Torakochirurgia
Non-small cell lung cancer: patients after pneumonectomy require longer anticoagulant prophylaxis than after lobectomy

Wstęp

Rak płuca jest chorobą, w przebiegu której często obserwuje się powikłania zakrzepowo-zatorowe. Przyjmuje się, że występują one u ok. 30% chorych i stanowią drugą (po zakażeniach) przyczynę zgonów spowodowanych powikłaniami choroby nowotworowej [1, 2].
Najskuteczniejszą formą leczenia chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP) w jego wczesnych stadiach jest resekcja anatomiczna miąższu płuca wraz z guzem. Jednakże leczenie torakochirurgiczne u tych pacjentów jest czynnikiem silnie predysponującym do wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych w przebiegu pooperacyjnym. Przyczynami tych powikłań są przede wszystkim zwolnienie i upośledzenie przepływu krwi spowodowane:
• unieruchomieniem chorego w trakcie operacji i we wczesnym okresie pooperacyjnym;
• zastojem krwi związanym z uciskiem guza płuca na naczynia (na przykład na żyłę główną górną);
• upośledzeniem ruchów klatki piersiowej z powodu bólu pooperacyjnego;
• niedotlenieniem na skutek zmniejszenia powierzchni wymiany gazowej wskutek resekcji miąższu płuca.

