Wstęp
Niniejsza praca ma na celu przedstawienie, z konieczności bardzo skrótowo, aktualnych poglądów na temat działania witaminy D3, koncentrując się na efektach pozaszkieletowych – do niedawna mało kojarzonych z tą substancją. W świetle badań ostatnich lat coraz lepiej można zrozumieć rolę witaminy D w fizjologii organizmu ludzkiego. Badania te pokazują, że dotychczasowa wiedza lekarzy co do roli cholekalcyferolu w regulacji homeostazy wapniowej była niepełna, pokazują również, że niedobór tej substancji – występujący wg szacunków u ponad 50% populacji ludzi na świecie – może być jednym z istotnych czynników etiopatogenetycznych wielu schorzeń, w tym także tych uznanych za choroby cywilizacyjne, obejmujące swym zasięgiem znaczny procent współczesnej populacji ludzkiej. W grudniu 2007 r. redakcja naukowa tygodnika „Time” wymieniła badania nad nowymi funkcjami witaminy D jako jedno z 10 przełomowych odkryć w medycynie tego roku. W numerze tym opisano pozytywny wpływ witaminy D na występowanie i przebieg cukrzycy, chorób dziąseł, stwardnienie rozsiane czy nowotwory jelita grubego. Badania ostatnich 3 lat zdecydowanie potwierdzają tę opinię. Dziś można powiedzieć, że niedobór witaminy D może wiązać się z niedoborami immunologicznymi i autoagresją, chorobami nowotworowymi, chorobami układu sercowo-naczyniowego, a także z zaburzeniami psychicznymi, w tym dotyczącym wieku rozwojowego, takimi jak autyzm dziecięcy.
Witamina D i jej metabolizm
Witamina D3 jest syntetyzowana w skórze z 7-dehydrocholesterolu, który pod wpływem promieniowania UVB (fragment widma światła ultrafioletowego w zakresie długości fali 290–315 nm) poprzez decyklizację pierścienia B szkieletu steranu, przekształca się w prewitaminę D, która pod wpływem ciepła przekształca się ostatecznie w witaminę D3 (cholekalcyferol) – związek chemiczny, który można również pozyskać wraz z pokarmem. W trakcie przedłużonej ekspozycji na promieniowanie słoneczne, również pod wpływem światła, znaczna część prewitamy D, jak i cholekalcyferolu zostaje przekształcona do nieaktywnych metabolitów: lumisterolu, tachysterolu czy suprasterolu. Jest to mechanizm zabezpieczający przed nadmierną syntezą witaminy D. Trzeba jednak zaznaczyć, że około półgodzinna ekspozycja na słońce w okresie okołopołudniowym w lipcu zasila organizm w dawkę witaminy D porównywalną z przyjęciem doustnym od 10 000 do 20 000 jednostek międzynarodowych tej substancji (!) [1]. Pierwszym etapem prowadzącym do powstawania biologicznie aktywnej postaci witaminy D jest wątrobowa hydroksylacja cholekalcyferolu w pozycji 25, w wyniku której powstaje 25-OH-D3 – kalcydiol. Ten właśnie metabolit oznacza się, badając stan zaopatrzenia organizmu w witaminę D (zakres prawidłowych wartości zawiera się w przedziale 30–80 ng/ml). Ostatecznie aktywny metabolit – kalcytriol (1,25-(OH)2-D3) powstaje w nerkach w wyniku hydroksylacji kalcydiolu w pozycji 1. Ostatnia reakcja katalizowana jest przez CYP27B1, enzym stymulowany przez parathormon (PTH). 1,25-(OH)2-D3 może być dalej metabolizowany przez 24-hydroksylazę-CYP24, co prowadzi do inaktywacji kalcytriolu. Stężenie 1,25-(OH)2-D3 we krwi jest precyzyjnie regulowane na zasadzie ujemnego sprzężenia zwrotnego. 1,25-(OH)2-D3 hamuje nerkową 1--hydroksylazę i jednocześnie stymuluje aktywność enzymu 24-hydroksylazy, hamując uwalnianie PTH, dzięki czemu stężenia tych substancji kontrolowane są w bardzo ścisłych granicach, co zapobiega nadmiernej aktywności fizjologicznej aktywnej postaci witaminy D (kalcytriolu).
