Thyroid disorders and gonadal function

Wstęp

Zarówno niedoczynność tarczycy, jak i jej nadczynność wpływają znamiennie na funkcje gonad u kobiety i mężczyzny [1].

Choroby tarczycy występują znacznie częściej u kobiet niż u mężczyzn [1–3]. Sugeruje się, że przyczyną tego może być większa podatność kobiet na choroby uwarunkowane autoimmunologicznie, co ma mieć związek z funkcjonowaniem ich układu hormonalnego. Na potwierdzenie tej tezy należy przypomnieć, że występujące u kobiet choroby tarczycy warunkowane są w znacznej mierze przyczynami o charakterze autoagresji [1, 2].

Należy brać pod uwagę możliwość zarówno pośredniego, jak i bezpośredniego wpływu hormonów tarczycy na układ rozrodczy. Ostatnio potwierdzono na oocytach myszy i ludzkich miejsca wiązania dla tyroksyny [1, 4].

Niedoczynność tarczycy

Niedoczynność tarczycy jest stanem niedostatecznego wytwarzania hormonów tarczycy. Występuje u 2–4% kobiet w wieku reprodukcyjnym [5].

Do niedoczynności gruczołu tarczowego dochodzi najczęściej w mechanizmie autoimmunologicznym – chorobie Hashimoto (przewlekłe autoimmunizacyjne zapalenie tarczycy) lub z powodu innych zdarzeń, np. uszkodzenia po leczeniu jodem radioaktywnym, po tyreostatykach czy zbyt radykalnej tyreoidektomii [6, 7].

Szczególnie narażona na rozwój niedoczynności tarczycy jest populacja kobiet starszych oraz kobiet w okresie około roku po porodzie lub poronieniu. W grupie szczególnego ryzyka rozwoju niedoczynności tarczycy są również osoby z chorobami autoimmunologicznymi, tj. cukrzycą typu 1, niedoczynnością nadnerczy czy przedwczesnym wygasaniem czynności jajników [1, 2].

Prowadzone na szeroką skalę badania obejmujące duże populacje m.in. w Europie i USA ujawniły dużą częstość występowania niedoczynności tarczycy wśród kobiet, szczególnie tzw. formy subklinicznej [2, 5]. Dodatnią korelację zanotowano między wiekiem kobiet a nasilaniem zachorowań. Subkliniczna niedoczynność tarczycy (SNT) traktowana jest jako preludium do jawnej niedoczynności tarczycy i cechuje ją zwiększenie stężenia tyreotropiny (thyroid-stimulating hormone – TSH) przy prawidłowym poziomie tyroksyny i trójjodotyroniny [8]. Większość przypadków związana jest z autoimmunologicznymi schorzeniami tarczycy, drugim w kolejności czynnikiem sprawczym jest agresywne leczenie nadczynności tarczycy [5, 9].

Czynnikami ryzyka przejścia subklinicznej niedoczynności w formę jawną są obecność przeciwciał przeciwtarczycowych oraz stwierdzane zwiększone stężenie TSH [2].

Wśród kobiet leczonych z powodu niepłodności ze stwierdzoną subkliniczną niedoczynnością tarczycy zwiększone stężenia TSH występują szczególnie często u kobiet z zaburzeniami owulacji [1–3, 10]. Dlatego w tej grupie kobiet eksperci uznają za uzasadnione wdrożenie leczenia już na etapie SNT [10].

Leczenie przypadków subklinicznej niedoczynności uważa się za korzystne z innych jeszcze powodów. Postępowanie takie zapobiega ujawnieniu się jawnej niedoczynności, powstawaniu wola, wielu pacjentów zgłasza poprawę funkcji poznawczych i samopoczucia emocjonalnego [1, 2].

Badania wskazują, że zaburzenia miesiączkowania u kobiet z niedoczynnością tarczycy występują trzykrotnie częściej w porównaniu ze zdrowymi kobietami [11]. Zauważono, że wraz ze wzrostem intensywności zaburzeń tarczycy wzrasta równolegle poziom zaburzeń miesiączkowania. Ich geneza ma związek z obserwowanymi w niedoczynności tarczycy zaburzeniami hormonalnymi.