Sam zabieg operacyjny wiąże się z uszkodzeniem ściany naczyniowej, co objawia się upośledzeniem funkcji śródbłonka i utratą jego naturalnego potencjału przeciwzakrzepowego. Występują także zaburzenia w składzie krwi, wiążące się z obecnością we krwi prokoagulantów, takich jak czynnik tkankowy (ang. tissue factor, TF) [1–4].
Czynnik tkankowy jest zgromadzony głównie w warstwie podśródbłonkowej ścian naczyń krwionośnych, czyli poza miejscem bezpośredniego kontaktu z krwią. W prawidłowych warunkach komórki krwi i śródbłonka nie uwalniają TF. W następstwie uszkodzenia śródbłonka podczas zabiegu operacyjnego dochodzi do bezpośredniego kontaktu TF obecnego w tkance podśródbłonkowej z krwią. TF sprzyja przejściu czynnika VII w aktywną formę (VIIa). Kompleks TF i czynnika VIIa inicjuje kaskadę krzepnięcia krwi [5, 6].
Jedynym fizjologicznym inhibitorem TF jest inhibitor zależnej od czynnika tkankowego drogi krzepnięcia krwi (ang. tissue factor pathway inhibitor, TFPI). Pełni on bardzo istotną rolę w utrzymaniu płynności krążącej krwi, hamując proces krzepnięcia krwi w fazie samej indukcji. TFPI hamuje zewnątrzpochodną kaskadę krzepnięcia krwi również przez bezpośrednie hamowanie aktywnego czynnika X (Xa). Interakcja TFPI z czynnikiem Xa odbywa się w stosunku 1:1. W wyniku tej reakcji powstaje kompleks TFPI/Xa, w którym czynnik Xa traci swą aktywność prozakrzepową. Podczas dużych zabiegów operacyjnych dochodzi do spadku TFPI, co przemawia za większym zużyciem TFPI w trakcie dużego zabiegu operacyjnego i/lub bezpośrednio po nim. Podanie heparyny u tych chorych powoduje uwolnienie TFPI, które może kompensować jego większe zużycie [7–9].
Głównym inhibitorem krzepnięcia jest antytrombina, która inaktywuje trombinę, tworząc z nią nieaktywny biologicznie kompleks. Heparyna zwiększa ok. 1000-krotnie szybkość inaktywacji trombiny przez antytrombinę. Antytrombina inaktywuje trombinę, tworząc z nią kompleks trombina-antytrombina (TAT) w stosunku molowym 1:1 [11, 12]. Stężenie kompleksów trombina-antytrombina jest wskaźnikiem aktywności procesu trombinogenezy. Poziom stężenia TAT w przebiegu pooperacyjnym świadczy o ryzyku zagrożenia powikłaniami zakrzepowo-zatorowymi [5, 10, 11].
Białko C jest proteiną o właściwościach antykoagulacyjnych, zabezpieczającą naturalny mechanizm kontroli procesu krzepnięcia, uruchamiany w odpowiedzi na uraz. Białko C jest przekształcane selektywnie do postaci aktywnego enzymu w zależności od miejsca i natężenia krzepnięcia. Ponadto białko hamuje procesy zapalne w mechanizmie: ograniczenia
aktywacji, adhezji i agregacji płytek krwi, hamowania ekspresji czynników pozapalnych, zmniejszenia przepuszczalności komórek śródbłonka [11].
Leczenie chirurgiczne oraz ewentualne pooperacyjne powikłania o charakterze infekcyjnym mogą nasilać reakcję zapalną, w której uczestniczą białka adhezyjne, a wśród nich selektyny [12–17]. Poprzez antytrombinę heparyna może blokować ligandy dla selektyn. Ekspresja selektyny L (leukocytarnej) może inicjować proces migracji leukocytów wielojądrowych w trakcie urazu związanego z interwencją chirurgiczną w obrębie miąższu płuca [12, 14, 16]. Selektyna P (płytkowa) funkcjonuje jako mediator interakcji komórkowych w patogenezie zapalenia i zakrzepicy. Indukuje ona także powstawanie prozakrzepowych mikrocząsteczek i przyciąga je do zakrzepu [13, 15, 16]. Selektyna E (endotelialna) jest eksponowana na komórkach śródbłonka w miejscu objętym reakcją zapalną i jest ona biochemicznym wskaźnikiem stopnia aktywacji i uszkodzenia śródbłonka, ponieważ występuje ona wyłącznie na aktywowanych komórkach śródbłonka [12, 16, 17].
Chorzy na NDRP obciążeni są często wieloma czynnikami ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Sam rozwój raka płuca i prowadzone leczenie onkologiczne sprzyjają aktywacji krzepnięcia. Ponadto leczenie chirurgiczne chorych na nowotwór złośliwy zwiększa ryzyko epizodów zakrzepowo-zatorowych ok. 3–5-krotnie w porównaniu z operacjami wykonanymi u chorych bez obciążenia onkologicznego [18].
Wielu pacjentów z rakiem płuca to chorzy powyżej 40. roku życia, palący papierosy, leczeni z powodu choroby niedokrwiennej serca, przewlekłej obturacyjnej choroby płuc,
cukrzycy. Grupą szczególnie zagrożoną powikłaniami zakrzepowo-zatorowymi są chorzy na raka płuca powyżej 60. roku życia z dodatnim wywiadem w kierunku trombofilii, przebytej zakrzepicy żył głębokich i/lub zatoru tętnicy płucnej [1, 19–21].
Do najczęściej występujących postaci klinicznych powikłań zakrzepowo-zatorowych należy zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna. U połowy chorych zakrzepica żył głębokich, stanowiąca źródło materiału zatorowego, może nie objawiać się jakimikolwiek dolegliwościami. Również bezobjawowy zator tętnicy płucnej jest szczególnie niebezpieczny, gdyż nie budzi niepokoju pacjenta i zespołu leczącego, co doprowadza do poważnych, często nieodwracalnych konsekwencji. Zator tętnicy płucnej jest jedną z najczęstszych przyczyn zgonów szpitalnych, którym można zapobiegać [18, 19, 23].
Zabieg otwarcia klatki piersiowej z usunięciem miąższu płuca jest kwalifikowany do grupy zabiegów obarczonych dużym lub bardzo dużym ryzykiem wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych. Leczenie to jest bezdyskusyjnym wskazaniem do włączenia pierwotnej profilaktyki przeciwzakrzepowej, które powinno być wykonywane wg polskich wytycznych aktualizowanych w 2005 roku, zgodnie ze zmianami wprowadzonymi na VII Konferencji Leczenia Przeciwzakrzepowego i Trombolitycznego [24].
Wśród dostępnych metod profilaktyki przeciwzakrzepowej stosowane są metody fizyczne i farmakologiczne. Wśród profilaktycznych metod fizycznych wyróżnia się: aktywność fizyczną, pończochy o stopniowanym ucisku (TED) oraz przerywany pneumatyczny ucisk kończyn dolnych. Lekami najczęściej stosowanymi w profilaktyce farmakologicznej u osób poddawanych zabiegom chirurgicznym są heparyny drobnocząsteczkowe (HDCz). W Polsce praktycznie w profilaktyce przeciwzakrzepowej stosowane są 3 HDCz: dalteparyna, enoksaparyna oraz nadroparyna [1, 18, 19, 25–27].
Standardowo profilaktyka przeciwzakrzepowa u pacjentów leczonych chirurgicznie stosowana jest przez okres ok. 7 dni. Przedłużona profilaktyka jest szczególnie wskazana u osób z nadmierną krzepliwością krwi [25, 28–30]. Nawet przy braku jawnej klinicznie zakrzepicy u chorych tych mogą występować nieprawidłowości w laboratoryjnych testach krzepnięcia krwi, u których podłoża leży subkliniczny stan nadkrzepliwości, charakteryzujący się różnie nasiloną aktywacją krzepnięcia krwi. Zatem istotnym aspektem jest prawidłowe i odpowiednio długie prowadzenie pierwotnej profilaktyki przeciwzakrzepowej u chorych z nadmierną gotowością prozakrzepową, w tym chorych operowanych z powodu NDRP [2, 4, 10, 13, 15, 26]. Interesująca jest kwestia, czy zakres resekcji anatomicznej miąższu płuca ma istotny wpływ na pooperacyjną aktywację krzepnięcia.