1,25-(OH)2-D3 działa zarówno na komórki jelita cienkiego, stymulując zwiększoną resorpcję wapnia, jak i w tkance kostnej, gdzie jest promotorem różnicowania się osteoblastów i odkładania wapnia w macierzy kostnej. Aktywna forma tej witaminy wywiera swoje działanie w tkankach poprzez związanie z receptorem dla witaminy D (vitamin D receptor – VDR). Kompleks ten następnie ulega dimeryzacji z retinoidowym receptorem X (retinoid X receptors – RXR), po czym agregat ten – 1,25-(OH)2-D3-VDR-RXR – przemieszcza się do jądra komórkowego, gdzie z kolei wiąże się z sekwencją regulatorową DNA rozpoznawaną przez receptory witaminy D aktywowane wiązaniem się liganda (vitamin D response element – VDRE), wpływając na ekspresję lub represję odpowiednich genów.
Synteza witaminy D3 w skórze zależy od wielu czynników: stopnia nasłonecznienia, szerokości geograficznej, pory dnia, pory roku, eksponowanej części ciała, korzystania z solarium, karnacji skóry, wskaźnika masy ciała (body mass index – BMI), ilości tkanki tłuszczowej organizmu, grubości pokrywy chmur oraz stopnia zanieczyszczenia powietrza. Najwyższa synteza witaminy D3 odbywa się w miesiącach letnich w południe, kiedy to stosunek UVB do UVA jest największy.
Pozaszkieletowe funkcje witaminy D
Immunologia
Immunologia jest jedną z gałęzi nauk medycznych, w której nieklasyczna rola witaminy D znalazła wyjątkowo ugruntowane badaniami naukowymi miejsce. W kontekście aktualnej wiedzy rola witaminy D w układzie immunologicznym nie może dziwić, skoro zarówno komórki prezentujące antygen (antigen-presenting
cells – APC) – makrofagi i komórki dendrytyczne (dendritic cells – DC), jak i limfocyty T i B posiadają niezbędną maszynerię biochemiczną zarówno do syntezy, jak i odpowiedzi na 1,25-(OH)2-D3, co sugeruje, że witamina D działa w tych tkankach jako czynnik para- lub autokrynny. Co więcej, lokalne stężenie 1,25-(OH)2-D3 może różnić się od ogólnego stężenia występującego w krążącej krwi. Lokalna regulacja enzymów biorących udział w syntezie i dezaktywacji kalcytriolu jest odmienna od mechanizmów występujących w nerkach. Na przykład pozanerkowa 1--hydroksylaza występująca w makrofagach nie jest regulowana przez stężenie PTH [2]. Zamiast tego jest ona zależna od krążącej 25-OH-D3 lub może być indukowana przez odpowiednie cytokiny, takie jak interferon gamma (IFN-), interleukina 1 (IL-1) czy czynnik martwicy nowotworów alfa (tumor necrosis factor alpha – TNF-) [3]. I jeszcze jedna ciekawostka. Występująca w makrofagach 24-hydroksylaza (enzym inaktywujący kalcytriol) jest kodowana jako nieaktywny splice wariant, w związku z tym w komórkach tych nie występuje, typowe dla nerek, ujemne sprzężenie zwrotne jako mechanizm służący do regulacji lokalnego stężenia 1,25-(OH)2-D3.
