Zawarte w tytule hasło II Sympozjum Opieki Paliatywnej ASCO zachęciło do uczestnictwa w tym wydarzeniu 675 przedstawicieli różnych dziedzin medycyny związanych z opieką paliatywną. Uczestnicy reprezentowali 34 kraje świata (w kolejności liczby zarejestrowanych osób: Stany Zjednoczone, Kanada, Francja), przede wszystkim środowiska lekarskie (59%) oraz pielęgniarskie (16%). Frekwencja była nieznacznie niższa niż ta sprzed roku (w 2014 r. 700 zarejestrowanych uczestników), ale poziom prezentowanych prac był co najmniej równie wysoki jak ubiegłorocznych. Podczas obrad, odbywających się w dniach 9–10 października 2015 r. w Hotelu Marriott Copley Place, przedstawiono doniesienia oceniające dostępność i poziom integracji opieki paliatywnej z onkologią i innymi dziedzinami medycyny. Szczególny nacisk położono na przekazanie zagadnień dotyczących teorii i praktyki postępowania w wypadku dwóch objawów często towarzyszących i istotnie zaburzających jakość życia chorych na nowotwory złośliwe: bólu i wyniszczenia, oraz sztuki przekazywania trudnych informacji chorym o złym rokowaniu. Najciekawsze, zdaniem autora, z kilkuset przyjętych streszczeń zostaną przedstawione w niniejszym sprawozdaniu.
Przypomniano, że ból jest najczęściej obserwowanym objawem występującym u chorych z zaawansowaną chorobą nowotworową. Jakkolwiek postęp w zakresie farmakologicznych i niefarmakologicznych metod terapii bólu jest w ostatnich latach znaczny, część zespołów bólowych wciąż pozostaje zagadką diagnostyczną i terapeutyczną. Ciekawy wstęp do dyskusji nt. współczesnych zagadnień bólu nowotworowego stanowiła prezentacja dr. Briana L. Schmidta (New York University School of Dentistry, NY, USA) pt. „Neural mechanisms of cancer pain”. Autor przedstawił do dyskusji dwa przypadki kliniczne. W pierwszym obserwowano rozległy naciek nowotworowy żuchwy, prowadzący do jej znacznego uszkodzenia udokumentowanego w badaniach obrazujących, które potwierdziły m.in. znacznego stopnia zajęcie nerwów czuciowych okolicy. Badania dodatkowe wykazały pełną aktywność receptorową nerwów. Mimo znacznej rozległości procesu chorobowego i utrzymania nocycepcji chora nie zgłaszała żadnych dolegliwości bólowych. Drugi przypadek dotyczył chorej przyjętej w celu diagnostyki w związku z podejrzeniem ameloblastoma żuchwy po stronie lewej. Chora – co rzadkie w tym rozpoznaniu – zgłaszała nasilone dolegliwości bólowe. W toku dalszej diagnostyki rozpoznano raka niedrobnokomórkowego płuc, który nie dawał dolegliwości bólowych w zakresie ogniska pierwotnego. Prezentacja przypadków stała się podstawą krytyki wybranych elementów teorii uznającej ból nowotworowy za pochodną uszkodzenia tkanek i naciekania nerwów czuciowych. Przedmiotem pilnie podjętych dociekań klinicznych – zdaniem prezentującego – powinna być zagadka, dlaczego niektóre nowotwory powodują bóle jedynie w obszarze ognisk wtórnych, a nie w obrębie guza pierwotnego. Doktor Brian L. Schmidt jest także zdania, że za nieco przestarzałe powinny zostać uznane również poglądy jednoznacznie kojarzące ból z naciekaniem i destrukcją tkanek oraz obszarów receptorów nerwowych. Zdaniem dr. Schmidta warte dalszych badań byłoby zgłębienie istoty konwersji zmian łagodnych, stanów przednowotworowych do pełnoobjawowego nacieku klinicznego w aspekcie pojawiania się dolegliwości bólowych. Zdaniem badacza głębsze poznanie szczegółów tego procesu pozwoliłoby na rozwiązanie wielu istniejących problemów w zakresie postępowania w trudnych zespołach bólowych. Ważne jest również indywidualizowanie postępowania w bólu nowotworowym z założeniem, że różne typy nowotworów powodują różne zespoły objawów bólowych oparte na aktywacji odmiennych patomechanizmów biochemicznych z wszystkimi konsekwencjami w zakresie leczenia chorych doświadczających tego objawu. Zagadnienie indywidualizacji terapii przeciwbólowej z wykorzystaniem leków opioidowych kontynuował dr Gavril W. Pasternak (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, NY, USA) w wykładzie pt. „Opioid receptor heterogeneity and the management of pain”. Elementy pozwalające na właściwą kontrolę bólu obejmują – zdaniem autora – m.in. genetycznie uwarunkowaną siłę działania poszczególnych leków tej grupy. Ogromne znaczenie uwarunkowań indywidualnych skuteczności opioidów dr G.W. Pasternak podkreślił stwierdzeniem, że „pierwszym czynnikiem wpływającym na skuteczność opioidów jest genetyka, drugim – genetyka, a trzecim – prawdopodobnie również genetyka”. Stosowanie poszczególnych opioidów powinno być indywidualizowane, ponieważ leki tej grupy nie są równoważne. Doktor Pasternak wskazał, że wbrew powszechnym przekonaniom opioidy mogą być bezpiecznie długo stosowane – w początkowej fazie może się pojawić tolerancja określonych dawek leków, jednak uzyskuje ona fazę plateau i w dalszym stosowaniu opioidy przynoszą kolejne korzyści kliniczne. Głębsze poznawanie uwarunkowań genetycznych w reakcjach na leki opioidowe pozwala na przygotowanie w przyszłości leków bardziej wybiórczo wpływających na receptory opioidowe „mu”, a przez to na uzyskanie bardziej skutecznego leczenia przeciwbólowego przy jednoczesnej redukcji częstości występowania i nasilenia trudnych działań niepożądanych (zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego, uzależnienie, inne). Sesję o wybranych aspektach leczenia bólu zamknął wykład dr Judith A. Paice (Northwestern University, Evanston, IL, USA) pt. „Assessment and treatment of neuropathic pain”. Przypomniano, że zespoły bólu neuropatycznego u chorych na nowotwory złośliwe mogą być uwarunkowane wieloma różnymi mechanizmami:
• związanymi mniej lub bardziej z obecnością nacieku nowotworowego (np. pleksopatie o różnej lokalizacji, neuropatia czuciowo-ruchowa jako zespół paraneoplazmatyczny, bóle neuropatyczne związane z zespołem wyniszczenia nowotworowego, neuropatie nerwów czaszkowych, radikulopatia na podłożu nacieku nowotworowego, inne);
• wtórnymi do przeprowadzonego leczenia przeciwnowotworowego;
• związanymi ze współistniejącymi schorzeniami (choroba alkoholowa, zaburzenia ukrwienia na podłożu miażdżycowym, polineuropatia cukrzycowa, infekcja wirusem HIV, stosowanie antybiotyków fluorochinolonowych).