Aktywność globuliny wiążącej hormony płciowe (sex hormone-binding globulin – SHGB) w surowicy kobiet z niedoczynnością tarczycy spada. Skutkuje to zmniejszeniem stężenia całkowitego testosteronu i estradiolu, ale zwiększeniem poziomu ich wolnych frakcji [12]. Po leczeniu z chwilą osiągnięcia eutyreozy powyższe zmiany cofają się. Dochodzi również do obniżenia klirensu metabolicznego androstendionu i estronu [2, 12].

Stężenie gonadotropin u kobiet z niedoczynnością tarczycy zazwyczaj nie odbiega od normy. Jednak u niektórych pacjentek stwierdza się opóźnioną odpowiedź w wydzielaniu lutropiny (luteinizing hormone – LH) stymulowaną podawaniem gonadoliberyny (gonadotropin-releasing hormone – GnRH) [13].

Towarzyszące niedoczynności tarczycy zwiększenie stężenia prolaktyny (PRL) wynika z podwyższonego stężenia tyreoliberyny (TRH), która oprócz zwiększania przysadkowego wydzielania TSH może przyczyniać się do równoczesnego wzrostu stężenia PRL. Jeżeli towarzyszy temu mlekotok, zazwyczaj ustępuje on po podaniu T4 [14].

Hiperprolaktynemia wtórna jest właściwie bezpośrednią przyczyną spotykanych w niedoczynności tarczycy zaburzeń miesiączkowania. Wiąże się ona z niedomogą lutealną, która prowadzi najpierw do niedoborów progesteronu, następnie cykli bezowulacyjnych, wydłużenia się cyklu – oligomenorrhoea – czy wreszcie całkowitego braku miesiączki u pacjentek [1, 2, 15].

Zmiany miesiączkowania, które towarzyszą niedoczynności tarczycy, dotyczą zarówno ilości traconej krwi, jak i rytmu krwawień. W niedoczynności tarczycy obserwuje się najczęściej występowanie rzadkich miesiączek – oligomenorrhoea, dalej wtórny brak miesiączki oraz zaburzenia o typie polymenorrhea i menorrhagia [2, 15].

U niektórych pacjentek z niedoczynnością tarczycy obserwuje się zmiany w poziomach części czynników krzepnięcia o charakterze niedoboru czynnika VII, VIII, XI. Może to prowadzić do występowania zaburzeń miesiączkowania o charakterze zbyt częstych i przedłużających się krwawień [15].

Nadczynność tarczycy

Nadczynność tarczycy jest stanem chorobowym powodowanym nadmiarem hormonów tarczycy. Choroba Gravesa-Basedowa należy do schorzeń, których patogeneza ma ścisły związek z procesami autoimmunologicznymi i jest najczęstszą przyczyną nadczynności tarczycy [5, 16].

U dzieci z wrodzoną chorobą Gravesa-Basedowa nie opisywano wad dotyczących układu rozrodczego [2].

W odniesieniu do wieku pierwszej miesiączki u dziewcząt z hipertyreozą w wieku przedpokwitaniowym – jedni autorzy opisują niewielkie opóźnienie [17] w pojawieniu się menarche w stosunku do zdrowej grupy kontrolnej, inni autorzy nie znajdują takiej zależności [18].

Nadczynność tarczycy wiąże się z wieloma zaburzeniami hormonalnymi w ustroju kobiety. Obserwuje się wzrost aktywności SHGB w surowicy.

Stężenie estrogenów u kobiet z nadczynnością tarczycy jest 2–3 razy wyższy we wszystkich fazach cyklu w porównaniu ze zdrową grupą kontrolną [19].

Wzrasta również produkcja i stężenie testosteronu i androstendionu oraz zwiększa się konwersja androstendionu do estronu oraz testosteronu do estradiolu [1, 20].

U kobiet z nadczynnością tarczycy stężenie LH było większe w porównaniu z grupą zdrowych kobiet zarówno w fazie folikularnej, jak i lutealnej. Zmiany te ustępowały po kilku tygodniach leczenia tyreostatykami [19]. Według większości autorów tyreotoksykoza nie wywołuje zmian w stężeniu FSH [21, 22].

Przyjmuje się obecnie, że zaburzenia miesiączkowania dotyczą kobiet z nadczynnością tarczycy średnio

2,5 razy częściej w porównaniu z kobietami bez zaburzeń funkcji tarczycy [1]. Należy zaznaczyć, że ta proporcja zmieniła się w czasie na korzyść chorych kobiet. We wcześniejszych badaniach odsetek kobiet cierpiących z powodu zaburzeń miesiączkowania związanych z dysfunkcją tarczycy znacznie przekraczał 50%, dziś jest to ok. 20% [23, 24]. Związane jest to niewątpliwie z lepszą i wcześniejszą wykrywalnością chorób tarczycy oraz szybkim i skutecznym leczeniem.

