New methods in diagnostic and therapy
Diagnostic value of circulating pregnancy-associated plasma protein A in atherosclerotic plaque rupture complications

Wstęp

Ze względu na dużą częstość występowania czynników ryzyka oraz starzenie się populacji choroba niedokrwienna serca (ChNS) jest nadal najczęstszą przyczyną zgonów w Polsce i na świecie. Szacuje się, że w większości krajów europejskich chorobę wieńcową stwierdza się u 20 000–40 000 osób na milion mieszkańców. Według Światowej Organizacji Zdrowia (ang. World Health Organization, WHO) liczba zgonów z powodu ChNS zwiększy się z 7 100 000 w 2002 roku do 11 000 000 w 2020 roku. Występowanie dusznicy bolesnej u mężczyzn między 45. a 54. rokiem życia wzrasta z 2% do 5%, a między 65. a 74. rokiem życia z 11% do 20%. U kobiet natomiast ChNS w odpowiednich przedziałach wiekowych występuje z częstością 0,5–1% i 10–14%. Po 75. roku życia częstość występowania choroby wieńcowej jest porównywalna u obu płci [1]. U większości chorych ze stabilną dusznicą (ang. stable angina, SA) rokowanie jest dobre, roczna śmiertelność mieści się w granicach 0,6–2,6% (badania: INVEST – The International Verapamil-Trandolapril Study, TIBET – Total Ischaemic Burden European Trial) [2, 3]. Warto zaznaczyć, że u mężczyzn często pierwszym objawem choroby wieńcowej są ostre zespoły wieńcowe (OZW) – 68% przypadków, u kobiet natomiast SA (56% przypadków) [4].

Ostre zespoły wieńcowe nadal są główną przyczyną zachorowalności i śmiertelności w krajach wysoko rozwiniętych. Skala problemu została potwierdzona w licznych badaniach z randomizacją (POLSCREEN, EUROACTION, Narodowy Program Profilaktyki i Leczenia Chorób Serca – POLCARD, DART – Diet and reinfarction trial, GISSI – Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Infarto Miocardico) [5–8]. Z danych prezentowanych na stronie Ogólnopolskiego Rejestru Ostrych Zespołów Wieńcowych PL-ACS wynika, że w naszym kraju liczba hospitalizacji z powodu OZW w 2008 roku wyniosła 229 247 – dane te pochodzą ze 106 ośrodków. Chociaż w ostatnich latach obserwuje się ogromny postęp w zakresie leczenia schorzeń układu sercowo-naczyniowego, nadal część pacjentów z OZW umiera, ponieważ leczeni są zbyt późno, aby uzyskać optymalny efekt terapii. Śmiertelność szpitalna w przebiegu zawału serca z uniesieniem odcinka ST (ang. ST elevation myocardial infarction, STEMI) wyniosła 5,9%, zawału serca bez uniesienia odcinka ST (ang. non-ST elevation myocardial infarction, NSTEMI) – 4,9%, natomiast u pacjentów z dławicą niestabilną (ang. unstable angina, UA) – 0,8% [9]. Przyczyną tego zjawiska jest niejednokrotnie późna diagnoza, zwłaszcza u pacjentów bez wcześniejszych objawów ChNS. Wśród osób, które poddano leczeniu inwazyjnemu, odnotowano 0,6–4,2-procentową śmiertelność szpitalną. Co więcej, według danych z Rejestru PL-ACS, w 2-letniej obserwacji śmiertelność osób z NSTEMI leczonych inwazyjnie była istotnie statystycznie większa niż w grupie osób ze STEMI leczonych w ten sam sposób (26% vs 23%) [9]. Zasadniczymi różnicami pomiędzy tymi pacjentami były czas, w jakim postawiono ostateczną diagnozę, obecność dodatkowych schorzeń w tej grupie chorych (nadciśnienie tętnicze, cukrzyca) oraz opóźnienie interwencji naczyniowej [9]. Zgodnie z definicją zawału serca z 2000 roku, powtórzoną i rozbudowaną w 2007 roku, biochemiczne markery martwicy kardiomiocytów (troponiny sercowe – cTn, masa izoformy MB kinazy keratynowej – CK-MB mass) są podstawowym kryterium rozpoznania zawału serca, jeśli zwiększenie ich stężenia nastąpiło w sytuacji klinicznej odpowiadającej niedokrwieniu miokardium. U 40–60% chorych z potwierdzonym OZW wstępne wyniki cTn są ujemne. Część z nich uzyskuje się u pacjentów we wczesnej fazie zawału serca, przed uwolnieniem wykrywalnego stężenia cTn, a część u osób z UA. Różnicowanie tych dwóch grup jest poważnym problemem decyzyjnym w ramach szpitalnej izby przyjęć. Ostry zespół wieńcowy najczęściej, bo w około 70%, jest skutkiem miażdżycy tętnic wieńcowych, a ściślej mówiąc – przejścia stabilnej blaszki miażdżycowej w postać niestabilną. Uszkodzenie pokrywy włóknistej jest skutkiem aktywacji procesu zapalnego. Ze względu na rolę procesu zapalnego w patogenezie miażdżycy i destabilizacji zmian miażdżycowych oznaczanie markerów destabilizacji blaszek w surowicy może stanowić istotny etap diagnostyki OZW.