Jedną z pierwszych obserwacji łączących witaminę D z odpornością typu wrodzonego jest praca Rooka i wsp. z 1985 r., pokazująca, że podanie aktywnej formy tej witaminy hamowało wzrost prątków gruźlicy (Mycobacterium tuberculosis) w hodowli ludzkich monocytów [4]. Na wyjaśnienie mechanizmu tego zjawiska przyszło nam czekać następne 20 lat. W 2006 r. ukazała się publikacja Liu i wsp., która stała się niejako kamieniem węgielnym w zrozumieniu, w jaki sposób witamina D wpływa na układ odpornościowy [5]. W badaniu analizowano, w jaki sposób monocyty i makrofagi „radzą” sobie z prątkami gruźlicy. Aktywacja receptora toll-like (toll-like receptors – TLRs; receptory obecne na powierzchni wielu typów komórek, które rozpoznają typowe elementy komórek bakteryjnych i inicjują wewnątrzkomórkową kaskadę reakcji prowadzącą do unieszkodliwienia danego patogenu) na powierzchni monocytu powoduje jako pierwszy skutek aktywacji, ekspresję w komórkach monocytarnych genu dla enzymu CYP27B1, który konwertuje krążącą we krwi 25-OH-D3 do jej aktywnej formy 1,25-(OH)2-D3 oraz zwiększoną ekspresję VCDR w jądrze komórkowym. Krok ten jest niezbędny do syntezy przez monocyt bakteriobójczego peptydu katelicydyny. Optymalna synteza katelicydyny zapewniająca wysoki poziom ochrony przeciwbakteryjnej możliwa jest w sytuacji, gdy stężenie krążącej 25-OH-D3 we krwi wynosi przynajmniej 40 ng/ml (100 nm/l). W pracy Adamsa i wsp. wykazano, że suplementacja witaminy D u pacjentów może efektywnie zwiększać produkcję katelicydyny indukowaną przez pobudzenie TLRs, czyli wywierać bezpośredni wpływ zwiększający efektywność mechanizmów obronnych człowieka [6].
Regulacji poprzez witaminę D podlega także odporność typu humoralnego (adaptacyjnego). Jak wspomniano wcześniej, zarówno limfocyty T, jak i B mają receptory dla tej witaminy. Interakcje witaminy D z odpornością typu humoralnego są złożone, a jej nowe aspekty są ciągle poznawane. Zidentyfikowano ponad 100 genów występujących w limfocytach T i B podlegających regulacji przez 1,25-(OH)2-D3. Odporność humoralna może być modulowana przez witaminę D praktycznie na wszystkich etapach powstawania odpowiedzi immunologicznej, począwszy od komórek prezentujących antygen, autoreaktywnych komórek T (supresja, nasilenie lub regulacja odpowiedzi odpornościowej), jak i w procesie prowadzącym do produkcji przeciwciał (komórki typu B) [7]. Upraszczając, można stwierdzić, że witamina D może być uznana za czynnik kontrolujący i promujący równowagę pomiędzy odpowiedzią immunologiczną generowaną przez komórki Th1 i Th2, czyli dwóch subpopulacji limfocytów T odpowiedzialnych za tzw. polaryzację immunologiczną. Zaburzenie tej równowagi ma duże znaczenie w etiopatogenezie wielu chorób autoagresywnych (nieswoiste zapalenie jelit, stwardnienie rozsiane, toczeń układowy, choroby układowe tkanki łącznej i inne). Powyższe efekty związane są z tym, że witamina D hamuje proliferację komórek typu B, hamuje ich różnicowanie i sekrecję immunoglobin [8, 9]. Poza tym witamina D hamuje namnażanie limfocytów typu T i stymuluje przesunięcie populacji formy Th1 do fenotypu typu Th2 [10–12]. Ponadto witamina D wpływa na maturację komórek T, zmniejszając populację nastawionych prozapalnie komórek o fenotypie Th17 [13, 14]. W wyniku tego zmniejsza się produkcja prozapalnych cytokin – IL-17 i IL-21, czemu towarzyszy zwiększenie wytwarzania cytokin działających przeciwzapalnie (np. IL-10). Poza tym witamina D, działając na komórki monocytarne, zmniejsza ilość produkowanych przez nie prozapalnych cytokin, takich jak: IL-1, IL-6, IL-8, IL-12 i TNF- [15].
Witamina D a odporność na infekcje
Witamina D była już przed wielu laty nieświadomie stosowana do leczenia infekcji, takich jak gruźlica. Leczenie sanatoryjne stosowane u pacjentów bardzo często sprowadzało się do ekspozycji pacjentów na promieniowanie słoneczne. Wypada przypomnieć, że jedna z pierwszych Nagród Nobla w roku 1903 w dziedzinie medycyny została przyznana duńskiemu lekarzowi
Nielsowi Finsenowi za udaną terapię skórnej postaci gruźlicy (Lupus vulgaris) za pomocą promieni UV. Od tego czasu opublikowano wiele badań przekrojowych wiążących deficyty odporności wyrażone częstością infekcji z niskim poziomem zaopatrzenia organizmu w witaminę D. Z uwagi na szczupłość miejsca zaprezentowano tylko jedną, niedawno ogłoszoną publikację. W badaniu tym, spełniającym kryteria medycyny opartej na faktach (evidence based medicine – EBM), stwierdzono, że podawanie terapeutycznych dawek witaminy obniżyło znamiennie statystycznie poziom zachorowalności na infekcje grypopodobne o ponad 40% [16].