Towarzyszące nadczynności tarczycy liczne zmiany biochemiczne, zaburzenia emocjonalne i odżywiania mogą również mieć znaczący udział w ujawnieniu zaburzeń miesiączkowania u chorych kobiet [1]. Do innych czynników mających wpływ na szybszy rozwój zaburzeń miesiączkowania u kobiet w stanie tyreotoksykozy zalicza się palenie papierosów oraz znacznie zwiększone stężenie tyroksyny; nie znaleziono takiej korelacji dla poziomu T3 [24].

Najwcześniej opisywanym – przez samego von Basedowa w 1840 roku – zaburzeniem miesiączkowania u kobiet w stanie tyreotoksykozy był brak miesiączkowania – amenorrhoea [25].

Inne zaburzenia miesiączkowania mogące pojawić się u kobiety z nadczynnością gruczołu tarczowego to oligomenorrhea, hypomenorrhea czy brak owulacji [1].

Wyniki badań wskazują, że większość kobiet z nadczynnością tarczycy ma owulację, co potwierdzono wykonaniem biopsji endometrium [26].

Leczenie nadczynności tarczycy jodem radioaktywnym wydaje się nie mieć obciążającego efektu dla gonad i zdrowia ewentualnego potomstwa. Zaleca się jednak sześciomiesięczny odstęp między podaniem ostatniej dawki jodu a ewentualną koncepcją [2, 27].

Niepłodność a choroby tarczycy

Wiele badań wskazuje na istotną rolę hormonów tarczycy w fizjologii komórki jajowej [1]. Odbywa się ona na drodze pośredniej i bezpośredniej, co udowodniły wyniki badań potwierdzające obecność receptorów dla T3 na oocytach mysich i ludzkich.

Wpływ subklinicznej niedoczynności tarczycy na płodność kobiety nie jest wystarczająco dobrze udokumentowany. I chociaż poświęcono temu zagadnieniu wiele badań, to zbyt duże różnice np. w definiowaniu SNT nie pozwalają na ich porównywanie i wyciąganie jednoznacznych wniosków klinicznych [2]. Wielu autorów postuluje jednak leczenie lewotyroksyną, gdyż według nich przynosi ono często pożądane efekty w postaci ustabilizowania stężenia PRL czy przywrócenia prawidłowej pulsacji LH. Częstość zaburzeń miesiączkowania w grupie leczonej jest porównywalna z częstością spotykaną wśród kobiet w eutyreozie. Jednocześnie szansa na naturalną koncepcję wzrasta [2, 28, 29].

Te kobiety leczone z powodu niepłodności, ze zdiagnozowaną SNT, u których mimo leczenia tyroksyną poziom TSH nigdy nie osiągał wartości < 2,5 mIU/L, a w teście stymulacji TRH poziom TSH nie był < 20 mIU/L,

zachodziły w ciążę znacząco rzadziej. Dodatkowo wśród pacjentek z wysokim poziomem TSH poronienia również były częstsze i było to niezależne od obecności wykładników procesu autoimmunologicznego [30].

Częstość występowania autoimmunologicznych schorzeń tarczycy wśród kobiet jest ok. 5–10 razy częstsza niż u mężczyzn. Dodatkowo wśród niepłodnych pacjentek jest znacząco częstsza w porównaniu z płodną populacją [6].

Wśród pacjentek z zespołem policystycznych jajników (polycystic ovary syndrome – PCOS) częstość występowania przeciwciał przeciwtarczycowych jest trzykrotnie większa niż w grupie kontrolnej [31]. Ze względu na ewentualny związek występowania u pacjentek z PCOS przeciwciał przeciwtarczycowych należy wykluczyć u nich chorobę tarczycy. Szczególnie istotne jest to w grupie leczonej z powodu niepłodności [10, 31].

Pojawiły się również doniesienia wskazujące na wzrost częstości chorób autoimmunologicznych tarczycy wśród kobiet z endometriozą, chorobą, w którą zaangażowanych jest wiele czynników o charakterze immunologicznym [6, 7, 32].