Cel pracy

Celem ogólnym pracy jest sprawdzenie, czy zagrożenie
powikłaniami zakrzepowo-zatorowymi zależy od rozległości resekcji miąższu płuca. Cel szczegółowy to porównanie stężeń wybranych parametrów krzepnięcia krwi u chorych po pneumonektomii i po lobektomii wykonanych z powodu NDRP.


Materiał i metody

Badanie o charakterze prospektywnym przeprowadzono w Katedrze i Klinice Chirurgii Klatki Piersiowej i Nowotworów Collegium Medicum w Bydgoszczy Uniwersytetu Mikołaja Kopernika w Toruniu. Na przeprowadzanie badań uzyskano zgodę tutejszej Komisji Bioetycznej.
Badaną grupę stanowiło 40 chorych na pierwotny NDRP (31 mężczyzn, 9 kobiet) w wieku 45–75 lat. Od każdego chorego zebrano dokładny wywiad w kierunku czynników sprzyjających powikłaniom zakrzepowo-zatorowym. Przy kwalifikacji do grupy badanej wykluczono chorych z dodatnim wywiadem w kierunku żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, trombofilii, wcześniejszej chemioterapii lub radioterapii.
U wszystkich chorych stosowano profilaktykę przeciwzakrzepową obejmującą metody fizyczne (pończochy elastyczne TED oraz wczesne uruchomienie po operacji) i metody farmakologiczne (podskórne iniekcje heparyny drobnocząsteczkowej). Jako heparynę drobnocząsteczkową (HDCz) stosowano sól sodową enoksaparyny w dawce 40 mg (4000 j.m.). Iniekcje HDCz wykonywano 1 raz dobę o stałej porze (godz. 20:00), rozpoczynając je w przeddzień operacji i kontynuując przez minimum 7 dni.
Chorzy uczestniczący w badaniu byli poddani resekcji anatomicznej miąższu płuca wraz z guzem oraz usunięciu węzłów chłonnych śródpiersia po stronie operowanej (ang. systematic nodal dissection). Pierwszy stopień zaawansowania raka płuca stwierdzono u 19 chorych, a II u 21 chorych. Rak płaskonabłonkowy potwierdzono u 26 chorych, a gruczołowy u 14 chorych.
Chorzy uczestniczący w badaniu podlegali co najmniej 7-dniowej obserwacji klinicznej po operacji. W trakcie badania u żadnego uczestnika badania nie wystąpiły kliniczne objawy powikłań zakrzepowo-zatorowych. W trakcie badania chorym tym nie przetaczano krwi i preparatów krwiopochodnych.


Metody laboratoryjne

Materiał do badań stanowiła krew żylna pobierana od uczestników badania zawsze w godzinach rannych, między godziną 6:00 a 8:00, z czystego nakłucia żyły odłokciowej, przy minimalnym zastoju żylnym.
Krew do oznaczenia wybranych parametrów hemostazy pobierano 2 razy: w 1. dobie po resekcji anatomicznej miąższu płuca oraz w 7. dobie po operacji.
5 ml krwi żylnej pobierano każdorazowo do probówki zawierającej antykoagulant w postaci 3,2-procentowego roztworu cytrynianu sodowego. Bezpośrednio po pobraniu próbki krwi wirowano w temperaturze 4°C, z szybkością 3000 obrotów/min przez 20 min w celu uzyskania osocza ubogopłytkowego. Osocze porcjowano i przechowywano w temperaturze –30°C do chwili przeprowadzenia oznaczeń. Stężenia wybranych parametrów układu hemostazy oznaczano zgodnie z zaleceniami producentów.
Do przeprowadzenia pomiarów stężeń parametrów hemostazy wykorzystano metodę immunoenzymatyczną ELISA (ang. enzym linked immunosorbent assay).
Poszczególne czynniki hemostazy oznaczano, używając następujących testów:
1. IMUBIND Total TF firmy American Diagnostica GmbH.
2. IMUBIND Total TFPI firmy American Diagnostica GmbH.
3. IMUBIND Total TFPI/Xa firmy American Diagnostica GmbH.
4. Enzygnost TAT-micro firmy Dade Behring.
5. Asserachrom Protein C firmy Diagnostica Stago-Roche.
6. Human sP-selectin Instant ELISA firmy Bender MedSystem Diagnostics GmbH.
7. Human sL-selectin Instant ELISA firmy Bender MedSystem Diagnostics GmbH.
8. Human sE-selectin Instant ELISA firmy Bender MedSystem Diagnostics GmbH.

