jednorodność dawki w piersi o 14% i zmniejsza dawkę w płucu o 24% [38]. Krauss i wsp. przeprowadzili pomiary na rezonansie magnetycznym i wykazali znaczącą redukcję dawki w sercu, stosując aktywną kontrolę oddechu – część mięśnia sercowego lewej komory, otrzymującego więcej niż 50% z przepisanej dawki, była zmniejszona o 85,3% [39]. W pracach tych udowodniono, że techniki wstrzymujące oddech dają możliwość dalszego zmniejszania dawki do narządów krytycznych w stosunku do samej techniki IMRT.

Brak wiedzy umożliwiającej precyzyjne
zdefiniowanie granicy między nowotworem
i zdrowymi tkankami

Do zaplanowania leczenia techniką IMRT powinny być kwalifikowane zmiany nowotworowe dobrze zdefiniowane radiologicznie. Główny problem stanowi wrysowanie na skanach z tomografii komputerowej (ang. computed tomography – CT) do planowania leczenia odpowiednich struktur, takich jak kliniczny obszar napromieniania (ang. clinical target volume – CTV), PTV, płuc i serca. Najczęściej konturuje się całe serce, lecz kilku autorów rozważa wrysowywanie tylko tętnicy wieńcowej lewej przedniej zstępującej. Niektórzy sugerują wrysowanie również drugiej piersi.
Struikmans i wsp. oraz Hurkmans i wsp. podkreślają potrzebę poprawnego wrysowania obszaru do napromieniowania i wykazują znaczną różnorodność w konturowaniu tkanki gruczołowej piersi [40, 41]. Zmienność ta może być ujednolicona przez użycie drutów ołowianych umieszczonych na skórze dookoła palpacyjnie wyczuwalnej piersi. Struikmans i wsp. przeprowadzili badanie, w którym 5 obserwatorów naszkicowało tkankę gruczołową (CTV) oraz boost u 18 pacjentów z rakiem piersi po BCT na skanach CT. Na kanwie tego doświadczenia określili średni indeks zgodności 0,87 dla CTV oraz 0,56 dla boost. Badacze podkreślili konieczność oceny i kontroli zmienności wrysowywania struktur w każdym ośrodku radioterapii [40].

Narażenie na napromienianie zdrowych tkanek ciała

Według przeciwników metody IMRT, istnieje kliniczna obawa narażenia większych objętości tkanek zdrowych przyjmujących niską do umiarkowanej dawkę promieniowania przy zastosowaniu IMRT w porównaniu ze standardowymi technikami. Mutagenny potencjał i patologiczne skutki takiego działania są szeroko dyskutowane przez wielu autorów.
Kilku badaczy ostrzega przed wzrostem liczby przypadków raka popromiennego połączonego z wprowadzaniem w życie IMRT [42–44]. W IMRT wykorzystuje się więcej jednostek MU i używa się większej liczby pól, prowadząc do większej objętości normalnej tkanki narażonej na niskie dawki promieniowania. Hall i wsp. ocenili, że procent popromiennych nowotworów po IMRT byłby prawie podwojony w porównaniu z konwencjonalnym leczeniem [42]. W raku piersi jest możliwe wyindukowanie wtórnej białaczki z powodu częstej kombinacji antracykliny występującej w schematach chemioterapii, po których następuje radioterapia. Według metaanalizy zrelacjonowanej przez National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Experience (NSABP) kończy się to zwiększonym ryzykiem wtórnej białaczki [43]. Ostatnio relacjonuje się także znaczący wzrost przypadków drugostronnego raka piersi [44].
Możliwość indukcji guza przez niskie dawki prowadzi do ograniczenia liczby pól. Ponieważ rozwiązania wielopola często powodują zwiększone niskie dawki do płuca i piersi położonych po drugiej stronie, większość badaczy proponuje technikę IMRT z użyciem dwóch konwencjonalnych pól tangencjalnych. Ponadto wykazano, że jeżeli 2 pola tangencjalne są używane jako baza dla techniki IMRT, ekspozycja ciała jest zmniejszona w porównaniu z konwencjonalnym polem z klinami.