Niezależnie od przyczyny ból neuropatyczny może bardzo zaburzać dobrostan chorych i pogarszać wskaźniki jakości życia. Autorka przytoczyła wyniki badania o najwyższej wiarygodności klinicznej, wg którego chorzy na nowotwory złośliwe, u których rozpoznaje się ból neuropatyczny, mają istotnie niższe wartości wskaźników oceniających dobrostan czynnościowy, fizyczny, poznawczy oraz socjalny. W większości przypadków tradycyjne 10-stopniowe skale bólu nie są wystarczające do całokształtu oceny problemu bólu neuropatycznego u chorych na nowotwory złośliwe. Doktor Paice wskazała, że dla pełnej, wielowymiarowej oceny bólu neuropatycznego ważne jest zadanie pytań, w jakim stopniu ból neuropatyczny wpływa na życie chorych i ich rodzin. Ważnym elementem właściwego postępowania klinicznego u zgłaszających ból neuropatyczny jest badanie neurologiczne, poszerzony wywiad chorobowy – dla oceny zmian związanych z uszkodzeniem nerwów lub prowadzonym leczeniem. W praktyce onkologicznej trudność kliniczną mogą sprawić objawy neuropatii związane z przebytym leczeniem chemicznym (chemotherapy-induced peripheral neuropathy – CIPN). Wystąpienie CIPN może istotnie obniżyć jakość życia i zmniejszać poczucie satysfakcji z wyleczenia chorób nowotworowych. Bóle neuropatyczne mogą być obserwowane po zastosowaniu cytostatyków z grupy taksanów, alkaloidów barwinka różowatego, platinoidów, innych – podawanych w leczeniu chorych na często rozpoznawane nowotwory (w tym raka płuc, raka jelita grubego, raka jajnika, inne). Objawy uszkodzenia neuropatycznego pojawiają się u ok. 30% chorych w ciągu 6 miesięcy po podjęciu leczenia. Mimo przeprowadzenia wielu badań klinicznych oceniających różne aspekty profilaktyki i leczenia CIPN dotąd nie znaleziono środka spełniającego oczekiwania chorych i lekarzy w tym zakresie. Autorka dokonała również interesującego przeglądu literatury zagadnienia i – w konkluzji – wskazała, że:
• opioidy wykazują skuteczność w leczeniu chorych z CIPN, ale ich skuteczność kliniczna jest często ograniczona zbyt niskimi dawkami stosowanych leków, a zastosowanie wyższych dawek wiąże się z występowaniem działań niepożądanych, które mogą ograniczać jakość życia chorych;
• wartość kliniczną mogą mieć również parenteralnie stosowana lidokaina, amitryptylina stosowana doustnie, ketamina, baklofen stosowany miejscowo.
Przedmiotem dyskusji były także możliwości współpracy zespołów opieki paliatywnej z lekarzami prowadzącymi aktywne postępowanie przeciwnowotworowe i potencjalne korzyści płynące z takiej współpracy. Uwagę odbiorców przyciągnęła prezentacja modelu współpracy w zakresie radioterapii paliatywnej u chorych z przerzutami do układu kostnego przedstawiona przez dr Kavitę Dharmarajan – reprezentującą Mount Sinai Medical Center, Nowy Jork, USA. Autorka omówiła doświadczenia własne związane z wprowadzeniem do codziennej praktyki klinicznej skróconych sposobów frakcjonowania dawki całkowitej napromieniań stosowanych w leczeniu paliatywnym chorych na nowotwory złośliwe, zwłaszcza w paliacji objawów związanych z przerzutami do kości. Autorka wskazała, że podstawą wdrożonego w jej ośrodku sposobu radioterapii są badania kliniczne III fazy wskazujące na podobną skuteczność kliniczną skróconych (jedna wysoka frakcja) wobec standardowych 5 lub 10 frakcji radioterapii. W podjętym wysiłku badawczym poddano syntezie podstawowe zasady radioterapii stosowanej do celów paliatywnych w połączeniu z jak najszerzej rozumianą współpracą z zespołem opieki paliatywnej i innymi osobami reprezentującymi chorego. W 2013 r. do celów realizacji tego zamierzenia powołano zespół radioterapeutycznej opieki paliatywnej, a za konieczny element kwalifikacji chorych do naświetlań przyjęto spotkania kwalifikacyjne z chorymi i ich rodzinami, podczas których oceniano charakter i nasilenie objawów chorobowych oraz wybrane aspekty psychosocjalne, duchowe, związane ze stylem życia oraz zagadnieniami logistycznymi. Poza radioterapeutą, onkologiem klinicznym i specjalistą medycyny paliatywnej do zespołów włączano członków rodziny chorych, pracownika socjalnego, personel pielęgniarski, kapelana oraz wszystkie osoby, które mogły mieć udział w podejmowanych decyzjach terapeutycznych. W omawianym badaniu ocenie poddano 336 chorych na nowotwory złośliwe w stadium nieuleczalności procesu lub IV stopniu zaawansowania klinicznego, u których rozpoznano rozsiew do układu kostnego. Od grudnia 2010 r. do września 2013 r. 175 chorych otrzymało standardową opiekę, od grudnia 2013 r. do września 2015 r. 161 chorych objęto opieką zespołu interdyscyplinarnego. Zmiana sposobu opieki umożliwiła:
• skrócenie całkowitego czasu trwania radioterapii: przed wdrożeniem programu 74% chorych otrzymało więcej niż 5 frakcji radioterapii wobec 39% po jego wprowadzeniu;
• ponaddwukrotny wzrost wykorzystania radioterapii paliatywnej opartej na jednej frakcji: z 26% do 61% (p = 0,001);
• istotne skrócenie okresu hospitalizacji związanej z radioterapią z 18 do 12 dni (p = 0,01);
• zwiększenie odsetka chorych, którzy kończyli planowo radioterapię: 92% wobec 85% (p = 0,04);
• zachowanie odsetka chorych, u których udało się uzyskać podobne wskaźniki kontroli bólu w okresie jednego miesiąca po radioterapii (odpowiednio: 80% wobec 74%; p = 0,18);
• zwiększenie odsetka chorych, u których w okresie jednego miesiąca po zakończeniu radioterapii opiekę kontynuowały zespoły opieki paliatywnej (wzrost z 34% do 49%; p = 0,003).
W podsumowaniu stwierdzono, że proste organizacyjnie zmiany polegające na zintegrowaniu współpracy zespołów opieki paliatywnej i radioterapeutycznych – w otwarciu na rzeczywiste potrzeby i możliwości chorych – pozwalają na poprawę jakości opieki nad chorymi i ich rodzinami (w tym spędzanie wspólnie czasu poza szpitalem, co nabiera wagi w okresie opieki schyłku życia), a także uzyskanie większej płynności systemów szpitalnych.
Wydaje się, że ostatnie lata to czas znacznych zmian w zakresie postrzegania mechanizmów powstawania, definiowania i sposobów leczenia zespołu wyniszczenia towarzyszącego chorobom przewlekłym, w tym nowotworom złośliwym. Wskazano, że wyniszczenie nowotworowe pojawia się jako objaw u jednej trzeciej chorych na nowotwory złośliwe i może być odpowiedzialne za 20% zgonów. Doktor Eduardo Bruera – światowy ekspert w zakresie leczenia objawowego w onkologii reprezentujący Department of Palliative Care and Rehabilitation Medicine, MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, USA – wskazał, że klasyczne definiowanie zespołu wyniszczenia nowotworowego z objęciem kryterium deficytu żywieniowego powinno zostać zarzucone w świetle wyników badań wskazujących, że kryteria masy ciała i/lub wskaźnika masy ciała nie są wystarczające. Próby kliniczne najwyższej wiarygodności naukowej pozwoliły na zidentyfikowanie czynników ryzyka, w tym wartości stężeń: białka C-reaktywnego (CRP), testosteronu (z poszerzeniem zakresu badania o testosteron wolny w przypadkach małych wartości stężeń testosteronu całkowitego i podejrzenia zespołu wyniszczenia), albumin oraz 25-OH-witaminy D (parametr szczególnie ważny u chorych z ciemnym odcieniem skóry). Autor przytoczył wyniki własnej próby klinicznej na 119 mężczyznach chorych na nowotwory złośliwe w zaawansowanych stadiach choroby, wg której kluczowe znaczenie dla rozwoju wielu objawów chorobowych mają zaburzenia hormonalne: wartości stężeń testosteronu całkowitego, wolnego i biodostępność tego hormonu. Według prezentowanej przez dr. Eduardo Bruera teorii – małe wartości stężeń testosteronu mogą zapoczątkować łańcuch reakcji prowadzących do systemowego procesu zapalnego (wzrost wartości CRP o wysokiej czułości), utraty masy ciała, wyższego odsetka objawów chorobowych i skrócenia długości czasu przeżycia. Badacz podkreślił znaczenie oceny tkanki mięśniowej w przebiegu zespołu wyniszczenia nowotworowego, zarówno wg kryteriów ilościowych (wartość masy mięśniowej), jak i jakościowych (napięcie mięśni, wskaźniki czynnościowe układu mięśniowego). Znaczenie w ocenie sytuacji klinicznej chorych z objawami wyniszczenia nowotworowego ma również oznaczanie wartości stężeń 25-OH-witaminy D – wykazano, że jej niedobory są czynnikiem predykcyjnym rozwoju zespołu wyniszczenia nowotworowego i astenii, zwłaszcza u chorych ciemnoskórych i kobiet.