Osoczowe białko typu A związane z ciążą jako nowy marker niestabilnej blaszki miażdżycowej

Koncepcja potencjalnej roli osoczowego białka typu A związanego z ciążą (ang. pregnancy-associated plasma protein A, PAPP-A) jako nowego markera niestabilnej blaszki miażdżycowej zrodziła się, gdy stwierdzono jego obecność w niestabilnych blaszkach miażdżycowych pacjentów zmarłych nagle z powodów sercowo-naczyniowych [10]. Rola PAPP-A w destabilizacji blaszki miażdżycowej wciąż jednak pozostaje nieznana. Wolna forma tego białka wykazuje właściwości metaloproteinazy i różni się od kompleksów PAPP-A spotykanego we krwi kobiet ciężarnych. Co więcej, PAPP-A związane z błoną komórkową ma właściwości proteolityczne, natomiast traci je po internalizacji [11]. Aktywność enzymatyczna PAPP-A jest skierowana na białka wiążące insulinopodobny czynnik wzrostu 4 i 5 (ang. insulin-like growth factor-binding protein-4 and -5, IGFBP-4 i -5) i prowadzi do uwolnienia insulinopodobnego czynnika wzrostu (ang. insulin-like growth factor-I, IGF-I) [12, 13]. Badania in vitro wykazały, że IGF-I może pełnić funkcję proaterogenną. Aktywując makrofagi, indukuje ich chemotaksję, wychwyt utlenionych lipoprotein o małej gęstości (ang. oxidized low density lipoproteins, oxLDL) i produkcję cytokin prozapalnych [14, 15]. Jednocześnie pojawiają się prace wskazujące na ochronną rolę IGF-I, które udowadniają jego efekt przeciwzapalny, antyoksydacyjny, stabilizujący śródbłonek i blaszkę miażdżycową [16–18]. Mając na uwadze powyższe informacje, należy zadać pytanie, czy PAPP-A jest przyczyną destabilizacji blaszki miażdżycowej lub odwrotnie: czy nasilony stan zapalny i niedotlenienie mięśnia sercowego są bodźcem do produkcji i uwolnienia PAPP-A w celu stabilizacji blaszki oraz wywołania efektów naprawczych. Obserwowany w większości prac oryginalnych wzrost stężenia PAPP-A, niezależnie od stężenia troponin, sugeruje, że stymulacja produkcji tego białka nie może być przypisana martwicy mięśnia sercowego [10].

Wartość diagnostyczna osoczowego białka typu A związanego z ciążą w ostrym zespole wieńcowym