Podsumowanie

Postuluje się, aby wśród kobiet niepłodnych prowadzić skrining w kierunku chorób tarczycy zwłaszcza na tle autoimmunologicznym. Szczególnie dotyczy to tych pacjentek, u których występuje dodatkowo dysfunkcja jajników i/lub endometrioza [6, 7, 10].

Ostatnie rekomendacje zalecają oznaczenie miana przeciwciał przeciwtarczycowych przed podjęciem decyzji o zastosowaniu technik rozrodu wspomaganego [10].

Zwiększone stężenie E2 towarzyszące stymulacji jajników wpływa na metabolizm hormonów tarczycy. Zaleca się kontrolę poziomu TSH zarówno w trakcie prowadzenia stymulacji jajeczkowania, jak i po udanej koncepcji [10]. Badania wskazują, że poziom TSH ma wartość predykcyjną dla określania ryzyka niepowodzenia w procedurze zapłodnienia pozaustrojowego [29].

Zalecenia dla kobiet z niedoczynnością tarczycy w okresie przedkoncepcyjnym

Najnowsze rekomendacje dotyczące kobiet z niedoczynnością tarczycy rozpoznaną przed ciążą zalecają dążenie w okresie przedkoncepcyjnym do uzyskania TSH na poziomie < 2,5 mIU/L [10].

Co istotne, u pacjentek, u których przed ciążą poziom TSH mieści się w przedziale między 2–2,5 mIU/L a górnym zakresem wartości referencyjnych dla danego laboratorium, zwłaszcza u kobiet z podwyższonym mianem przeciwciał anty-TPO, eksperci zalecają wdrożenie leczenia lewotyroksyną [10].

Odrębny problem kliniczny stanowią pacjentki w eutyreozie (TSH < 2,5 mIU/L) z obecnością przeciwciał przeciwtarczycowych. Stwierdzono, że podwyższenie miana przeciwciał w sytuacji eutyreozy powinno być traktowane jako znamienny czynnik ryzyka rozwoju niedoczynności tarczycy. Szczególnie istotne jest to u kobiet planujących ciążę czy leczonych z powodu niepłodności lub z niepowodzeniami położniczymi w wywiadzie. W tych przypadkach zaleca się indywidualne podejście, jeżeli chodzi o decyzje o włączeniu stosowania lewotyroksyny [10, 33].

Dokładne postępowanie w chorobach tarczycy u kobiet w okresie przedkoncepcyjnym, ciąży i połogu będzie tematem kolejnego artykułu.

Piśmiennictwo

1. Krassas GE, Poppe K, Glinoer D. Thyroid function and human reproductive health. Endocrine Reviews 2010; 31: 702-55.

2. Krassas G. Thyrodi disease and female reproduction. Fertil Steril 2000; 74: 1063-70.

3. Poppe K, Velkeniers B,Glinoer D. Thyroid disease and female reproduction. Clin Endocrinol 2007; 66: 309-21.

4. Dijkstra G, de Rooij DG, de Jong FH, et al. Effect of hypothyroidism on ovarian follicular development granulose cell proliferation and peripheral hormone levels in the prepubertal rat. Eur J Endocrinol 1996; 134: 649-54.

5. Wang C, Crapo LM. The epidemiology of thyroid disease and implications for screening. Endocrinol Metab Clin North A 1997; 26: 189-218.

6. Poppe K, Velkeniers B, Glinoer D. The role of thyroid autoimmunity in fertility and pregnancy. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2008; 4:

384-405.

7. Poppe K,Velkeiers B, Glinoer D. Thyroid autoimmunity and female infertility. Thyroid International 2008; 4: 1-11.

8. Surks ML, Oritz E, Daniels GH, et al. Subclinical thyroid disease. Scientific Review and Guidelines for Diagnosisi and management. JAMA 2004; 291: 228-38.

9. Vanderpump MP, TunbridgeWM, FrenachJM, et al. The incidence of thyroid disorders in the community: a twenty-year follow-up of the

Whickham Survey. Clin Endocrinol (Oxf) 1995; 43: 55-68.

10. Hubalewska-Dydejczyk A, Lewiński A, Milewicz A, et al. Postępowanie w chorobach tarczycy u kobiet w ciąży. Endokrynol Pol 2011; 62: 362-81.