Metody statystyczne

Na podstawie wstępnego badania testem Shapiro-Wilka stwierdzono, że rozkład badanych parametrów jest niezgodny z normalnym. Z tego powodu w dalszej analizie do oceny wpływu zakresu resekcji miąższu płuca na badane białka hemostazy wykorzystano test nieparametryczny U Manna-Whitneya. Zmienność oznaczanych parametrów przedstawiono w postaci mediany (Me) oraz kwartyli: dolnego (Q1) i górnego (Q3). Za statystycznie istotny przyjęto p≤0,05. Wartości p>0,05 określano jako nieistotne statystycznie. Do analizy statystycznej wykorzystano testy dostępne w pakiecie statystycznym STATISTICA for Windows 6.0. firmy StatSoft^®.

Wyniki

W 1. dobie po operacji nie stwierdzono znamiennych statystycznie różnic w stężeniu wybranych białek układu hemostazy w zależności od zakresu resekcji miąższu płuca.
Jednakże u chorych po pneumonektomii stężenia TF, TFPI oraz TAT były wyższe w porównaniu z chorymi po lobektomii (tab. I).
W 7. dobie po operacji odnotowano natomiast znamiennie wyższe stężenie TF oraz kompleksów TAT u chorych po pneumonektomii. Większy zakres resekcji miąższu płuca spowodował więc bardziej nasiloną aktywację procesu trombinogenezy, o czym świadczył wysoki poziomu kompleksów TAT. W 7. dobie po operacji stwierdzono także istotnie wyższe stężenie selektyny E u chorych po zabiegu usunięcia płuca w porównaniu z chorymi po zabiegu usunięcia płata płuca (tab. II).
Porównanie stężeń TF w 7. dobie wykazało znamiennie wyższy poziom tego czynnika u chorych po pneumonektomii w porównaniu z chorymi po lobektomii (p=0,0312) i różnica ta była znamienna statystycznie. Jednak odnotowane wartości TF w obu grupach kształtowały się w zakresie normy 28–253 pg/ml. Należy podkreślić, że chorzy w trakcie pomiaru TF byli objęci profilaktyką przeciwzakrzepową (ryc. 1.).
Poziom kompleksów TAT w 7. dobie pooperacyjnej był istotnie wyższy u chorych po usunięciu płuca w porównaniu z chorymi po usunięcia płata płuca. Zwraca uwagę, że u niektórych chorych po pneumonektomii poziom TAT wielokrotnie przekraczał górną granicę normy wynoszącą 4,5 [ng/ml]. Natomiast u chorych po lobektomii uzyskane stężenia kompleksów TAT oscylowały wokół mediany zawierającej się w zakresie wartości prawidłowych 1,0–4,5 ug/ml (ryc. 2.).
Mediana stężenia selektyny E u chorych po pneumonektomii była znamiennie wyższa (p=0,0488 mg/ml) w 7. dobie pooperacyjnej w porównaniu z chorymi po lobektomii. Pomimo tych różnic stężenia selektywny E w obu grupach zawierały się w granicach normy wynoszącej 28–64 pg/ml (ryc. 3.).