Przydatność diagnostyczną PAPP-A badali m.in. Khosravi i wsp., którzy zaobserwowali większe stężenia tego białka w grupie osób z OZW w porównaniu z grupą kontrolną [19]. Elsber i wsp. w analizie wieloczynnikowej dotyczącej 59 pacjentów zgłaszających się do izby przyjęć z bólem w klatce piersiowej wykazali, że stężenie PAPP-A było istotnie większe w grupie, w której rozpoznano ostatecznie OZW [20]. W niedużym badaniu Dominguez-Rodriguez i wsp. nie wykazali statystycznie istotnego wzrostu PAPP-A mierzonego w 6,3 ±2,8 godziny od początku bólu w grupie osób z NSTEMI w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami (1,29 mIU/l vs 1,24 mIU/l). W analizie wyników tego badania przeprowadzonej przez innych naukowców ustalono, że na ten zaskakujący wynik wpłynęły najprawdopodobniej mała liczebność grupy oraz nieprawidłowo dobrane testy statystyczne [21]. Lund i wsp. w swoich badaniach określili kinetykę uwalniania PAPP-A. Największe wartości notowano w 1. godzinie po przyjęciu, a następnie obserwowano szybką redukcję stężenia tego białka w następnych 3 godzinach. Wartości prawidłowe stwierdzano po 12 godzinach od przyjęcia [22]. Brügger-Andersen i wsp. zanotowali dwufazowe uwalnianie PAPP-A. Pierwszy szczyt wynikał z uszkodzenia blaszki miażdżycowej, natomiast kolejny następował po leczeniu zarówno trombolitycznym, jak i inwazyjnym [23]. Diagnostyczną ocenę tego białka przeprowadzili również Hájek i wsp., którzy wykazali zwiększenie stężenia PAPP-A w STEMI, NSTEMI i UA. Dodatkowo w 50% przypadków NSTEMI PAPP-A występowało w dużych stężeniach, podczas gdy wynik cTnI był jeszcze ujemny [24]. Iversen i wsp. zaprojektowali badanie, w którym PAPP-A oznaczano obok cTnT i CK-MB u 354 pacjentów ze STEMI poddanych pierwotnej przezskórnej angioplastyce wieńcowej (ang. percutaneous coronary interventions, PCI) przy przyjęciu (średni czas od początku bólu – 7,5 godziny), po 6 godzinach, do momentu wyraźnej tendencji spadkowej cTnT i CK-MB. Stężenie PAPP-A osiągnęło istotnie statystycznie większe wartości u pacjentów ze STEMI w porównaniu z grupą zdrowych krwiodawców (27,6 mUI/l vs 4 mUI/l). Czułość tego białka w 2. godzinie wynosiła 93% i przewyższyła czułość standardowych markerów zawału serca (CM-MB – 60%, cTnT – 61%). W podsumowaniu autorzy ustalili, że najlepsze okno czasowe dla oznaczeń PAPP-A mieści się w pierwszych 6 godzinach od początku objawów oraz do 2 godzin po PCI. W tym okresie PAPP-A jest czulszym narzędziem diagnostycznym niż konwencjonalne markery martwicy [25]. Qin i wsp. oraz Schoos i wsp. wykazali natomiast, że wzrost PAPP-A różni się pomiędzy pacjentami z OZW, a okno diagnostyczne mieści się w przedziale 2–30 godzin od początku bólu [26, 27]. Lund i wsp. doszli do wniosku, że kinetyka PAPP-A zależy od początku i czasu trwania reperfuzji [22]. W tabeli 1. przedstawiono charakterystykę najważniejszych badań z PAPP-A.

Wartość prognostyczna osoczowego białka typu A związanego z ciążą

Troponiny są czułym i specyficznym markerem martwicy mięśnia sercowego. Mają także dużą wartość prognostyczną zwiększonego ryzyka zgonu w okresie szpitalnym i pozaszpitalnym. Stratyfikacja ryzyka pacjentów z OZW z ujemnym wynikiem pomiaru troponin nadal pozostaje wyzwaniem dla naukowców. Blisko 2/3 osób z OZW bez uniesienia odcinka ST ma prawidłowe wartości troponin, a więcej niż połowa spośród nich niespecyficzne zmiany w elektrokardiogramie (EKG). Warto przytoczyć wyniki badań grupy Elsber i wsp., którzy jako pierwsi ocenili oni prognostyczne znaczenie PAPP-A u osób z ChNS. Białko to było niezależnym od tradycyjnych czynników ryzyka (rozległości zmian miażdżycowych i frakcji wyrzutowej) predyktorem śmiertelności ogólnej i OZW w obserwacji 5-letniej [28]. Rolę PAPP-A jako markera ryzyka wystąpienia niekorzystnych zdarzeń sercowych w populacji pacjentów z dużym prawdopodobieństwem wystąpienia OZW, ale z ujemnymi Tn przez pierwsze 24 godziny trwania bólu badali m.in. Lund i wsp. Heeschen i wsp. Sześciomiesięczna obserwacja pacjentów z niestabilną dusznicą bolesną i zwiększonymi stężeniami PAPP-A (2,9 mIU/l) potwierdziła prognostyczną wartość tego białka dla zawału serca, nagłego zgonu sercowego oraz potrzeby rewaskularyzacji [29]. W innym badaniu Lund i wsp. poczynili dłuższą – 12-miesięczną – obserwację u pacjentów ze STEMI. Osoby, u których przy przyjęciu stwierdzono stężenie PAPP-A powyżej 10 mIU/l, były w grupie ryzyka zgonu lub ponownego zawału serca [22]. Analiza podgrupy z badania CAPTURE (Chimeric c7E3 Antiplatelet Therapy in Unstable Angina Refractory to standard treatment trial) wykazała, że PAPP-A było czynnikiem predykcyjnym twardych punktów końcowych, tj. zgonu lub kolejnego zawału. Heeschen i wsp. w grupie 547 pacjentów z angiograficznie potwierdzoną chorobą naczyń wieńcowych zauważyli związek między wyjściowym stężeniem PAPP-A przekraczającym 12,6 mIU/l a zgonem sercowym i zawałem serca w ciągu 72 godzin, 30 dni i 6 miesięcy. Wzrost stężenia PAPP-A nie zależał od obecności TnT, markerów zapalenia i aktywacji płytek krwi, co dowodzi, że stężenie tego białka nie zwiększa się w odpowiedzi na martwicę [30]. Znaczenie prognostyczne PAPP-A oceniano również w grupie osób z SA. W badaniu Consuegra-Sanchez i wsp. z udziałem 663 pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową stężenie powyżej 4,8 mIU/l było niezależnym predyktorem umieralności ogólnej, wystąpienia OZW oraz zaawansowania zmian miażdżycowych w obserwacji długoletniej (mediana 8,8 roku) [31]. Na możliwość wykorzystania PAPP-A do wspomagania diagnostyki niestabilnych zmian oraz wykorzystania prognostycznych właściwości tego białka u pacjentów ze stabilną dławicą wskazują również Schulz i wsp. Średnie wartości PAPP-A w badanej grupie wynosiły 1,76 µIU/ml i nie różnicowały pacjentów w zależności od zmian w tętnicach wieńcowych. Wartości powyżej 2,7 µIU/ml wskazywały natomiast, że PAPP-A jest markerem prognostycznym zgonu (HR 4,73, 95% CI 1,46–15,31, p = 0,01), zgonu i zawału niezakończonego zgonem (HR 4,01, 95% CI 1,58–10,13, p = 0,003) oraz zgonu, zawału niezakończonego zgonem i konieczności hospitalizacji (HR 1,96, 95% CI 1,03–3,70, p = 0,04). W tym badaniu PAPP-A było markerem niezależnym od stężenia troponiny I mierzonej metodą o dużej czułości [32].