Choroby o etiologii autoimmunologicznej
Od kilku lat rośnie liczba doniesień naukowych wiążących deficyt lub niedobór zaopatrzenia organizmu w witaminę D z wieloma chorobami o etiologii autoimmunologicznej, takich jak: stwardnienie rozsiane (SM), reumatoidalne zapalenie stawów (RZS), cukrzyca (diabetes mellitus – DM) typu 1, typu 2, nieswoiste zapalenie jelit (NZJ) czy toczeń układowy rumieniowaty (TUR). Małe stężenie witaminy D jest czynnikiem dużego ryzyka wystąpienia zarówno RZS, SM oraz DM [17–19]. Wykazano również, że małe stężenie witaminy D w czasie życia płodowego dzieci, wynikające z niedostatecznej suplementacji stosowanej przez matki, związane jest z bardzo istotnym wzrostem autoagresywnych schorzeń trzustki i rozwojem u dzieci cukrzycy typu 1 [20]. W tym miejscu trzeba wspomnieć o niesłychanie istotnej pracy opublikowanej w czasopiśmie „Lancet” w 2001 r. Wynika z niej, że niemowlęta urodzone w latach 60. XX w., które podczas pierwszego roku życia były regularnie suplementowane witaminą D w dawce 2000 IU dziennie, miały o 80% zmniejszone ryzyko rozwoju cukrzycy typu 1
w dorosłym życiu [21].
Nowotwory
Aktywowane receptory dla witaminy D indukują również szeroki zakres odpowiedzi biologicznych związanych z kontrolą wzrostu komórek, ich proliferacji czy apoptozy, co sugeruje potencjalną aktywność tej witaminy w modulacji procesów nowotworowych [22]. Antynowotworowe właściwości witaminy D były badane w wielu typach nowotworów, z czego działanie witaminy D w nowotworach jelita grubego i odbytnicy, piersi czy prostaty wydaje się dzisiaj najbardziej obiecujące. Zaobserwowano, że regularna ekspozycja na światło słoneczne związana jest ze znaczącym spadkiem śmiertelności spowodowanej pewnymi typami nowotworów, jak i obniżeniem się całkowitego odsetka zgonów spowodowanych przez wszystkie rodzaje nowotworów. Wiele danych na temat antynowotworowego działania witaminy D pochodzi z badań obserwacyjnych i epidemiologicznych, w których korelowano status witaminy w organizmie mierzony stężeniem 25-OH-D3 z zapadalnością na dany typ choroby nowotworowej. Pionierem tych prac był profesor Frank C. Garland z Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Diego, który zajmował się tą problematyka od połowy lat 70. ubiegłego stulecia. W 1985 r. grupa profesora Garlanda opublikowała w czasopiśmie „Lancet” podsumowanie 19-letniego badania przeprowadzonego w okolicach Chicago [23]. Wynikało
z niego, że ludzie o wysokim poziomie zaopatrzenia w witaminę D mieli o połowę mniejszy odsetek zachorowalności na nowotwory jelita grubego niż pacjenci z grupy o najmniejszym stężeniu witaminy D. Podobny związek znaleziono w kontekście nowotworów piersi, jajnika [24, 25], po czym lista następnych typów nowotworów rosła nadal.