Omówienie wyników badań i dyskusja

Rak płuca jest istotnym czynnikiem pooperacyjnych powikłań zakrzepowo-zatorowych. Potwierdzeniem tej opinii jest badanie, w którym u 14,3% chorych po torakotomii z powodu raka płuca stwierdzono zakrzepicę żył głębokich, zaś u 55% chorych zator tętnicy płucnej. Natomiast u pacjentów operowanych z innych przyczyn nie zaobserwowano tego typu
powikłań [37]. Przeprowadzanie badań przesiewowych w kierunku powikłań zakrzepowo-zatorowych u chorych leczonych torakochirurgicznie jest niepraktyczne. Ponadto często istnienia tych powikłań się nie podejrzewa albo nie rozpoznaje. Biorąc to pod uwagę, coraz większego znaczenia nabiera profilaktyka przeciwzakrzepowa [19, 25, 26].
Czas trwania profilaktyki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej przy użyciu HDCz jest wciąż przedmiotem dyskusji. Obecnie praktykuje się 7–10-dniową profilaktykę przeciwzakrzepową, rozpoczynającą się od wieczora przed operacją. Jednak niedawno pojawiły się badania wykazujące konieczność stosowania profilaktyki przeciwzakrzepowej przez dłuższy okres niż pobyt w szpitalu, zwłaszcza po długich operacjach u chorych na nowotwór złośliwy jamy brzusznej [25, 28–30]. Badanie ENOXACAN II miało odpowiedzieć na pytanie, czy bez zwiększenia ryzyka działań niepożądanych chory po operacji z powodu nowotworu złośliwego może odnieść ewidentną korzyść w postaci zmniejszenia ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych podczas przedłużonego stosowania HDCz do 4 tyg. w porównaniu ze standardową profilaktyką trwającą tydzień. W tym randomizowanym badaniu przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z użyciem placebo porównano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania 4-tygodniowej profilaktyki enoksaparyną w dawce 40 mg raz dziennie ze standardowym leczeniem trwającym tydzień. Punktem końcowym tego badania kohortowego była obecność zmian zakrzepowych w obustronnej flebografii. W końcowej ocenie stwierdzono, że zakrzepica żył głębokich występowała u 8 (4,8%) spośród 165 chorych z grupy przedłużonej profilaktyki z zastosowaniem enoksaparyny i u 20 (12%) spośród 167 chorych z grupy, w której stosowano profilaktykę przeciwzakrzepową tylko 7 dni (p=0,02). Odpowiada to zmniejszeniu ryzyka o 60%. Wpływ tego korzystnego oddziaływania utrzymał się po 3 miesiącach obserwacji (odpowiednio 5,5% vs 13,8%; p=0,01). Warto zauważyć, że przedłużona profilaktyka powikłań zakrzepowych z zastosowaniem enoksaparyny nie była związana z istotnym wzrostem częstości występowania powikłań krwotocznych w trakcie badania i w okresie obserwacji. W grupie badanej klinicznie identyfikowane zakrzepy często jednak były bezobjawowe i nie wpływały na okres przeżycia [28]. Również opublikowane niedawno badanie FAME, przeprowadzone w grupie chorych poddanych leczeniu chirurgicznemu w obrębie jamy brzusznej (z czego 60% tych zabiegów było związane z leczeniem chirurgicznym z powodu nowotworu złośliwego), wykazało korzyści płynące z przedłużonej profilaktyki przeciwzakrzepowej trwającej 4 tygodnie po zabiegu. U chorych poddanych 4-tygodniowej profilaktyce częstość powikłań zakrzepowo-zatorowych wyniosła 7,3%, zaś u chorych poddanych 1-tygodniowej profilaktyce 14%. Nie stwierdzono również, że dłuższe stosowanie iniekcji HDCz powodowało wzrost liczby krwawień pooperacyjnych [29].
Jak wynika z przytoczonych powyżej badań, coraz więcej danych przemawia za dłuższym stosowaniem profilaktyki przeciwzakrzepowej. Z tego punktu widzenia interesujące jest, czy wśród chorych poddanych radykalnemu leczeniu torakochirurgicznemu z powodu NDRP jest grupa chorych szczególnie wymagająca przedłużonej profilaktyki przeciwzakrzepowej. W tym celu w badaniu własnym został zbadany panel białek układu krzepnięcia, które mogą wskazywać na wzmożone zagrożenie powikłaniami zakrzepowo-zatorowymi. W 1. dobie po operacji nie stwierdzono istotnych różnic w zakresie badanych parametrów między chorymi po lobektomii lub pneumonektomii. Natomiast w 7. dobie po operacji odnotowano znamiennie wyższy poziom TF u chorych po pneumonektomii. To wysokie stężenie TF w tej grupie pacjentów przemawia za silną aktywacją krzepnięcia, a co za tym idzie, za znacznie większym zagrożeniem powikłaniami zakrzepowo-zatorowymi w porównaniu z chorymi po lobektomii. A zatem u osób po pneumonektomii zagrożenie powikłaniami zakrzepowo-zatorowymi wzrasta w kolejnych dobach pooperacyjnych. Obserwacja ta wskazuje na konieczność rozważenia przedłużonej profilaktyki przeciwzakrzepowej u chorych poddanych resekcji całego płuca. Przemawia za tym także istotnie wyższe stężenie kompleksów TAT