Wartość prognostyczna osoczowego białka typu A związanego z ciążą dla miażdżycy tętnic wieńcowych

Jednym z najważniejszych czynników prognostycznych u pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową jest rozległość zmian miażdżycowych w naczyniach wieńcowych. W przewlekłej ChNS duże stężenia PAPP-A korelują z nasileniem zmian miażdżycowych. W badaniach dotyczących populacji 643 pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową Cosin-Sales i wsp. wykazali, że większe stężenia tego białka (6,45 ±2,58 mIU/l) identyfikowały osoby z chorobą wielu naczyń. U pacjentów z chorobą jednego naczynia lub bez miażdżycy występowały istotnie mniejsze stężenia PAPP-A (5,49 ±1,54 i 4,62 ±1,17 mIU/l), wartości te nie przekraczały jednak punktu odcięcia dla OZW. Stężenie PAPP-A powyżej 4,5 mIU/l wskazywało na obecność zwężeń ponad 50% zwężenia średnicy naczynia z czułością i specyficznością odpowiednio 45% i 84% [33]. W innym badaniu ta sama grupa wykazała, że stosunek PAPP-A/proMBP jest niezależnym czynnikiem wskazującym na obecność złożonych blaszek miażdżycowych w analizie wieloczynnikowej [34]. Deng Xue-jun i wsp. badali korelację stężenia PAPP-A i białka C-reaktywnego oznaczanego metodą o dużej czułości (ang. high-sensitive C reactive protein, hsCRP) z Gensini SCORE u 45 pacjentów z OZW i 20 pacjentów z SA. Grupa osób z OZW osiągnęła istotnie większe wartości PAPP-A i hsCRP w porównaniu z osobami z SA i 20 zdrowymi pacjentami (OZW: 36,22 ±12,64 mIU/l, 3,23 ±1,57 mg/l; SA: 15,31 ±7,65 mIU/l, 1,04 ±0,51 mg/l, grupa kontrolna: 13,15 ±3,37 mIU/l, 0,60 ±0,42 mg/l). Wykazano korelację hsCRP z Gensini SCORE, nie obserwowano natomiast takiej zależności dla PAPP-A. Wyniki badań Liu i wsp. również nie potwierdziły korelacji pomiędzy PAPP-A i Jenkins SCORE (metoda oceniająca zaawansowanie miażdżycy w koronarografii) u pacjentów z OZW [35]. Interpretacja powyższych wyników może wskazywać na fakt, że klasyczna koronarografia nie jest badaniem odzwierciedlającym charakter blaszki miażdżycowej, tj. jej podatność na uszkodzenie, a jedynie obecność zwężenia światła na przebiegu tętnicy wieńcowej przez koncentryczne zmiany miażdżycowe, natomiast PAPP-A wskazuje raczej na obecność blaszek gotowych do pęknięcia niż nasilenie miażdżycy.