Mechanizm działania przeciwnowotworowego witaminy D nie jest do końca wyjaśniony. Dokładna analiza molekularna potencjalnych mechanizmów tłumaczących rolę witaminy D w nowotworzeniu również przekracza ramy niniejszego opracowania. Rosnąca liczba publikacji naukowych wskazuje jednak na kilka możliwych kierunków działania antynowotworowego tej substancji. Aktywna postać witaminy D – kalcytriol może wpływać (poprzez aktywacje lub hamowanie) na poziomie subkomórkowym na wiele szlaków przekazywania informacji – i to na wielu ich etapach. Opisano interakcję kalcytriolu z receptorem dla kinaz tyrozynowych (receptor tyrosine kinases – rTKs) i modulację czynności komórki na poziomie genomu i wpływ na formowanie lub hamowanie produkcji odpowiednich czynników transkrypcyjnych. W ten sposób witamina D może hamować rozmnażanie się komórek, angiogenezę lub stymulować apoptozę czy różnicowanie się komórek danej tkanki zagrożonej transformacją nowotworową. Co więcej, stymulująca powstawanie guzów i promująca przerzuty nowotworowe katepsyna D była hamowana przez kalcytriol poprzez zwiększoną produkcję białka – cystatyny D [26–28].
Biorąc pod uwagę znane już wyniki badań dotyczących znaczenia witaminy D w profilaktyce i leczeniu chorób nowotworowych, wydaje się uzasadnione stosowanie witaminy D jako leku pierwszego rzutu w wielu typach nowotworów – stosowanej oczywiście równolegle z leczeniem chirurgicznym, chemioterapią czy innymi strategiami terapeutycznymi. Można również rozważyć zapobiegawcze stosowanie stosunkowo wysokich dawek witaminy D w grupach dużego ryzyka wystąpienia nowotworów jelita grubego, prostaty czy nowotworów piersi.
Choroby układu sercowo-naczyniowego
Wykazano, że kalcyferol może być czynnikiem regulującym ciśnienie tętnicze poprzez hamowanie syntezy reniny [30]. Po naświetlaniu pacjentów z umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym promieniami UVB 3 razy w tygodniu przez 3 miesiące, stężenia 25-OH-D3 zwiększyły się średnio o 180% i efekt ten był skorelowany z normalizacją (spadkiem) ciśnienia tętniczego [31]. Co ciekawe, efekt ten nie wystąpił u pacjentów naświetlanych w takim samym schemacie czasowym promieniowaniem UVA. W innych badaniach przeprowadzonych na starszych kobietach suplementacja 20 µg (800 IU) spowodowała zwiększenie stężenia 25-OH-D3 we krwi o 20 nm/l (p < 0,001) i równoczesne zmniejszenie stężenia PTH o 17% (p < 0,05), a także spadek ciśnienia skurczowego u badanych pacjentek o wartość 9,3%
(p < 0,025), czemu towarzyszyło także obniżenie rytmu serca o 5,35 [32]. Stwierdzono ponadto, że witamina D wykazuje dodatnie działanie inotropowe i zwiększa kurczliwość mięśnia sercowego. Wykazano również, że niedobór witaminy D nasila objawy zastoinowej niewydolności mięśnia sercowego [31]. Niedobór witaminy D wiąże się także ze zwiększeniem stężenia czynników zapalnych, w tym białka C-reaktywnego (C-reactive protein – CRP), wiązanych z patogenezą miażdżycy i choroby niedokrwiennej serca, natomiast u chorych z zastoinową niewydolnością serca suplementacja witaminy D (2000 IU dziennie) powodowała w porównaniu z grupą kontrolną zwiększenie stężenia przeciwzapalnej IL-10, natomiast zahamowała zwiększanie stężenia prozapalnej cytokiny, TNF-, które zwiększało się znacząco w grupie kontrolnej [33, 34].
Wpływ witaminy D na układ nerwowy
W przeprowadzonych badaniach nad wpływem witaminy D na układ nerwowy, wykazano, że VDR dość powszechnie występuje w tej tkance. Ponadto stwierdzono również obecność enzymów metabolizujących cholekalcyferol [35]. Witamina D wykazuje wiele interakcji z syntezą oraz biodegradacją szeregu neurotransmiterów, znacząco wpływa na regulację związaną z czynnikami neurotroficznymi (nerotrophic factors – NF), a także uczestniczy w mechanizmach obrony antyoksydacyjnej mózgu.