u chorych po pneumonektomii w porównaniu z chorymi po usunięciu płata płuca.
Znaczenie selektyny P w powstawaniu odczynu zapalnego po urazie miąższu płuca wykazano u szczurów, stosując dożylnie monoklonalne przeciwciała skierowane przeciwko ludzkiej selektynie P [32]. W przeprowadzonym badaniu własnym nie stwierdzono istotnych różnic w stężeniu selektyny P oraz selektyny L między chorymi w 7. dobie po lobektomii i po pneumonektomii. Natomiast poziom selektyny E u chorych po resekcji całego płuca był istotnie wyższy niż u chorych po resekcji płata płuca. Można zatem domniemywać, że większy zabieg wiążący się z rozleglejszym uszkodzeniem śródbłonka objawia się nasiloną ekspresją selektyny E [17]. Ostatnio selektyna E jest w centrum zainteresowania jako marker nawrotu choroby nowotworowej u chorych po radykalnej resekcji miąższu płuca z powodu NDRP we wczesnym stadium zaawansowania choroby. Okazuje się, że wznowa procesu nowotworowego jeszcze przed wystąpieniem objawów klinicznych lub zaobserwowaniem zmian w badaniach radiologicznych była poprzedzona istotnym spadkiem stężenia selektyny E [33].
Mimo wykazania tak licznych zaburzeń w układzie hemostazy nie udało się do tej pory określić, który z licznych testów byłby użyteczny w ocenie zagrożenia powikłaniami zakrzepowo-zatorowymi u chorych na raka płuca. Ta diagnostyczna niedoskonałość skłania do ciągłych poszukiwań tych wskaźników. Spośród wybranych do badania białek układu hemostazy najbardziej miarodajnym wskaźnikiem aktywacji procesu krzepnięcia jest pomiar stężenia kompleksów TAT. Określenie poziomu TAT mogłoby służyć do oceny skuteczności stosowanej profilaktyki przeciwzakrzepowej.
Należy również zwrócić uwagę na fakt, iż powikłania zakrzepowo-zatorowe mogą być istotną przyczyną niepowodzenia po leczeniu torakochirurgicznym. Dlatego też Mason i wsp. ocenili częstość powikłań zakrzepowo-zatorowych u chorych po pneumonektomii z powodu raka jako wskaźnik słabych wyników leczenia. Powikłania zakrzepowo-zatorowe wystąpiły tam u 7,4 % chorych (25/336). Najwięcej incydentów zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej odnotowano w 7. dobie po operacji (64%), kiedy wielu z tych chorych zostało już wypisanych ze szpitala [34].
Nadal tematem dyskusji jest zagadnienie, czy leki przeciwzakrzepowe mogą zmniejszać śmiertelność z powodu nowotworu złośliwego. Aktywacja układu krzepnięcia u chorych na raka płuca może być nie tylko przyczyną powikłań zakrzepowo-zatorowych, ale także może stymulować angiogenezę, wzrost guza i jego zdolność do tworzenia przerzutów odległych [35–38].
Czy stosowanie HDCz może wpłynąć na wyniki leczenia chorych po leczeniu operacyjnym z powodu NDRP? Z przeglądu piśmiennictwa wynika, że HDCz mogą korzystnie wpływać na okres przeżycia u tych chorych [36–38]. Terapia HDCz jest prawdopodobnie bardziej efektywna w przypadku pacjentów z operacyjnym NDRP w stadium od I do IIIA w porównaniu z pacjentami, u których w momencie postawienia diagnozy rozpoznano przerzuty odległe [36].
Pomimo pozytywnych przesłanek na korzyść terapii HDCz u pacjentów operowanych z powodu NDRP nie można jednoznacznie przewidzieć, jaki powinien być optymalny czas leczenia przeciwzakrzepowego. Profilaktyczne stosowanie HDCz w trakcie leczenia operacyjnego może być czynnikiem chroniącym przed powstawaniem nowych przerzutów. Ponadto terapia HDCz może być wydajna w prewencji nawrotu choroby pochodzącej z mikroprzerzutów nowotworowych poddających się odpowiedzi układu immunologicznego gospodarza albo procesowi apoptozy [37].
W codziennej praktyce klinicznej nie tylko leczenie operacyjne chorych na raka płuca jest wskazaniem do włączenia profilaktyki. Należy podkreślić, że również duża masa guza, unieruchomienie chorego oraz występowanie innych czynników sprzyjających powikłaniom zakrzepowo-zatorowym powinno skłonić do podawania profilaktycznych dawek HDCz. Profilaktykę taką należy prowadzić nie tylko w warunkach szpitalnych, ale także ambulatoryjnie [1, 2, 4, 30].