Wpływ leczenia na stężenie osoczowego białka typu A związanego z ciążą

Zaobserwowano również, że u osób z zawałem serca stężenie PAPP-A zwiększa się 6–8 razy po leczeniu reperfuzyjnym metodą PCI i po trombolizie. Największe wzrosty stężenia PAPP-A odnotowywano bezpośrednio po PCI, co potwierdza pochodzenie tego białka z blaszek miażdżycowych. Wydaje się również, że PAPP-A może mieć znaczenie prognostyczne w ocenie ryzyka restenozy po PCI. Li i wsp. wykazali, że pacjenci, u których stężenie PAPP-A wynosiło powyżej 12,51 mIU/l, mieli dwukrotnie częściej restenozę niż osoby z grupy o mniejszych wartościach PAPP-A [36]. Zbadano również wpływ leczenia atorwastatyną na stężenie PAPP-A [37]. Cosin-Sales i wsp. odnotowali statystycznie istotną redukcję stężenia PAPP-A w grupie pacjentów z SA przyjmujących statynę w porównaniu z grupą osób z SA nieprzyjmujących leków z tej grupy [33]. Pojawiają się jednak prace, w których nie wykazano podobnych rezultatów [38]. Onder i wsp. zbadali kinetykę PAPP-A u starszych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, u których stosowano miesięczną terapię antagonistami wapnia, i stwierdzili istotne zmniejszenie stężenia tego białka w porównaniu z wartościami wyjściowymi [39].

Podsumowując – skomplikowane zależności pomiędzy IGF-I, IGFBP, PAPP-A i stabilizacją blaszki miażdżycowej podlegają stałej eksploracji, a receptor IGF bądź samo PAPP-A może się stać ważnym celem terapeutycznym.

Osoczowe białko typu A związane z ciążą w schorzeniach pozasercowych

Wartość diagnostyczną PAPP-A oceniano również w sytuacjach klinicznych innych niż niedokrwienie mięśnia sercowego. Białko to jest obiecującym markerem miażdżycy tętnic obwodowych. Wzrost PAPP-A zaobserwowano u osób z izo- i hiperechogennymi blaszkami w tętnicach szyjnych (10,32 ±2,72 mIU/ml) [40]. Pojawiły się również doniesienia o przydatności PAPP-A w diagnostyce biochemicznej udarów mózgu. Sangiorgi i wsp. w grupie 72 osób z objawami niedokrwienia ośrodkowego układu nerwowego (TIA, udar) uzyskał stężenia PAPP-A 2–4-krotnie większe w porównaniu z grupą kontrolną. Stężenie PAPP-A pozytywnie korelowało z nasileniem stanu zapalnego w blaszce miażdżycowej (liczba komórek zapalnych na 1 mm3), natomiast korelacja odwrotna dotyczyła grubości czapy włóknistej blaszki miażdżycowej [41]. Potwierdzenie zastosowania PAPP-A i markerów zapalenia (hsCRP, interleukina 6) w diagnozie TIA i udarów mózgu znaleźli w pracy także Setacci i wsp. Osoczowe białko typu A związane z ciążą okazało się również dobrym predyktorem wskaźnika kostka–ramię i grubości kompleksu intima media tętnic szyjnych u pacjentów z cukrzycą i hipercholesterolemią [42]. W tym badaniu wzrost stężenia PAPP-A mógł jednak wynikać z obecności niemych klinicznie niestabilnych blaszek miażdżycowych, a nie tylko z cukrzycy. Interesujące wyniki uzyskano w analizie grupy osób z udarami. U pacjentów z potwierdzoną miażdżycą tętnic wieńcowych i udarem niedokrwiennym oraz osób z udarem krwotocznym występowało znamiennie większe stężenie PAPP-A w porównaniu z grupą osób z udarem niedokrwiennym bez choroby wieńcowej [43]. Białko to wykryto również we krwi osób dializowanych. Autorzy pracy stwierdzili, że przyczyną tego stanu może być obecność przewlekłego procesu zapalnego. W założeniach badania nie wykluczono jednak osób z ChNS. Badanie oceniające wpływ chorób pozasercowych na stężenie PAPP-A zaprojektowali Iversen i wsp. Analizowano łącznie 1448 pacjentów powyżej 40. roku życia, z oddziału chirurgicznego, ortopedycznego, internistycznego (choroby przewodu pokarmowego, hematologiczne, onkologiczne, reumatyczne, nefrologiczne, płucne, endokrynologiczne, neurologiczne, infekcyjne, sepsa, przewlekła niewydolność serca). Osoczowe białko typu A związane z ciążą w stężeniach powyżej progu detekcji (> 4 mIU/l) wykrywano zaledwie u 19,2% pacjentów. Mediana stężeń wynosiła 6,3 mIU/l, a maksimum 10 mIU/l – 0,7%. U pacjentów tych występowały niewiele większe stężenia potasu, ponadto cechowali się oni większą śmiertelnością w rocznej obserwacji. We wnioskach napisano, że żadne z badanych schorzeń pozasercowych nie spowodowało istotnego wzrostu stężenia PAPP-A, co świadczy o wysokiej swoistości tego białka dla miażdżycy [44].