Bardzo interesujące z punktu widzenia lekarza praktyka były również wiadomości, które przedstawił dr Jose Manuel Garcia (Baylor College of Medicine, Houston, TX, USA) w wykładzie „Mechanisms of cachexia and targeted treatment”. Autor przypomniał definicję zespołu wyniszczenia nowotworowego, które współcześnie uważa się za postępujący zanik masy mięśniowej (z towarzyszącą lub nie utratą tkanki tłuszczowej), którego nie można odwrócić z wykorzystaniem klasycznych zmian w odżywianiu – ich pojawienie się prowadzi do zaburzeń czynnościowych tkanki mięśniowej. Patofizjologia kacheksji sprowadza się do ujemnego bilansu białkowego i energetycznego, uwarunkowanego niedoborami żywieniowymi i zaburzeniami metabolicznymi. Jak przypomniał dr Jose M. Garcia, rozwój wyniszczenia nowotworowego to proces wieloczynnikowy, związany z aktywnością nowotworu i reakcjami indywidualnych chorych, w którego progresji znaczenie mają: rozwój procesu zapalnego, nasilenie katabolizmu, liczne zmiany torów metabolicznych. Nie bez znaczenia pozostają też czynniki osobnicze i zmienne demograficzne. Wśród najbardziej zbadanych farmakologicznych sposobów regulowania nasilenia objawów wyniszczenia nowotworowego wymienia się: glikokortykosteroidy, progestageny (octan megestrolu, medroksyprogesteron), kwas eikozapentaenowy (EPA), niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ). Wyniki wiarygodnych badań wskazują na umiarkowaną przydatność kliniczną jedynie leków z dwóch pierwszych wymienionych grup, jakkolwiek wykładowca wskazał na istotne ich wady i ograniczenia w szerszym zastosowaniu w praktyce klinicznej. Uważa się bowiem, że progestageny stymulują apetyt, ale ich stosowanie nie zwiększa masy mięśniowej, ponadto jedynie umiarkowanie wpływa na wskaźniki jakości życia i może się wiązać z poważnymi powikłaniami (zmiany zatorowo-zakrzepowe, w tym o śmiertelnym przebiegu). Podawanie glikokortykosteroidów poprawia apetyt i jakość życia, ale jest obciążone licznymi działaniami niepożądanymi, co ogranicza wykorzystanie leków tej grupy jedynie do krótkiego czasu podawania. Kwas eikozapentaenowy jest przedstawicielem n-3 kwasów tłuszczowych o silnej aktywności przeciwzapalnej wyrażającej się obniżeniem produkcji cytokin i powstrzymaniem ciągu reakcji białek ostrej fazy, obserwowanym zarówno u osób zdrowych, jak i chorych na nowotwory złośliwe. Dotychczasowe doświadczenia kliniczne nie pozwalają na jednoznaczne określenie wartości EPA w strategii postępowania u chorych na nowotwory złośliwe z objawami wyniszczenia. Niektóre leki spośród NLPZ (celekoksyb, ibuprofen i indometacyna) wykazały istotną aktywność kliniczną w zespole kacheksji–anoreksji, natomiast dotychczas nie sformułowano wytycznych dla szerszego wykorzystania NLPZ w tym wskazaniu, a szersze ich wykorzystanie ograniczają działania niepożądane. Wśród leków o potencjale zastosowania w leczeniu zespołu wyniszczenia nowotworowego wskazano: preparaty z grupy androgenów, prokinetyki, talidomid, związki wpływające na ekspresję czynnika martwicy nowotworów oraz związane z produkcją greliny. Ten ostatni czynnik został – w świetle badań ostatnich lat – wskazany przez dr. J.M. Garcię jako jeden z najbardziej wartościowych punktów uchwytu nowych terapii stosowanych w leczeniu zespołu wyniszczenia nowotworowego. Grelina – hormon peptydowy uwalniany w żołądku – jest endogennym ligandem dla hormonu wzrostu i wpływa na przybór masy ciała i poprawę apetytu przez mechanizmy ośrodkowe i obwodowe. W podsumowaniu autor wskazał, że leczenie zespołu kacheksja–anoreksja wymaga postępowania wieloczynnikowego, obejmującego – poza farmakoterapią – również zalecenia dietetyczne, umiarkowaną aktywność fizyczną oraz wsparcie psychosocjalne. W zainspirowanej prezentacją dyskusji uczestnicy sympozjum wyrazili nadzieję, że problem najbardziej optymalnego postępowania w zespole wyniszczenia – podobnie jak leczenie bólu nowotworowego dwadzieścia lat temu – znajdzie w najbliższym czasie najbardziej odpowiednie rozwiązanie kliniczne. Doktor J.M. Garcia wskazał, że w obecnym stanie wiedzy poszczególne elementy postępowania w zespole wyniszczenia nowotworowego należy usytuować w hierarchii: właściwe leczenie przeciwnowotworowe i dobra kontrola objawowa, zapewnienie odpowiedniego żywienia i aktywności fizycznej oraz wdrożenie leków celowanych na leczenie wyniszczenia nowotworowego. Wśród tych ostatnich autor podkreślił przede wszystkim wartość preparatów greliny i związków naśladujących jej działanie receptorowe, a jako budzące uzasadnioną wynikami badań nadzieję wskazał preparaty suplementujące androgeny.