11. Joshi JV, Bhandarkar SD, Chadha M, et al. Menstrual irregularities and lactation failure may precede thyroid dysfunction or goiter. J Postfrad Med 1993; 39: 137-41.

12. Gordon GG, Southren AL. Thyroid-hormone effects on steroid hormone metabolism. Bull NY Acad Med 1977; 53: 241-59.

13. Valenti G, Ceda GP, Denti L, et al. Gonadotropin secretion in hyperthyroidism and hypothyroidism. Ric Clin Lab 1984; 14: 53-63.

14. Hombo KS, van HerleAJ, Kellett KA. Serum prolactin levels in untreated primary hypothyroidism. Am J Med 1978; 64: 782-7.

15. Krassas GE, Pontikides N, Kaltsas T, et al. Disturbances of menstruation in hypothyroidism. Clin Endocrinol 1999; 50: 655-9.

16. Jacobson DL, Gange SJ, Rose NR, et al. Epidemiology and estimated population burden of selected autoimmune diseases in the United States.ClinImmunol Immunopathol 1997; 84: 223-43.

17. Saxena KM, Crawford JD, Talbot NB. Childhood thyreotoxicosis: a long-

term prospective. BMJ 1964; 2: 1153-8.

18. Mussey RD. The thyroid gland and pregnancy. Am J Obstst Gynecol 1938; 36: 529-38.

19. Akande EO, Hockaday TD. Plasma oestrogen and luteinizing hormone concentrations in thyrotoxic menstrual disturbance. Proc R Soc Med 1972; 65: 789-90.

20. Southren AL, Olivo J, Gordon GG, et al.The conversion of androgen to estrogens in hyperthyroidism. J Clin Endocrinol Metab 1974; 38: 207-41.

21. Pontikides N, Kaltsas TH, Krassas GE. The hypothalamic pituary gonadal axis in hyperthyroid female patients before and after treatment. J Endocrinol Invest 1990; 13 (2 Suppl): 203.

22. Zähringer S, Tomova A, von Werder K, et al. The influence of hyperthyroidism on the hypothalamic-pituitary-gonadal axis. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2000; 108: 282-9.

23. Joshi JV, Bhandarkar SD, Chadha M, et al. Menstrual irregularities and lactation failure may precede thyroid dysfunction or goiter. J Postfrad Med 1993; 39: 137-41.

24. Krassas GE, Pontikides N, Kaltas T, et al. Menstrual disturbances in thyreotoxicosis. Clin Endocrinol 1994; 40: 641-4.

25. Von Basedow CA. ExophthalmusdurchHyperthrophie des Zellgewebes in der Augenhoehle. Wochenschriftfuer die Gesamte Heilkunde 1840; 6:

197-204; 220-8.

26. Sturgis SH, Lerman J, Stanbury JB.The menstrual pattern in thyroid disease. J Clin Endocrinol Metab 1952; 12: 846-55.

27. Safa AM, Schumacher OP, Rodrguez-Antunez A. Long-term follow-up results in children and adolescents treated with radioactive iod ine (131J) for hyperthyroidism. N Engl J Med 1975; 292: 167-71.

28. Redmond GP. Thyroid dysfunction and women’s reproductive health. Thyroid 2004; 14 (Suppl 1): S5-15.

29. Cramer DW, Sluss PM, Powers RD, et al. Serum prolactin and TSH in an in vitro fertilization population: is there a link between fertilization and thyroid function? J Assist Reprod Genet 2003; 20: 210-5.

30. Raber W, Nowotny P, Vytiska-Binstorfer E, et al. Thyroxine treatment modified in infertile women according to thyroxine-relasing hormone testing: 5 year follow-up of 283 women referred after exclusion of absolute causes of infertility. Hum Reprod 2003; 18: 707-14.

31. Jansen OE, Mehlmauer N, Hahn S, et al. High prevalence of autoimmune thyroiditis in patients with polycystic ovary syndrome. Eur J Endocrinol 2004; 150: 363-9.

32. Sinaii N, Cleary SD, Ballweg ML, et al. High rates of autoimmune and endocrine disorders, fibromyalgia, chronic fatigue syndrome and atopic diseases among women with endometriosis: a survey analysis. Hum Reprod 2002; 17: 2715-24.

33. Prummel MF, Wiersinga WM. Thyroid peroxidase autoantibodies in euthyroid subjects. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2005; 19: 1-15.