Podsumowując – wydaje się, że PAPP-A jest markerem sugerującym obecność niestabilnej blaszki miażdżycowej ze słabą zdolnością różnicowania jej lokalizacji. W połączeniu z wywiadem i objawami klinicznymi białko to stosunkowo dobrze wyróżnia pacjentów zagrożonych wystąpieniem OZW i udarów mózgu. W takim ujęciu PAPP-A cechuje się dużą czułością i może być wykorzystane jako test do wykluczenia OZW u pacjentów z trudnym do zróżnicowania bólem w klatce piersiowej i niejednoznacznym zapisem EKG. W tabeli 2. zamieszczono ogólną charakterystykę PAPP-A.

Podsumowanie

Testy diagnostyczne uszkodzenia mięśnia sercowego obejmują: EKG, echokardiografię, pomiar markerów uwalnianych z obumarłych kardiomiocytów, takich jak: izoforma MB kinazy kreatynowej, troponina I i troponina T.

Włączenie do procesu diagnostycznego testów erozji blaszki miażdżycowej – PAPP-A, mogłoby się przyczynić do lepszej stratyfikacji ryzyka u chorych z podejrzeniem OZW, szczególnie w wypadku ujemnych wartości troponin. Duże stężenie krążącego w osoczu PAPP-A pojawia się we wczesnych etapach destabilizacji blaszki miażdżycowej, kiedy to wciąż można zapobiec uszkodzeniu mięśnia sercowego. Brak czułego testu diagnostycznego oznaczania formy wolnej jest wciąż ograniczeniem dla zastosowania PAPP-A w praktyce klinicznej. Również wyniki badań opartych na odmiennej metodologii nie są porównywalne, co ma przełożenie na brak jednoznacznego punktu odcięcia w diagnostyce. W przyszłości jednak dzięki PAPP-A istniałaby możliwość zarezerwowania najbardziej agresywnej, a co za tym idzie – najdroższej terapii dla pacjentów, którzy odniosą z niej potencjalnie największe korzyści.

Piśmiennictwo

 1. Braunwald E, Zipes DP, Libby P, Bonow R. Braunwald’s heart disease. A textbook of cardiovascular medicine. 8. wyd. Saunders 2008.  

2. Dargie HJ, Ford I, Fox KM. Total Ischaemic Burden European Trial (TIBET). Effects of ischaemia and treatment with atenolol nifedipine SR and their combination on outcome in patients with chronic stable angina. The TIBET Study Group. Eur Heart J 1996; 17: 104-112.  

3. Pepine CJ, Hanberg EM, Cooper DeHoff RM i wsp. A calcium antagonist vs non-calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease. The International Verapamil-Trandolapril Study (INVEST): a randomized controlled trial. JAMA 2003; 290: 2805-2860.  

4. Fox K, Garcia MA, Ardissino D i wsp. Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology; ESC Committee for Practice executive summary: the Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2006; 27: 1341-1381.  

5. Ogólnopolski Program Prewencji Choroby Wieńcowej Polscreen. Cieśliński A (red.). Termedia, Poznań 2006.  

6. Wood D, Kotseva K, Connolly S. Nurse-coordinated multidisciplinary, family-based cardiovascular disease prevention programme (EUROACTION) for patients with coronary heart disease and asymptomatic individuals at high risk of cardiovascular disease: a paired, cluster-randomised controlle. Lancet 2008; 371:1999-2012.  

7. Burr ML, Fehily AM, Gilbert JF i wsp. Effects of changes in fat, fish, and fibre intakes on death and myocardial reinfarction: diet and reinfarction trial (DART). Lancet 1989; 2: 757-761.  

8. Marchioli R, Barzi F, Bomba E i wsp. Early protection against sudden death by omega-3 polyunsaturated fatty acids after myocardial infarction. Time course analysis of the results of the (GISSI)-Prevenzione. Circulation 2002; 105: 1897-1903.  

9. www.rejestrozw.republika.pl.

10. Bayes-Genis A, Conover CA, Overgaard MT. Pregnancy-associated plasma protein A as a marker of acute coronary syndromes. N Engl J Med 2001; 345: 1022-1029.

11. Conover C, Harrington SC, Bale LK i wsp. Surface association of pregnancy associated plasma protein-A accounts for its co-localization with activated macrophages. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2007; 292: H994-H1000.

12. Lawrence JB, Oxvig C, Overgaard MT i wsp. The insulin- like growth factor (IGF)-dependent IGF binding protein-4-protease secreted by human fibroblasts is pregnancy-associated plasma protein-A. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96: 3149-3153.

13. Laursen LS, Overgaard MT, Soe R i wsp. Pregnancy-associated plasma protein- A (PAPP-A) cleaves insulin-like growth factor binding protein (IGFBP)-5 independent of IGF: implications for the mechanism of IGFBP-4 proteolysis by PAPP-A. FEBS Lett 2001; 504: 36-40.