Niejako w kontynuacji poprzednio omówionego wystąpienia dr Jennifer Temel (Massachusetts General Hospital, Boston, MA, USA) – znana zgromadzonemu audytorium z autorstwa wielu przełomowych badań klinicznych z zakresu opieki paliatywnej nad chorymi na raka płuca – przedstawiła wyniki badania nad skutecznością i bezpieczeństwem klinicznym chlorowodorku anamoreliny (ANA-CHL) w leczeniu zespołu anoreksja–kacheksja u chorych na niedrobnokomórkowego raka płuc. Autorka przypomniała, że u chorych z tym rozpoznaniem szczególnie często rozpoznawane są zaburzenia kompozycji ciała wyrażające się utratą beztłuszczowej masy ciała (lean body mass – LBM; parametr oceniany metodą radiometrii dwuwiązkowej) oraz – wtórnym wobec zaników mięśniowych – obniżeniem wskaźników jakości życia. Chlorowodorek anamoreliny to doustny agonista receptora dla greliny, którego aktywacja prowadzi do przewagi zmian anabolicznych nad katabolizmem i nasila apetyt. Doktor J. Temel przybliżyła i przedyskutowała ze zgromadzonymi wyniki dwóch badań klinicznych III fazy ze ślepą próbą: ROMANA-1 (N = 484; NCT01387269) oraz ROMANA-2 (N = 495; NCT01387282), w których aktywność kliniczną i bezpieczeństwo ANA-CHL (100 mg jednorazowo doustnie) odniesiono do placebo w grupie chorujących w stadium rozsiewu lub nieoperacyjności procesu (III i IV stopień zaawansowania klinicznego) z utratą co najmniej 5% masy ciała w ostatnich 6 miesiącach lub wartością wskaźnika masy ciała (body mass index – BMI) < 20 kg/m2. Za pierwszorzędowe efekty końcowe uznano zmiany wartości LBM oraz wyników testu uścisku dłoni (hand grip strength – HGS) w ciągu 12 tygodni terapii. Drugorzędowe punkty końcowe to: zmiany wartości masy ciała oraz punktacji w podkategorii anoreksja–kacheksja kwestionariusza Functional Assessment of Anorexia/Cachexia Therapy oraz długość przeżycia w obu badaniach. Po 12 tygodniach przyjmowania przez chorych ANA-CHL wykazano statystycznie istotny wzrost wartości LBM wobec placebo zarówno w grupie uczestników badania ROMANA-1 (1,10 kg wobec – 0,44 kg; p < 0,001), jak i ROMANA-2 (0,75 kg wobec – 0,96 kg; p < 0,001); wartości średnie parametru HGS były porównywalne w obu ramionach badania. W obu badanych grupach obserwowano wzrost wartości średnich masy ciała (2,20 kg wobec 0,14 kg; p < 0,001 oraz 0,95 kg wobec – 0,57 kg; p < 0,001) oraz poprawę w zakresie nasilenia objawów zespołu anoreksja–kacheksja (4,12 wobec 1,92; p < 0,001 oraz 3,48 wobec 1,34; p = 0,002) – wysoce znamienne wartości po zastosowaniu ANA-CHL. Podobnie wykazano wzrost całkowitej masy ciała (2,87 kg wobec 0,07 kg; p < 0,001 oraz 2,04 wobec – 0,59 kg, p < 0,001) oraz masy tkanki tłuszczowej (1,21 kg wobec – 0,13 kg; p < 0,001 oraz 0,77 kg wobec 0,09 kg; p = 0,012) pod wpływem terapii testowanym lekiem w porównaniu z placebo. Chlorowodorek anamoreliny był dobrze tolerowany – w populacji badawczej ROMANA-1 oraz ROMANA-2 najczęściej odnotowano hiperglikemię (ANA-CHL: 5,3%, placebo: 4,2%). Zastosowanie ANA-CHL nie wpłynęło na wartości mediany przeżyć jednorocznych. Podsumowując – dr J. Temel podkreśliła, że wyniki dwóch badań klinicznych o zasięgu globalnym wskazują, że ANA-CHL to lek cechujący się dobrą tolerancją, który po 12 tygodniach stosowania pozwala na poprawę wartości średnich LBM, masy ciała, masy tkanki tłuszczowej. Obserwacje potwierdzają korzystne anaboliczne działanie ANA-CHL i sugerują możliwość utrzymania korzystnej równowagi energetycznej u chorych z objawami wyniszczenia nowotworowego towarzyszącego niedrobnokomórkowemu rakowi płuc. Przyjmowanie przez chorych ANA-CHL przez 12 tygodni korzystnie wpłynęło na nasilenie objawów związanych z zespołem anoreksja–kacheksja.
Do przedstawienia wykładów prezentujących aktualny stan wiedzy dotyczący wybranych sytuacji klinicznych zaproszono uznanych ekspertów. Doktor Norah Lynn Henry (Department of Internal Medicine, University of Michigan Medical School Ann Arbor, MI, USA) w interesujący sposób omówiła obowiązujący stan wiedzy dotyczącej zespołu powikłań mięśniowo-szkieletowych związanych ze stosowaniem inhibitorów aromatazy. Leki z tej grupy od kilkunastu lat są wykorzystywane jako element hormonoterapii u kobiet z hormonowrażliwym rakiem gruczołu piersiowego w okresie pomenopauzalnym – ich wprowadzenie na początku obecnego wieku pozwoliło na poprawę wyleczalności choroby wobec tradycyjnie stosowanego tamoksyfenu, reprezentującego antyestrogeny. Trwają badania oceniające przydatność kliniczną inhibitorów aromatazy w chemoprewencji raka piersi. Przez wiele lat uważano, że hormonoterapia stanowi alternatywę dla chemioterapii jako metoda łatwa do