Wnioski

1. Usunięcie płuca z powodu niedrobnokomórkowego raka wiąże się z istotnie większym zagrożeniem powikłaniami zakrzepowo-zatorowymi aniżeli usunięcie płata płuca. O nasilonej aktywacji krzepnięcia u chorych po pneumonektomii świadczy istotnie wyższy poziom czynnika tkankowego, kompleksów trombina-antytrombina oraz selektyny E, obserwowany w 7. dobie po operacji.
2. Nasilona aktywacja krzepnięcia występująca 7 dni po resekcji miąższu płuca z powodu niedrobnokomórkowego raka płuca sugeruje konieczność stosowania profilaktyki przeciwzakrzepowej także po okresie hospitalizacji, szczególnie u chorych poddanych pneumonektomii.

Piśmiennictwo
1. Szawłowski AW. Kliniczny problem powikłań zakrzepowo-zatorowych. Nowotwory. Journal of Oncologist 2005; 55: 457-462.
2. Wojtukiewicz MZ, Tokajuk P. Powikłania hematologiczne u chorych na raka płuca. Pol Med Paliatyw 2004; 3: 243-264.
3. Mann KG. Adding the vessel wall to Virchow’s triad. J Thromb Haemost 2006; 4: 58-59.
4. Fijałkowska A. Zaburzenia krzepnięcia i fibrynolizy w raku płuca. Pneumonol Alergol Pol 2000; 68: 175-182.
5. Radziwon P, Kłoczko J, Kiss B. Współczesna teoria aktywacji i kontroli krzepnięcia krwi. Przew Lek 2004; 11-12: 50-56.
6. Mackman N. Role of tissue factor in hemostasis, thrombosis, and vascular development. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004; 24: 1015-1022.
7. Donahue BS, Gailani D, Mast AE. Disposition of tissue factor pathway inhibitor during cardiopulmonary bypass. J Thromb Haemost 2006; 4: 1011-1016.
8. Sierko E, Zawidzki R, Wojtukiewicz MZ. Inhibitory zewnątrzpochodnej drogi krzepnięcia. Pol Merk Lek 2002; XII: 66-69.
9. Rezaie AR. Heparin chain-length dependence of factor Xa inhibition by antithrombin in plasma. Thromb Res 2007; 119: 481-488.
10. Kostecka IA, Haponowicz B, Sienkiewicz P, Wierzbicka M. Stężenie fragmentów protrombiny 1+2 i kompleksów trombina-antytrombina II (TAT) u pacjentów z pierwotnym niedrobnokomórkowym rakiem płuca przed i po resekcji. Przegl Lek 2000; 57: 451-454.
11. Wyględowska G. Rola endogennych inhibitorów układu krzepnięcia: antytrombiny III, białaka C, białka S w układzie hemostazy. Nowa Pediatr 2001;
4: 30-32.
12. Esmon CT. The interactions between inflammation and coagulation. Br J Haematol 2005; 131: 417-430.
13. Polgar J, Matuskova J, Wagner DD. The P-selectin, tissue factor, coagulation triad. J Thromb Haemost 2005; 3: 1590-1596.
14. Venturi GM, Tu L, Kadono T, Khan AI, Fujimoto Y, Oshel P, Bock CB, Miller AS, Albrecht RM, Kubes P, Steeber DA, Tedder TF. Leukocyte migration is regulated by L-selectin endoproteolytic release. Immunity 2003; 19: 713-724.
15. Morel O, Toti F, Hugel B, Bakouboula B, Camoin-Jau L, Dignat-George F,
Freyssinet JM. Procoagulant microparticles: disrupting the vascular
homeostasis equation? Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006; 26: 2594-2604.
16. Siemiątkowski A, Kosel J. Cząsteczki adhezyjne i ich rola w odpowiedzi ustroju na uraz. Pol Mer Lek 2001; X: 465-468.
17. Bednarska-Chabowska D, Adamiec R, Pawlikowski A, Adamiec J. Wybrane aspekty czynności śródbłonka naczyniowego II. Udział selektyn w uszkodzeniu śródbłonka naczyniowego. Pol Merk Lek 2001; XII: 329-332.
18. Wojtukiewicz MZ, Sierko E. Jatrogenne powikłania zakrzepowo-zatorowe u chorych na nowotwory: próby zapobiegania i sposoby leczenia. Nowa
Medycyna 2001; 113: 115-123.
19. Bergqvist D. Risk of venous thromboembolism in patients undergoing cancer surgery and options for thromboprophylaxis. J Surg Oncol 2007; 95: 167-174.