14. Bayes-Genis A, Conover CA, Schwartz RS. Insulin-like growth factor axis: a review of atherosclerosis and restenosis. Circulation Res 2000; 86: 125-130.

15. Renier G, Clement I, Desfaits AC i wsp. Direct stimulatory effect of insulin-like growth factor-I on monocyte and macrophage tumor necrosis factor-alpha production. Endocrinology 1996; 137: 4611-4618.

16. Conti E, Carozza C, Capoluongo E i wsp. Insulin-like growth factor-1 as a vascular protective factor. Circulation 2004; 110: 2260-2265.

17. Conti E, Volpe M, Carozza C i wsp. Pregnancy associated plasma protein-A and acute coronary syndromes: cause or consequence? J Am Coll Cardiol 2005; 46: 1583-1584.

18. Conti E, Andreotti F, Zuppi C. Pregnancy-associated plasma protein A as predictor of outcome in patients with suspected acute coronary syndromes. Circulation 2004; 109: 211-212.

19. Khosravi J, Diamandi A, Krishna RG i wsp. Pregnancy associated plasma protein-A: ultrasensitive immunoassay and determination in coronary heart disease. Clin Biochem 2002; 35: 531-538.

20. Elesber AA, Lerman A, Denktas AE i wsp. Pregnancy associated plasma protein -A and risk stratification of patients presenting with chest pain in the emergency department. Int J Cardiol 2007; 117: 365-369.

21. Dominguez-Rodriguez A, Abreu-Gonzalez P, Garcia Gonzalez M i wsp. Circulating pregnancy – associated plasma protein A is not an early marker of acute myocardial infarction. Clin Biochem 2005; 38: 180-182.

22. Lund J, Qin QP, Ilva T. Pregnancy associated plasma protein A: a biomarker in acute ST-elevation myocardial infarction (STEMI). Ann Med 2006; 38: 221-228.

23. Brügger-Andersen T, Hetland O, Ponitz V i wsp. The effect of primary percutaneous coronary intervention as compared to tenecteplase on myeloperoxidase, pregnancy-associated plasma protein A, soluble fibrin and D-dimer in acute myocardial infarction. Thromb Res 2007; 119: 415-421.

24. Hájek P, Macek M, Hladiková M i wsp. Pregnancy-associated plasma protein A and proform eosinophilic major basic protein in the detection of different types of coronary artery disease. Physiol Res 2008; 57: 23-32.

25. Iversen KK, Teisner AS, Teisner B i wsp. Pregnancy associated plasma protein A, a novel, quick and sensitive marker in ST-elevation myocardial infarction. Am J Cardiol 2008; 101: 1389-1394.

26. Quin QP, Latinen P, Makamm-Voitti K i wsp. Release patterns of pregnancy assiociated plasma protein A (PAPP-A) in patients with acute coronary syndromes. Scand Cardiovasc J 2002; 36: 358-361.

27. Schoos M, Iversen K, Teisner A i wsp. Release patterns of pregnancy-associated plasma protein A in patients with acute coronary syndromes assessed by an optimized monoclonal antibody assay. Scand J Clin Lab Invest 2009; 69: 121-127.

28. Elsber AA, Conover CA, Denktas AE i wsp. Prognostic value of circulating pregnancy-associated plasma protein levels in patients with chronic stable angina. Eur Heart J 2006; 27: 1678-1684.

29. Lund J, Qin QP, Ilva T. Circulating pregnancy-associated plasma protein a predicts outcome in patients with acute coronary syndrome but no troponin I elevation. Circulation 2003; 108: 1924-1926.

30. Heeschen C, Dimmeler SC, Hamm CW i wsp. Pregnancy-associated plasma protein-A levels in patients with acute coronary syndromes: comparison with markers of systemic inflammation, platlet activation, and myocardial necrosis. J Am Coll Cardiol 2005; 45: 229-237.

31. Consuegra-Sanchez L, Petrovic I, Cosin Sales J i wsp. Prognostic value of circulating pregnancy associated plasma protein-A (PAPP-A) and proform of eosinophil major basic protein (pro-MBP) levels in patients with chronic stable angina pectoris. Clin Chim Acta 2008; 391: 18-23.

32. Schulz O, Reinicke M, Krämer J. Pregnancy-associated plasma protein A values in patients with stable cardiovascular disease: use of a new monoclonal antibody-based assay. Clin Chim Acta 2011 [Epub ahead of print].

33. Cosin-Sales J, Kaski JC, Christiansen M. Relationship among pregnancy associated plasma protein-A levels, clinical characteristics, and coronary artery disease extent in patients with chronic stable angina pectoris. Eur Heart J 2005; 26: 2093-2098.

34. Cosin-Sales J, Christiansen M, Kaminski P. Pregnancy-associated plasma protein A and its endogenous inhibitor, the proform of eosinophil major basic protein (proMBP), are related to complex stenosis morphology in patients with stable angina pectoris. Circulation 2004; 109: 1724-1728.