stosowania (jedna tabletka doustnie) i pozbawiona przykrych działań ubocznych obserwowanych po chemioterapii. Bardziej wnikliwe analizy dokonane na podstawie anonimowych kwestionariuszy wykazały, że objawy ze strony narządu ruchu indukowane inhibitorami aromatazy są główną przyczyną przerywania leczenia przez ok. 50% chorych, co ma bezpośrednie odzwierciedlenie w pogorszeniu wskaźników wyleczalności raka piersi. W ostatnich latach wiele uwagi poświęcono określeniu przyczyn rozwoju zespołu objawów mięśniowo-kostnych po stosowaniu inhibitorów aromatazy, zakładając, że ich identyfikacja pozwoli na wdrożenie odpowiednio ukierunkowanej profilaktyki i leczenia. Zmniejszenie częstości występowania tych działań mogłoby utrzymać korzyści kliniczne ze stosowania inhibitorów aromatazy. W świetle obecnej wiedzy uważa się, że działanie niepożądane związane jest ze zmniejszeniem stężenia estrogenów pod wpływem inhibitorów aromatazy i ma naturę podobną do innych działań ubocznym (takich jak zapoczątkowanie lub nasilenie objawów menopauzalnych, suchość śluzówki pochwy, obniżenie gęstości kostnej). Objawy toksyczności inhibitorów aromatazy w układzie ruchu obejmują: bóle stawowe, bóle mięśniowe i sztywność stawów (zwłaszcza małych, obecną w godzinach porannych), obecne w różnych kompilacjach. Powyższe objawy niepożądane wielokierunkowo zaburzają jakość życia chorych. Przytoczono dane, że u ok. 20% chorych nasilenie objawów kostno-stawowych jest tak znaczne, że decydują się oni na przerwanie hormonoterapii w pełni świadomości, że może się to wiązać z utratą efektu terapeutycznego i pogorszeniem wyleczalności. Jakkolwiek podejrzewa się znaczenie wielu czynników ryzyka wystąpienia objawów mięśniowo-kostnych po inhibitorach aromatazy (uprzednie stosowanie chemioterapii zawierającej cytostatyki z grupy taksanów, młodszy wiek chorych, wyższe wartości BMI, obecność innych objawów niepożądanych w momencie wdrożenia hormonoterapii inhibitorami aromatazy), pewne zidentyfikowanie chorych, u których te objawy się pojawią, w codziennej praktyce klinicznej jest bardzo trudne. Z badań genetycznych wynika, że niektóre geny (w tym: TCL1A, IL-6, CYP19A1, ESR1) mogą stanowić czynnik predykcyjny wystąpienia objawów kostno-stawowych po stosowaniu inhibitorów aromatazy, jednakże ich wartość kliniczna nie została potwierdzona w niezależnych kohortach chorych. Przy obecnym stanie znajomości zagadnienia nie jest możliwe a priori określenie, czy dany chory rozwinie objawy kostno-mięśniowe po podjęciu leczenia inhibitorami aromatazy. Wśród hipotez tłumaczących powstawanie objawów kostno-mięśniowych po hormonoterapii inhibitorami aromatazy autorka prezentacji wymieniła: indukowanie procesu zapalnego, niedobór witaminy D oraz deplecję estrogenów pod wpływem leczenia. Jakkolwiek ta ostatnia hipoteza ma najwięcej zwolenników, jej udokumentowanie napotyka na szereg problemów technicznych, w tym związanych z trudnościami oceny wartości stężeń estrogenów w trakcie leczenia inhibitorami aromatazy. U większości chorych poziomy hormonów estrogenowych są poniżej możliwości detekcyjnych dostępnych powszechnie testów, co praktycznie wyklucza ocenę zależności zmian wartości stężeń estrogenów i wykazania ich znaczenia w częstości i nasileniu objawów ze strony narządu ruchu. Dyskusyjny jest także i nadal – mimo ogromnej wagi problemu – pozbawiony wskazówek o charakterze wytycznych sposób postępowania u chorych doświadczających objawów kostno-stawowych w trakcie hormonoterapii inhibitorami aromatazy. W oczekiwaniu na wyniki toczących się badań klinicznych zaleca się postępowanie wielokierunkowe, zmierzające do wyeliminowania innych przyczyn dolegliwości ze strony narządu ruchu, które można leczyć wg uznanych procedur. Wśród metod postępowania terapeutycznego dr N.L. Henry wskazała zmiany w stylu życia, zalecenia farmakologiczne i pozafarmakologiczne, odniesienie się do wyników badań klinicznych (tabela 1.). Ocena kliniczna powinna obejmować wyeliminowanie innych przyczyn dolegliwości, w tym przede wszystkim z zakresu schorzeń reumatologicznych i chorób z autoagresji. Konieczne jest wykonanie oznaczeń stężeń 25-OH-witaminy-D w krążeniu i ewentualne prowadzenie suplementacji. Warta rozważenia jest zmiana inhibitora aromatazy na inny, wykazano bowiem skuteczność takiej strategii w łagodzeniu omawianych objawów. Wskazano ponadto, że tamoksyfen jest wciąż wartościowym preparatem stosowanym w hormonoterapii u chorych na raka gruczołu piersiowego i ma odmienny wobec inhibitorów aromatazy profil działań niepożądanych (w tym działanie osteoprotekcyjne u chorych w wieku pomenopauzalnym).