Kalcytriol aktywuje ekspresję genów dla hydroksylazy tyrozynowej, kluczowego enzymu syntezy amin katecholowych, zwiększając w ten sposób dostępność dopaminy, noradrenaliny i adrenaliny [36]. Wpływa również na funkcje cholinergiczne ośrodkowego układu nerwowego (OUN) poprzez podnoszenie aktywności acetylotransferazy choliny – kluczowego enzymu w syntezie acetylocholiny – oraz zmniejszając aktywność esterazy acetylocholiny (enzymu odpowiedzialnego za degradację acetylocholiny) [37]. Dopamina, noradrenalina i acetylocholina to główne neurotransmitery, których dysregulacja leży u podstaw patofizjologii chorób związanych z zaburzeniami nastroju, deficytu uwagi, nadaktywności, choroby Alzheimera czy zespołu Parkinsona.
Witamina D wpływa też na szereg ważnych dla funkcjonowania OUN czynników neurotroficznych. Kalcytriol jest silnym induktorem czynnika wzrostu nerwów (nerve growth factor – NGF), glejopochodnego czynnika neurotroficznego (glial cell line-derived neurotrophic
factor – GDNF), zwiększa aktywność neurotrofiny 3 (NT-3), a zmniejsza NT-4 [38–40]. Czynnik wzrostu nerwów jest krytycznie ważnym czynnikiem w czasie prenatalnego rozwoju mózgu, lecz uważa się również, że jest czynnikiem zapobiegającym degeneracji układu cholinergicznego, jaka zachodzi w chorobie Alzheimera. W psychiatrii podnosi się rolę NGF, NT-3, i GDNF w patofizjologii depresji i schizofrenii. Dodatkowo GDNF jest ściśle związany z czynnościami układu dopaminergicznego mózgu, przez co podkreśla się jego rolę w chorobie Parkinsona i zaburzeniach nastroju.
Witamina D bierze również udział w „obronie antyoksydacyjnej” mózgu. Zwiększa ekspresję -glutamylo-transpeptydazy – enzymu uczestniczącego w formacji glutationu, najsilniejszego antyutleniacza w mózgu, przez co znacząco zwiększa stężenie tej substancji [41]. W różnych modelach eksperymentalnych kalcytriol wywierał działanie ochronne w stosunku do neurotoksyn, takich jak 6-hydroksydopamina, metamfetamina czy kwas glutaminowy, których działanie uszkadzające tkankę nerwową związane jest generowaniem wolnych rodników.
Podsumowując, witamina D może wpływać na zdrowie psychiczne i prawdopodobnie związana jest z wieloma schorzeniami neurologicznymi. Niedobór witaminy D może powodować czasowy dyskomfort, depresję, chorobę dwubiegunową czy zmęczenie, które może ustąpić, gdy niedobory zostaną wyrównane. Niedobór witaminy D w czasie życia płodowego może upośledzać rozwój mózgu i potencjalnie prowadzić do trwałego uszkodzenia funkcji mózgowych, co może objawiać się zwiększonym ryzykiem wystąpienia schizofrenii czy autyzmu [42].
Podsumowanie
Odkryty w ostatnich latach szeroki zakres działania witaminy D stawia tę substancję w zupełnie nowym świetle. Jej prozdrowotny potencjał wykracza znacznie poza obszar fizjologii układu szkieletowego i homeostazy wapniowej. Jeżeli uświadomimy sobie z jednej strony fakt, że niedobór witaminy ma charakter globalnej pandemii (ponad 50%), a z drugiej strony, że globalny efekt wyrównania niedoborów tej witaminy mógłby przynieść trudną do wyobrażenia poprawę stanu zdrowia ogromnej części ludzkiej populacji, to niełatwo wytłumaczyć stosunkowo małe zainteresowanie tym zagadnieniem [43]. Krokiem do rozwiązania tego problemu jest akceptacja faktu, że dzienne zapotrzebowanie człowieka na tę witaminę jest 5–10 razy wyższe niż obecne oficjalne rekomendacje, a stężenie 25-OH-D3 we krwi, gwarantujące maksymalne korzyści zdrowotne, powinno być większe niż 30 ng/ml (75 nm/l) [44].
Piśmiennictwo
1. Holick MF. Vitamin D: a D-Lightful health perspective. Nutr Rev 2008;
66: S182-94.
2. Wu S, Ren S, Nguyen L, et al. Splice variants of the CYP27b1 gene and the regulation of 1,25-dihydroxyvitamin D3 production. Endocrinology 2007; 148: 3410-8.