20. Barczyk A, Pierzchała W. Czynniki ryzyka choroby zakrzepowo-zatorowej. Wiad lek 2001; LIV: 311-323.
21. White RH, Zhou H, Gage BF. Effect of age on the incidence of venous thromboembolism after major surgery. J Thromb Haemost 2004; 2: 1327-1333.
22. Pruszczyk P. Zatorowość płucna – niedoceniony problem kliniczny. Med
po Dypl 2005; 20 (5); wyd. specjalne.
23. Stein PD, Beemath A, Meyers FA, Kayali F, Skaf E, Olson RE. Pulmonary embolism as a cause of death in patients who died with cancer. Am J Med 2006; 119: 163-165.
24. Wytyczne profilaktyki i leczenia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Med Prakt 2005; Supl. do nr. 6: 172.
25. Cameron JL. Zapobieganie żylnym powikłaniom zakrzepowo-zatorowym u chorych operowanych. Med Prakt 2004; 5: 81-91.
26. Ziaja K, Simka M, Krupowies A, Długaj A, Błaszczyński M. Profilaktyka powikłań zakrzepowo-zatorowych po operacjach ogólno- i torakochirugicznych za pomocą enoksaparyny w dawce 20 mg na dobę – wyniki polskiego prospektywnego badania wieloośrodkowego. Chir Pol 2001; 3: 9-16.
27. Fijałkowska A. Postępowanie w zaburzeniach krzepnięcia i fibrynolizy u chorych na raka. Pneumonol Alergol Pol 2000; 3-4: 183-188.
28. Bergqvist D, Agnelli G, Cohen AT, Eldor A, Nilsson PE, Le Moigne-Amrani A, Dietrich-Neto F; ENOXACAN II Investigators. Duration of prophylaxis against venous thromboembolism with enoxaparin after surgery for cancer. N Engl
J Med 2002; 346: 975-980.
29. Rasmussen MS, Jorgensen LN, Wille-Jo/rgensen P, Nielsen JD, Horn A, Mohn AC, So/mod L, Olsen B; FAME Investigators. Prolonged prophylaxis with dalteparin to prevent late thromboembolic complications in patients undergoing major abdominal surgery: a multicenter randomized open-label study. J Thromb
Haemost 2006; 4: 2384-2390.
30. Lecumberri R, Páramo JA, Rocha E. Anticoagulant treatment and survival in cancer patients. The evidence from clinical studies. Haematologica 2005;
90: 1258-1266.
31. Ziomek S, Read RC, Tobler HG, Harrell JE Jr, Gocio JC, Fink LM, Ranval TJ, Ferris EJ, Harshfield DL, McFarland DR. Thromboembolism in patients undergoing
thoracotomy. Ann Thorac Surg 1993; 56: 223-226.
32. Mulligan MS, Polley MJ, Bayer RJ, Nunn MF, Paulson JC, Ward PA. Neutrophil-dependent acute lung injury. Requirement for P-selectin (GMP-140). J Clin
Invest 1992; 90: 1600-1607.
33. D’Amico TA, Brooks KR, Joshi MB, Conlon D, Herndon J 2nd, Petersen RP,
Harpole DH Jr. Serum protein expression predicts recurrence in patients with early-stage lung cancer after resection. Ann Thorac Surg 2006; 81: 1982-1987.
34. Mason DP, Quader MA, Blackstone EH, Rajeswaran J, DeCamp MM, Murthy SC, Quader AK, Rice TW. Thromboembolism after pneumonectomy for malignancy: an independent marker of poor outcome. J Thorac Cardiovasc Surg 2006;
131: 711-718.
35. Burris HA 3rd. Low-molecular-weight heparins in the treatment of cancer-associated thrombosis: a new standard of care? Semin Oncol 2006; 33 (2 Suppl 4): S3-S16.
36. Alifano M, Benedetti G, Trisolini R. Can low-molecular-weight heparin improve the outcome of patients with operable non-small cell lung cancer? An urgent call for research. Chest 2004; 126: 601-607.
37. Loynes JT, Zacharski LR, Rigas JR. Regression of metastatic non-small cell lung cancer with low molecular weight heparin. Thromb Haemost 2002; 88: 686.
38. Gao Y, Wei M, Zheng S, Ba X, Hao S, Zeng X. Chemically modified heparin
inhibits the in vitro adhesion of nonsmall cell lung cancer cells to P-selectin.
J Cancer Res Clin Oncol 2006; 132: 257-264.