Dotychczas opublikowano jedynie trzy badania o najwyższej wiarygodności klinicznej (badania III fazy z randomizacją prowadzone metodą ślepej próby) oceniające możliwości leczenia w zakresie objawów ze strony narządu ruchu związanych z hormonoterapią inhibitorami aromatazy. Autorka wykładu przytoczyła podsumowanie ich wyników. Opublikowano m.in. doświadczenia jednoośrodkowe z wykorzystaniem rzeczywistej wobec pozorowanej akupunktury – wykazano zmniejszenie nasilenia bólu o 60% w pierwszej z badanych grup wobec braku poprawy w drugiej. Badanie jest kontynuowane jako projekt SWOG S1200/NCT01535066 celem potwierdzenia wstępnych obserwacji w próbie wieloośrodkowej. Znaczenie dla nasilenia objawów kostno-stawowych ma również utrzymywanie aktywności fizycznej, co potwierdziło badanie HOPE, w którym 121 chorych na raka piersi (inhibitory aromatazy przez co najmniej 6 miesięcy) kontynuowało standardową opiekę obejmującą zwykle nasilony wysiłek fizyczny (poniżej 90 minut ćwiczeń aerobowych tygodniowo bez zajęć siłowych) wobec intensywnych zajęć ruchowych (150 minut ćwiczeń aerobowych tygodniowo z nadzorowanym treningiem siłowym dwa razy w tygodniu). Po 12 miesiącach trwania badania HOPE w grupie objętej intensywnym treningiem zaobserwowano obniżenie wskaźników najbardziej nasilonego bólu stawowego o 1,6 punktu wg Brief Pain Inventory wobec wzrostu o 0,2 punktu w grupie objętej klasyczną opieką wspomagającą. Przedmiotem dociekań naukowych były również możliwości wykorzystania różnych suplementów diety w kontroli objawów ze strony narządu ruchu pod wpływem inhibitorów aromatazy. Dowiedziono, że podawanie chorym kwasów tłuszczowych omega-3 wykazuje podobny do placebo efekt terapeutyczny, wyrażający się ok. 2-punktową poprawą w nasileniu bólu u 60% chorych w obu ramionach badania. Na podstawie danych opartych na faktach wydaje się, że u wybranych chorych akupunktura i intensywne ćwiczenia fizyczne mogą stanowić wartościową metodę postępowania ułatwiającego kontrolę objawów kostno-stawowych indukowanych podawaniem inhibitorów aromatazy. Niezależnie od postępu w zakresie poznawania zagadnień szereg kwestii pozostaje nierozwiązanych i wydaje się celowe kwalifikowanie chorych do badań klinicznych. Autorka jako szczególnie interesujące wskazała trzy badania:
• wspominane uprzednio badanie SWOG 1200 – wieloośrodkowa ocena przydatności akupunktury w łagodzeniu objawów mięśniowo-kostnych po stosowaniu inhibitorów aromatazy;
• SWOG S1202/NCT01598298 – kontrolowane placebo, oceniające zastosowanie duloksetyny (inhibitor wychwytu zwrotnego norepinefryny i serotoniny) w kontroli bólu mięśni i stawów (na podstawie doświadczeń z wykorzystaniem leku w terapii różnych zespołów bólowych);
• prowadzona przez Alliance for Clinical Trials in Oncology próba kliniczna NCT01573442 nad znaczeniem suplementacji testosteronem u chorych otrzymujących niesteroidowe inhibitory aromatazy.
W kolejnym dniu obrad grono eksperckie wskazało, że ostatnie lata to okres dynamicznego rozwoju szeroko pojmowanej wiedzy dotyczącej chorób nowotworowych, w tym wielu wysiłków badawczych zmierzających do uzyskania najbardziej optymalnych narzędzi predykcyjnych i prognostycznych. Mimo wielkiego postępu w zakresie technik obrazowania umożliwiających ocenę rozległości procesu ekspansywnego i coraz bardziej wnikliwych badań oceniających biologię nowotworów – jedynie w około połowie przypadków udaje się właściwie określić rokowanie u chorych na nowotwory złośliwe co do ich przeżycia pięcioletniego, ale też krótko- i długoterminowego. To ograniczenie ma istotne implikacje praktyczne i wiąże się z utrudnieniami w planowaniu najbardziej optymalnej opieki nad chorymi i ich bliskimi. W ostatnich latach próby rozwiązania tego problemu podjęły grupy badawcze wielu ośrodków, w tym międzynarodowe towarzystwa psychoonkologiczne. Przykładem takiego przedsięwzięcia jest „Serious Illness Care Program” podjęty przez badaczy z Dana-Farber Cancer Institute w Bostonie (MA, USA). Jednym z elementów programu jest aktywność nazwana „Surprise Question”, której głównym przesłaniem jest zachęcenie osób sprawujących opiekę (lekarzy, pielęgniarki, innych) do formułowania wobec siebie pytania: „Czy byłbyś zaskoczony, gdyby chory zmarł w ciągu najbliższego roku?”. Taka procedura ma być katalizatorem podjęcia przez opiekunów formalnych dyskusji dotyczącej przebiegu opieki u schyłku życia, która – wg dostępnych statystyk – nie jest podejmowana przez chorych w ogóle lub jedynie w schyłkowych okresach życia w sytuacjach kryzysowych. Przeprowadzenie takiej dyskusji pozwala w odpowiednim czasie na ocenę wartości życiowych chorego, przygotowanie rodziny i zespołu do opieki terminalnej, a w konsekwencji – poprawę wskaźników jakości życia podopiecznych. Najbardziej aktualne podsumowanie dotyczące programu „Surprise Question” przedstawiła Judith B. Vick – studentka Johns Hopkins University School of Medicine (Baltimore, MD, USA). W badanie zaangażowano 76 klinicystów z 12 ośrodków związanych z Dana-Farber Cancer Institute, w większości lekarzy (76%) i pielęgniarki (24%). Różnica w rozkładzie płci była nieznamienna statystycznie (57% kobiet), a doświadczenie zawodowe wynosiło 10 lat (mediana). W czasie trwania badania zarejestrowano odpowiedź na pytanie (tytułowe „surprise question”) dotyczące rokowania w odniesieniu do 4779 chorych, uzyskując potwierdzenie w 4047 przypadkach (odpowiedź negatywna: 732 razy). Po okresie obserwacji wynoszącym rok wykazano wysoce znamienną różnicę w długości przeżyć chorych z negatywną odpowiedzią na zadane pytanie wobec tych, w odniesieniu do których odpowiedziano twierdząco: ryzyko szans wyniosło 9,7 (95% CI: 6,2–15,1; p < 0,0001). Wartość predykcyjna testu pozytywnego i negatywnego wyniosła odpowiednio 42% (95% CI: 37–46%) i 95% (95% CI: 93–97%), natomiast swoistość 90% (95% CI: 87–93%). Autorka prezentacji wskazała, że praktyczne zastosowanie techniki „pytania z zaskoczenia” ogranicza niska czułość testu, która wyniosła 59% (95% Ci: 48–69%). W otwartej dyskusji dr Anthony Back (University of Washington’s Fred Hutchinson Cancer Research Center and Cambia Palliative Care Center of Excellence, DC, USA) zasugerował, że jakkolwiek mało przydatna jako wyłączna i samodzielna metoda, technika „pytania z zaskoczenia” może stanowić wartościowy element „wieloskładnikowej strategii interwencyjnej” zmierzającej do identyfikacji chorych w schyłkowej fazie życia, edukacji opiekunów formalnych i nieformalnych, wspierania ich rodzin. Zdaniem dyskutanta, włączenie omawianej techniki może stanowić punkt wyjścia wielu dyskusji pozwalających na zaplanowanie opieki schyłku życia z uwzględnieniem chorych i ich najbliższego otoczenia. Projekt uznano za wart kontynuacji, wartościowy z punktu widzenia poszerzenia grupy chorych objętych opieką paliatywną i hospicyjną poprzez zmniejszenie barier ze strony chorych i/lub ich opiekunów przed wdrożeniem tego rodzaju postępowania.