35. Liu ZY, Zhang JY, Sun, TW i wsp. Levels of pregnancy-associated plasma protein A in patients with coronary artery disease. Clin Invest Med 2008; 31: 85-89.

36. Li XP, Zhou SH, Tang JJ i wsp. Association between plasma pregnancy-associated plasma protein a and restenosis after percutaneous coronary angioplasty. Circ J 2008; 72: 729-733.

37. Stulc T, Malbohan I, Malik J i wsp. Increased levels of pregnancy- associated plasma protein A in patients with hypercholesterolemia: the effect of atorvastatin treatment. Am Heart J 2003; 146: E21.

38. Miedema MD, Conover CA, Mac Donald H i wsp. Pregnancy-associated plasma protein-A elevation in patients with acute coronary syndrome and subsequent atorvastatin therapy. Am J Cardiol 2008; 101: 35-39.

39. Onder G, Capoluongo E, Cesari M i wsp. Association of calcium channel blocker use and pregnancy- associated plasma protein among older adults with hypertension: results from the i1SIRENTE study. J Gerontol 2007; 62A: 1274-1278.

40. Beaudeux JL, Burc L, Imbert-Bismut F. Serum plasma pregnancy-associated protein A: a potential marker of echogenic carotid atherosclerotic plaques in asymptomatic hyperlipidemic subjects at high cardiovascular risk. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003; 23: e7-e10.

41. Sangiorgi G, Mauriello A, Bonanno E. Pregnancy-associated plasma protein-A is markedly expressed by monocyte-macrophage cells in vulnerable and ruptured carotid atherosclerotic plaques: a link between inflammation and cerebrovascular events. J Am Coll Cardiol 2006; 47: 2201-2211.

42. Settacci C, Donato G, Chisci E i wsp. Deferred urgency carotid artery stenting in symptomatic patients: clinical lessons and biomarker patterns from a prospective registry. Eur J Vasc Endovasc Surg 2008; 35: 644-651.

43. Fialova L, Pileckova N, Bauer J i wsp. Pregnancy-associated plasma protein-A in patients with cerebrovascular diseases: a pilot study. Prague Med Rep 2006; 107: 37-45.

44. Iversen KK, Teisner AS, Teisner B i wsp. Pregnancy-associated plasma protein A in non-cardiac conditions. Clin Biochem 2008; 41: 548-553.

45. Brügger-Andersen T, Aarsetoy H, Grundt H i wsp. The long-term prognostic value of multiple biomarkers following a myocardial infarction. Thromb Res 2008; 123: 60-66.

46. Furenes E, Arnesen H, Solheim S i wsp. The profile of circulating metalloproteinases after PCI in patients with acute myocardial infarction or stable angina. Thrombos Res 2009; 124: 560-564.

47. Iversen KK, Teisner AS, Teisner B i wsp. Pregnancy associated plasma protein A, a potential marker for vulnerable plaque in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndrome. Clin Biochem 2009; 42: 828-834.

48. Kavsak PA, Wang X, Henderson M i wsp. PAPP-A as a marker of increased long-term risk in patients with chest pain. Clin Biochem 2009; 42: 1012-1018.

49. Laterza OF, Cameron SJ, Chappell D i wsp. Evaluation of pregnancy-associated plasma protein A as prognostic indicator in acute coronary syndrome patients. Clin Chim Acta 2004; 348: 163-169.

50. McCann C, Glover B, Menown I i wsp. Novel biomarkers in early diagnosis of acute myocardial infarction compared with cardiac troponin T. Eur Heart J 2008; 29: 2843-2850.

51. McCann CJ, Glover BM, Menown IB i wsp. Prognostic value of circulating pregnancy -associated plasma protein levels in patiens with chronic stable angina. Am J Cardiol 2009; 103: 22-28.

52. Rossen M, Iversen K, Teisner A i wsp. Optimization of sandwich ELISA based on monoclonal antibodies for the specific measurement of pregnancy-associated plasma portein (PAPP-A) in acute coronary syndrome. Clin Biochem 2007; 40: 478-484.

53. Sanchis J, Bosch X, Bodi V i wsp. Combination of clinical risk profile, early exercise testing and circulating biomarkers for evaluation of patients with acute chest pain without ST-segment deviation or troponin elevation. Heart 2008; 94: 311-315.

54. Consuegra-Sanchez L, Salim F, Kaski C. Pregnancy-associated plasma protein A: has this marker crossed the boundary from research to clinical practise. Atheroscleros 2009; 22: 41-348.

55. Camm AJ, Luescher TF, Serruys PW. Choroby serca i naczyń. Podręcznik Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego. Tom I. Termedia, Poznań 2006; 409-444.