Wzrost czasu i nakładu pracy dla całego procesu
leczenia

Ograniczenia w praktycznym stosowaniu IMRT są związane z możliwościami czasowymi personelu, dostępnością nowoczesnej aparatury terapeutycznej oraz wysokimi wymaganiami programu kontroli jakości radioterapii.
Technologia procesu napromieniania techniką IMRT jest bardziej złożona, pracochłonna i może prowadzić do potencjalnych błędów w porównaniu z prostszymi metodami. Dodatkowe obciążenie pracą lekarzy, fizyków i techników jest na tyle znaczące, że technika IMRT jest wyżej wyceniona przez Narodowy Fundusz Zdrowia. Jednak trzeba wziąć pod uwagę spiralny wzrost kosztów opieki medycznej. Ten wzrost utrzyma się tylko wtedy, gdy w badaniach klinicznych zademonstruje się jasny dowód korzyści IMRT w porównaniu z prostszymi, mniej drogimi, standardowymi technikami. Do wad IMRT należy zaliczyć wysokie ryzyko błędów z powodu złożoności planowania, trudności w gwarancji jakości, bezpieczeństwie promieniowania i sprawdzaniu portalu.

Podsumowanie

Radioterapia jest integralną częścią leczenia oszczędzającego raka piersi. Daje doskonałe wyniki wyleczeń miejscowych we wczesnych stopniach zaawansowania choroby i dobre efekty kosmetyczne. Przy zachowaniu obecnie obowiązujących wysokich standardów, jest metodą bezpieczną i charakteryzuje się niską toksycznością. Ciągłe dążenie do poprawy wyników leczenia chorych na raka piersi jest powodem wdrażania nowych technik napromieniania, które umożliwiają osłonę narządów krytycznych i ograniczają objętość napromienianych tkanek. Nadal potrzebne jest doskonalenie metody, zwłaszcza w przypadku pacjentek z dużym rozmiarem piersi i guzem zlokalizowanym w lewym sutku, u których efekt kosmetyczny i potencjalna toksyczność kardiologiczna stanowią znaczący problem. Ostatnie zainteresowanie techniką IMRT przez akademie i instytuty stało się bogatym źródłem licznych sprawozdań na temat planowania, dostawy i gwarancji jakości IMRT. Opisano główne problemy związane z wdrażaniem IMRT u chorych na raka piersi leczonych metodą oszczędzającą zarówno w aspekcie odniesionych korzyści, jak i wad w porównaniu z dotychczas stosowanymi technikami konformalnymi. Wykazano, że technika IMRT poprawia jednorodność dawki i obniża dawkę w narządach krytycznych. Do napromieniania samej piersi, dwa pola tangencjalne zaplanowane przy użyciu IMRT dostarczają atrakcyjnej i znacząco precyzyjnej możliwości dla konwencjonalnej techniki. Badano także wykorzystanie IMRT w bardziej złożonych strukturach pola, tj. napromienianie ściany klatki piersiowej razem z węzłami regionalnymi, gdzie udało się poprawić jednorodność dawki kosztem narażenia tkanki prawidłowej na napromienianie.
W kontraście do dotychczasowej wiedzy istnieje wiele ograniczeń w swobodnym stosowaniu techniki IMRT. Dotychczas nie zostały sprecyzowane kryteria doboru chorych do tej metody napromieniania. Nadal nie są znane standardy w określeniu obszaru tarczowego i sposobu konturowania, strategii przepisywanych dawek i ograniczeń dawki do narządów krytycznych. Mało jest danych klinicznych, oceniających późne wyniki leczenia i późne odczyny popromienne, a metoda nie została zweryfikowana w badaniach klinicznych z randomizacją. Ze względu na złożoność,
pracochłonność i koszty, technika IMRT powinna być w pierwszej kolejności zarezerwowana dla pacjentów z największymi szansami trwałego wyleczenia z nowotworu
i realizowana głównie w ośrodkach referencyjnych. Należy bowiem pamiętać, że użycie techniki IMRT w celu poprawy kontroli miejscowej mogłoby być stratą czasu i zasobów ludzkich przy obecności cech klinicznych regionalnego i odległego rozsiewu choroby.