3. van Etten E, Stoffels K, Gysemans C, et al. Regulation of vitamin D homeostasis: implications for the immune system. Nutr Rev 2008; 66 (10 Suppl 2): S125-34.
4. Rook GA, Steele J, Fraher L, et al. Vitamin D3, gamma interferon, and control of proliferation of Mycobacterium tuberculosis by human monocytes. Immunology 1986; 57: 159-63.
5. Liu PT, Stenger S, Li H, et al. Toll-like receptor triggering of a vitamin D-mediated human antimicrobial response. Science 2006; 311: 1770-3.
6. Adams JS, Ren S, Liu PT, Vitamin d-directed rheostatic regulation of monocyte antibacterial responses. J Immunol 2009; 182: 4289-95.
7. Adorini L. Intervention in autoimmunity: the potential of vitamin D receptor agonists. Cell Immunol 2005; 233: 115-24.
8. Lemire JM, Adams JS, Sakai R, Jordan SC. 1 alpha,25-dihydroxyvitamin D3 suppresses proliferation and immunoglobulin production by normal human peripheral blood mononuclear cells. J Clin Invest 1984; 74:
657-61.
9. Chen S, Sims GP, Chen XX, et al. Modulatory effects of 1,25-dihydroxyvitamin D3 on human B cell differentiation. J Immunol 2007; 179: 1634-47.
10. Bhalla AK, Amento EP, Serog B, Glimcher LH. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 inhibits antigen-induced T cell activation. J Immunol 1984; 133: 1748-54.
11. Mattner F, Smiroldo S, Galbiati F, et al. nhibition of Th1 development and treatment of chronic-relapsing experimental allergic encephalomyelitis by a non-hypercalcemic analogue of 1,25-dihydroxyvitamin D(3). Eur
J Immunol 2000; 30: 498-508.
12. Boonstra A, Barrat FJ, Crain C, et al. 1alpha,25-Dihydroxyvitamin d3 has a direct effect on naive CD4(+) T cells to enhance the development of Th2 cells. J Immunol 2001; 167: 4974-80.
13. Tang J, Zhou R, Luger D, et al. Calcitriol suppresses antiretinal autoimmunity through inhibitory effects on the Th17 effector response.
J Immunol 2009; 182: 4624-32.
14. Daniel C, Sartory NA, Zahn N, et al. Immune modulatory treatment of trinitrobenzene sulfonic acid colitis with calcitriol is associated with
a change of a T helper (Th) 1/Th17 to a Th2 and regulatory T cell profile. J Pharmacol Exp Ther 2008; 324: 23-33.
15. Almerighi C, Sinistro A, Cavazza A, et al. 1Alpha,25-dihydroxyvitamin D3 inhibits CD40L-induced pro-inflammatory and immunomodulatory activity in human monocytes. Cytokine 2009; 45: 190-7.
16. Urashima M, Segawa T, Okazaki M, et al. Randomized trial of vitamin D supplementation to prevent seasonal influenza A in schoolchildren. Am J Clin Nutr 2010; 91: 1255-60.
17. Munger KL, Levin LI, Hollis BW, et al. Serum 25-hydroxyvitamin D levels and risk of multiple sclerosis. JAMA 2006; 296: 2832-8.
18. Littorin B, Blom P, Schölin A, et al. Lower levels of plasma 25-hydroxyvitamin D among young adults at diagnosis of autoimmune type 1 diabetes compared with control subjects: results from the nationwide Diabetes Incidence Study in Sweden (DISS). Diabetologia 2006; 49: 2847-52.
19. Merlino LA, Curtis J, Mikuls TR, et al. Vitamin D intake is inversely associated with rheumatoid arthritis: results from the Iowa Women’s Health Study. Arthritis Rheum 2004; 50: 72-7.
20. Fronczak CM, Barón AE, Chase HP, et al. In utero dietary exposures and risk of islet autoimmunity in children. Diabetes Care 2003; 26: 3237-42.
21. Hyppönen E, Läärä E, Reunanen A, et al. Intake of vitamin D and risk of type 1 diabetes: a birth-cohort study. Lancet 2001; 358: 1500-3.
22. Holick MF. Vitamin D: its role in cancer prevention and treatment. Prog Biophys Mol Biol 2006; 92: 49-59.
23. Garland C, Shekelle RB, Barrett-Connor E, et al. Dietary vitamin D and calcium and risk of colorectal cancer: a 19-year prospective study in men. Lancet 1985; 1: 307-9.