Z zainteresowaniem przyjęto również prezentacje dotyczące możliwości optymalizacji ekonomicznej opieki paliatywnej. Zgodnie z prezentowanymi danymi z USA, ok. 30% usług zdrowotnych jest dublowana lub stosowana niepotrzebnie. American Academy of Hospice and Palliative Medicine (AAHPM) – współorganizator konferencji – jest partnerem ogólnonarodowej kampanii Choosing Wisely®. To inicjatywa ukierunkowana na pomaganie lekarzom, chorym i innym podmiotom w ograniczaniu czy wręcz wyeliminowaniu niepotrzebnego korzystania z usług medycznych. AAHPM – bazując na radach ekspertów i wynikach badań reprezentujących z zakresu medycyny opartej na faktach – przygotowała listę zaleceń z uzasadnieniami, których celem jest ułatwienie dyskusji nt. najbardziej optymalnego wykorzystania różnych sposobów postępowania leczniczego i unikania metod, które nie przynoszą korzyści klinicznych. Jednym z zadań programu jest również promowanie zasad opieki hospicyjnej i paliatywnej zarówno w środowisku medycznym, jak i w opinii publicznej. Podczas sympozjum przedstawiono przygotowaną przez AAHPM listę zaleceń z zakresu opieki paliatywnej i hospicyjnej opartych na faktach, z ich uzasadnieniem (tabela 2.), które obejmują:
• brak rekomendacji do zastosowania przezskórnych cewników odżywczych u osób z zaawansowanymi zmianami otępiennymi; poleca się wspomagane karmienie doustne;
• unikanie opóźnienia w objęciu opieką paliatywną chorych przewlekle, u których występują objawy somatyczne, psychologiczne, problemy socjalne i duchowe;
• dezaktywację kardiowertera–defibrylatora u chorych w fazie opieki terminalnej, jeśli takie postępowanie jest zgodne z celami opieki omówionymi z chorym i/lub jego rodziną;
• ograniczenie długości radioterapii paliatywnej do jednej frakcji;
• wykluczenie przezskórnego stosowania lorazepamu, difenhydraminy i haloperidolu jako leczenia nudności.
Jednym z niewielu polskich akcentów podczas sympozjum była prezentacja posterowa pt. „Prevalence of vitamin D deficiency among palliative care cancer outpatients: Prospective analysis of 347 cases of single individual medical practice” (autorzy: Janusz Wojtacki, Agnieszka Łabuć, Piotr Banach). Przesłanką do podjęcia trudu badawczego był prawie zupełny brak opublikowanych badań oceniających wartości witaminy D u chorych objętych opieką paliatywną, którzy reprezentują grupę wysokiego ryzyka niedoboru (nieprawidłowe odżywianie, ograniczona ekspozycja na promieniowanie ultrafioletowe). W okresie 2.01.2014 – 25.09.2015 r. oceniono wartości stężeń 25-OH-D u 347 chorych (73,86% kobiet, mediana wieku: 62 lata, zakres: 21–91 lat). W całej badanej populacji wartość średnia stężeń 25-OH-witaminy-D wyniosła 19,23 ng/ml (zakres: 0,00–62,60 ng/ml), niedobór witaminy D (stężenia < 30 ng/ml) obserwowano u 84,65% chorych. Najniższe wartości stężeń 25-OH-D wykazano u chorych z aktywnym procesem nowotworowym w porównaniu z chorymi bez klinicznych cech obecności choroby oraz poddanych opiece paliatywnej w związku ze schorzeniami łagodnymi. Jedynie 3,30% uczestników badania stosowało suplementację witaminą D przed włączeniem do badania (głównie jako premedykacja w związku z leczeniem dwufosfonianami i jako element leczenia ubytku masy kostnej). Czynnikami ryzyka niedoboru witaminy D w prezentowanym badaniu były: płeć żeńska, wysoka wartość BMI, długotrwałe stosowanie glikokortykosteroidów. Badanie jest kontynuowane w celu oceny korelacji między wartościami 25-OH-D a częstością i nasileniem objawów u chorych będących pod opieką paliatywną lub hospicyjną oraz znaczeniem ewentualnej suplementacji witaminą D w leczeniu objawowym. Uczestnicy sympozjum przyjęli prezentację z dużym zainteresowaniem, a merytoryczna dyskusja zachęciła autorów do kontynuacji podjętego wysiłku badawczego.
Podsumowując – tak jak podczas ubiegłorocznego, inauguracyjnego Sympozjum Opieki Paliatywnej ASCO również podczas obecnej edycji wydarzenia przedstawiono wiele ciekawych zagadnień dotyczących opieki paliatywnej u chorych na nowotwory złośliwe – ciekawych aspektów psychologicznych, organizacyjnych oraz związanych z kontrolą objawową. Pozostaje żywić nadzieję, że podczas kolejnych sympozjów wykładowcy będą mogli przedstawić więcej wyników badań i sformułować wytyczne postępowania w zakresie najtrudniejszych objawów obserwowanych w zaawansowanej chorobie nowotworowej (wyniszczenie, ból neuropatyczny). Trzecie Sympozjum Opieki Paliatywnej ASCO odbędzie się 9–10 września 2016 r. w San Francisco.