Piśmiennictwo

1. Fisher B, Anderson S, Redmond CK, Wolmark N, Wickerham DL, Cronin WM. Reanalysis and results after 12 years of follow-up in a randomized clinical trial comparing total mastectomy with lumpectomy with or without irradiation in the treatment of breast cancer. N Engl J Med 1995; 333: 1456-61.
2. Hancock SL, Hoppe RT. Long-term complications of treatment and causes of mortality after Hodgkin’s disease. Semin Radiat Oncol 1996; 6: 225-42.
3. Fisher B, Dignam J, Wolmark N, et al. Lumpectomy and radiation therapy for the treatment of intraductal breast cancer: findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-17. J Clin Oncol 1998; 16: 441-52.
4. Solin LJ, Kurtz J, Fourquet A, et al. Fifteen-year results of breast-conserving surgery and definitive breast irradiation for the treatment of ductal carcinoma in situ of the breast. J Clin Oncol 1996; 14: 754-63.
5. Overgaard M, Hansen PS, Overgaard J, et al. Postoperative radiotherapy in high-risk premenopausal women with breast cancer who receive adjuvant chemotherapy. N Engl J Med 1997; 337: 949-55.
6. Taghian AG, Assaad SI, Niemierko A, Floyd SR, Powell SN. Is a reduction in radiation lung volume and dose necessary with paclitaxel chemotherapy for node-positive breast cancer? Int
J Radiat Oncol Biol Phys 2005; 62: 386-91.
7. Cho BC, Schwarz M, Mijnheer BJ, Bartelink H. Simplified intensity-modulated radiotherapy using predefined segments to reduce cardiac complications in left-sided breast cancer. Radiother Oncol 2004; 70: 231-41.
8. Donovan EM, Johnson U, Shentall G, Evans PM, Neal AJ, Yarnold JR. Evaluation of compensation in breast radiotherapy: a planning study using multiple static fields. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 46: 671-9.
9. Donovan EM, Bleackley NJ, Evans PM, Reise SF, Yarnold JR. Dose-position and dose-volume histogram analysis of standard wedged and intensity modulated treatments in breast radiotherapy. Br J Radiol 2002; 75: 967-73.
10. Evans PM, Donovan EM, Partridge M, et al. The delivery of intensity modulated radiotherapy to the breast using multiple static fields. Radiother Oncol 2000; 57: 79-89.
11. Fogliata A, Nicolini G, Alber M, et al. IMRT for breast: a planning study. Radiother Oncol 2005; 76: 300-10.
12. Mayo CS, Urie MM, Fitzgerald TJ. Hybrid IMRT plans: concurrently treating conventional and IMRT beams for improved breast irradiation and reduced planning time. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005; 61: 922-32.
13. Mihai A, Rakovitch E, Sixel K, Woo T, Cardoso M, Bell C, Ruschin M, Pignol JP. Inverse vs. forward breast IMRT planning. Med Dosim 2005; 30: 149-54.
14. van Asselen B, Schwarz M, van Vliet-Vroegindeweij C, Lebesque JV, Mijnheer BJ, Damen EM. Intensity-modulated radiotherapy of breast cancer using direct aperture optimization. Radiother Oncol 2006; 79: 162-9.
15. Vicini FA, Sharpe M, Kestin L, Martinez A, Mitchell CK, Wallace MF, Matter R, Wong J. Optimizing breast cancer treatment efficacy with intensity-modulated radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002; 54: 1336-44.
16. Keall PJ, Arnfield MR, Arthur DW, Lloyd R, Lauterbach MH, Siebers JV, Wu Q, Mohan R. An IMRT technique to reduce the heart and lung dose for early stage breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001; 51: 247-8.
17. Land CE, Boice JD Jr, Shore RE, Norman JE, Tokunaga M. Breast cancer risk from low-dose exposure to ionizing radiation: results of parallel analysis of three exposed populations of women. J Natl Cancer Inst 1980; 65: 353-76.
18. Hall EJ. Radiation carcinogenesis. In: Radiobiology for the Radiologist. Hall EJ (ed.) 5th edition. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 1994; 144-65.
19. Boice JD Jr, Harvey EB, Blettner M, Stovall M, Flannery JT. Cancer in the contralateral breast after radiotherapy for breast cancer. N Engl J Med 1992; 326: 781-5.
20. Obedian E, Fischer DB, Haffty BG. Second malignancies after treatment of early-stage breast cancer: lumpectomy and radiation therapy versus mastectomy. J Clin Oncol 2000; 18: 2406-12.
21. Fraass BA, Roberson PL, Lichter AS. Dose to the contralateral breast due to primary breast irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1985; 11: 485-97.
22 Muller-Runkel R, Kalokhe UP. Scatter dose from tangential breast irradiation to the uninvolved breast. Radiology 1990; 175: 873-6.
23. Hong L, Hunt M, Chui C, et al. Intensity-modulated tangential beam irradiation of the intact breast. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999; 44: 1155-64.
24. Krueger EA, Fraass BA, Pierce LJ. Clinical aspects of intensity modulated radiotherapy in the treatment of breast cancer. Semin Radiat Oncol 2002; 12: 250-9.
25. Chang SX, Deschesne KM, Cullip TJ, Parker SA, Ernhart J. A comparison of different intensity modulation treatment techniques for tangential breast irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999; 45: 1305-14.