24. Garland FC, Garland CF, Gorham ED, Young JF. Geographic variation in breast cancer mortality in the United States: a hypothesis involving exposure to solar radiation. Prev Med 1990; 19: 614-22.
25. Lefkowitz ES, Garland CF. Sunlight, vitamin D, and ovarian cancer mortality rates in US women. Int J Epidemiol 1994; 23: 1133-6.
26. Audo I, Darjatmoko SR, Schlamp CL, et al. Vitamin D analogues increase p53, p21, and apoptosis in a xenograft model of human retinoblastoma. Invest Ophthalmol Vis Sci 2003; 44: 4192-9.
27. Bernardi RJ, Johnson CS, Modzelewski RA, Trump DL. Antiproliferative effects of 1alpha,25-dihydroxyvitamin D(3) and vitamin D analogs on tumor-derived endothelial cells. Endocrinology 2002; 143: 2508-14.
28. Maruyama R, Toyota M, Suzuki H, et al. The functional relation of vitamin D receptor and p53 in cancer cells. Fifth AACR International Conference on Frontiers in Cancer Prevention Research 2006; 12-15.
29. Alvarez-Díaz S, Valle N, García JM, et al. Cystatin D is a candidate tumor suppressor gene induced by vitamin D in human colon cancer cells.
J Clin Invest 2009; 119: 2343-58.
30. Li YC. Vitamin D regulation of the renin-angiotensin system. J Cell Biochem 2003; 88: 327-31.
31. Krause R, Bühring M, Hopfenmüller W, et al. Ultraviolet B and blood pressure. Lancet 1998; 352: 709-10.
32. Pfeifer M, Begerow B, Minne HW, et al. Effects of a short-term vitamin D(3) and calcium supplementation on blood pressure and parathyroid hormone levels in elderly women. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 1633-7.
33. Zittermann A, Schleithoff SS, Tenderich G, et al. Low vitamin D status: a contributing factor in the pathogenesis of congestive heart failure?
J Am Coll Cardiol 2003; 41: 105-12.
34. Schleithoff SS, Zittermann A, Tenderich G, et al. Vitamin D supplementation improves cytokine profiles in patients with congestive heart failure: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Am J Clin Nutr 2006; 83: 754-9.
35. Eyles DW, Smith S, Kinobe R, et al. Distribution of the vitamin D receptor and 1 alpha-hydroxylase in human brain. J Chem Neuroanat 2005;
29: 21-30.
36. Puchacz E, Stumpf WE, Stachowiak EK, Stachowiak MK. Vitamin D increases expression of the tyrosine hydroxylase gene in adrenal medullary cells. Brain Res Mol Brain Res 1996; 36: 193-6.
37. Sonnenberg J, Luine VN, Krey LC, Christakos S. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 treatment results in increased choline acetyltransferase activity in specific brain nuclei. Endocrinology 1986; 118: 1433-9.
38. Wion D, MacGrogan D, Neveu I, et al. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 is
a potent inducer of nerve growth factor synthesis. J Neurosci Res 1991; 28: 110-4.
39. Naveilhan P, Neveu I, Wion D, Brachet P. 1,25-Dihydroxyvitamin D3, an inducer of glial cell line-derived neurotrophic factor. Neuroreport 1996; 7: 2171-5.
40. Neveu I, Naveilhan P, Baudet C, et al. 1,25-dihydroxyvitamin D3 regulates NT-3, NT-4 but not BDNF mRNA in astrocytes. Neuroreport 1994; 6: 124-6.
41. Garcion E, Sindji L, Leblondel G, et al. 1,25-dihydroxyvitamin D3 regulates the synthesis of gamma-glutamyl transpeptidase and glutathione levels in rat primary astrocytes. J Neurochem 1999; 73: 859-66.
42. Cannell JJ. Autism and vitamin D. Med Hypotheses 2008; 70: 750-9.
43. Holick MF. Vitamin D deficiency. N Engl J Med 2007; 357: 266-81.
44. Holick MF. Vitamin D: extraskeletal health. Endocrinol Metab Clin North Am 2010; 39: 381-400.