26. Bhatnagar AK, Brandner E, Sonnik D, Wu A, Kalnicki S, Deutsch M, Heron DE. Intensity modulated radiation therapy (IMRT) reduces the dose to the contralateral breast when compared to conventional tangential fields for primary breast irradiation. Breast Cancer Res Treat 2005; 95: 35-9.
27. Senkus-Konefka E, Jassem J. Complications of breast-cancer radiotherapy. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2006; 18: 229-35.
28. Marks LB, Yu X, Prosnitz RG, et al. The incidence and functional consequences of RT-associated cardiac perfusion defects. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005; 63: 214-23.
29. Reymen B, Maes A, Bamps K, Bosmans G, Bressers E, Brosens M, Bulens P, Staelens Y. A simplified IMRT technique for breast irradiation significantly improves dose homogeneity in th CTV compared to convenitonal tangential beam irradiation. Radiother Oncol 2004; 73 (suppl 1): 335.
30. Freedman GM, Anderson PR, Li J, Eisenberg DF, Hanlon AL, Wang L, Nicolaou N. Intensity modulated radiation therapy (IMRT) decreases acute skin toxicity for women receiving radiation for breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004; 60: 401-2.
31. Thatcher SH, Jursinic P, Yun H, White J. Comparison of intensity modulated and 3D-conformal treatment breast plans with and without lumpectomy boost. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004; 60: 394.
32. Remouchamps VM, Vicini FA, Sharpe MB, Kestin LL, Martinez AA, Wong JW. Significant reductions in heart and lung doses using deep inspiration breath holt with active breathing control and intensity-modulated radiation therapy for patients treated with locoregional breast irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003; 55: 392-406.
33. Frazier RC, Vicini FA, Sharpe MB, et al. Impact of breathing motion on whole breast radiotherapy: a dosimetric analysis using active breathing control. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004; 58: 1041-7.
34. George R, Keall P, Kini V, et al. Quantifying the effect of intrafraction motion during breast IMRT planning and dose delivery. Med Phys 2003; 30: 552-62.
35. Thilmann C, Häring P, Thilmann L, et al. The influence of breathing motion on intensity modulated radiotherapy in the step-and-shoot technique: phantom measurements for irradiation of superficial target volumes. Phys Med Biol 2006; 51: 117-26.
36. Aznar MC, Sixel KE, Ung YC. Feasibility of deep inspiration breath hold combined with intensity modulated radiation treatment delivery for left sided breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 48: 297.
37. Korreman SS, Pedersen AN, Aarup LR, Nøttrup TJ, Specht L, Nyström H. Reduction of cardiac and pulmonary complication probabilities after breathing adapted radiotherapy for breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006; 65: 1375-80.
38. Sidhu S, Sidhu NP, Lapointe C, Gryschuk G. The effects of intrafraction motion on dose homogeneity in a breast phantom with physical wedges, enhanced dynamic wedges, and ssIMRT. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006; 66: 64-75.
39. Krauss DJ, Kestin LL, Raff G, et al. MRI-based volumetric assessment of cardiac anatomy and dose reduction via active breathing control during irradiation for left-sided breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005; 61: 1243-50.
40. Struikmans H, Wárlám-Rodenhuis C, Stam T, Stapper G, Tersteeg RJ, Bol GH, Raaijmakers CP, et al. Interobserver variability of clinical target volume delineation of glandular breast tissue and of boost volume in tangential breast irradiation. Radiother Oncol 2005; 76: 293-9.
41. Hurkmans CW, Borger JH, Pieters BR, Russell NS, Jansen EP, Mijnheer BJ. Variability in target volume delineation on CT scans of the breast. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001; 50: 1366-72.
42. Hall EJ. Intensity-modulated radiation therapy, protons, and the risk of second cancers. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006; 65: 1-7.
43. Smith RE, Bryant J, DeCillis A, Anderson S; National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Experience. Acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome after doxorubicin- cyclophosphamide adjuvant therapy for operable breast cancer: the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Experience. J Clin Oncol 2003; 21: 1195-204.
44. Clarke M, Collins R, Darby S, et al. Effects of radiotherapy and of differences in the extent of surgery for early breast cancer on local recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet 2005; 366: 2087-106.

Adres do korespondencji

dr med. Ewa Ziółkowska
Oddział Radioterapii I
Centrum Onkologii im. prof. F. Łukaszczyka
ul. I. Romanowskiej 2
85-796 Bydgoszcz
tel. +48 52 374 33 74
e-mail: ziolkowskae@co.bydgoszcz.pl