A case of ALK-positive anaplastic large cell lymphoma - a cutaneous or systemic variant?

Wprowadzenie
Anaplastyczny chłoniak wielkokomórkowy (ang. anaplastic large cell lymphoma - ALCL) jest jednostką chorobową z kręgu rozrostów limforetikularnych z charakterystyczną ekspresją antygenu CD30. Rozrosty limfoproliferacyjne CD30+ stanowią w praktyce dermatologicznej drugą co do częstości występowania grupę chłoniaków, po ziarniniaku grzybiastym. W trakcie choroby do rozwoju nacieków nowotworowych w obrębie skóry może dochodzić pierwotnie lub wtórnie. Z tego powodu lekarze dermatolodzy, obok hematologów, odgrywają znaczącą rolę w diagnostyce zarówno postaci pierwotnie skórnej, jak i pierwotnie układowej.

Cel pracy
Celem pracy jest przedstawienie przypadku ALCL z ekspresją markera postaci układowej, w którym stwierdzono wyłącznie zajęcie skóry.

Opis przypadku
Do Kliniki Dermatologii przyjęto 55-letnią pacjentkę w celu diagnostyki zmian skórnych rozwijających się od około 4 miesięcy. Wykwity skórne o charakterze rumieniowo-naciekowym były zlokalizowane na powłokach brzusznych i kończynach (ryc. 1., 2.). Obserwowano również pojedyncze guzki z tendencją do rozpadu w dole podkolanowym prawym (ryc. 3.). W badaniu przedmiotowym nie stwierdzono powiększenia obwodowych węzłów chłonnych, wątroby i śledziony. W badaniach obrazowych (badanie ultrasonograficzne i tomografia komputerowa jamy brzusznej oraz RTG klatki piersiowej) nie wykazano hepatosplenomegalii oraz zmian ogniskowych. W badaniu neurologicznym i laryngologicznym z endoskopią nosogardła nie stwierdzono żadnych nieprawidłowości. Wyniki badań biochemicznych, morfologii i rozmazu krwi obwodowej mieściły się w granicach normy. Odczyn Biernackiego w pierwszej godzinie wynosił 4.
W badaniu histopatologicznym pobranym ze zmiany skórnej stwierdzono obfity naciek limfocytarny w skórze właściwej, wykazujący tendencję do gromadzenia się wokół naczyń. W naskórku obserwowano nieregularną akantozę, hiperkeratozę i parakeratozę oraz niewielki epidermotropizm (ryc. 4.). Część komórek miała cechy atypii, z dobrze widocznymi, dominującymi jąderkami. Miejscami obserwowano mitozy patologiczne (ryc. 5.). W badaniach immunohistochemicznych komórek nacieku stwierdzono ekspresję Ki67+, ALK+, EMA+ (ryc. 6.) oraz brak ekspresji CD3 i CD20. Ekspresją CD30+ charakteryzowało się 75% komórek nacieku (ryc. 7.).
Na podstawie obrazu klinicznego oraz wykonanych badań dodatkowych rozpoznano anaplastyczny chłoniak wielkokomórkowy i po konsultacji hematologicznej rozpoczęto chemioterapię według schematu CHOP (cyklofosfamid, doksyrubicyna, winkrystyna, prednizon). Po pięciu cyklach chemioterapii stwierdzono całkowitą remisję zmian skórnych, która utrzymywała się przez następne 7 miesięcy obserwacji (do czasu ostatniej wizyty kontrolnej).

Omówienie
Anaplastyczny chłoniak wielkokomórkowy występuje w postaci układowej (ang. systemic ALCL - s-ALCL), w przebiegu której może dochodzić do wtórnego zajęcia skóry, lub pierwotnie skórnej (ang. cutaneous ALCL - c-ALCL). Obie jednostki chorobowe różnią się przebiegiem, rokowaniem oraz stosowanym leczeniem [1]. Pierwotnie skórna postać jest łagodną chorobą limfoproliferacyjną, z pięcioletnim czasem przeżycia sięgającym 100% [2, 3]. Często obserwuje się samoistne remisje, chociaż istnieje tendencja do nawrotów. W leczeniu c-ALCL skuteczna jest miejscowa radioterapia lub wycięcie chirurgiczne zmiany z następczą radioterapią. W przypadku zmian mnogich można osiągnąć korzystny efekt, stosując metotreksat w małych dawkach [4].
Z powodu gorszego rokowania s-ALCL wymaga intensywnego leczenia od momentu ustalenia rozpoznania. Postępowaniem z wyboru jest chemioterapia, zwykle według schematu CHOP. Przy dobrej odpowiedzi na leczenie rokowanie znacznie się poprawia i przeżycie pięcioletnie sięga 87%. Brak re-misji jest złym czynnikiem prognostycznym, wymagającym zastosowania terapii alternatywnej lub leczenia eksperymentalnego.
Ze względu na podobny obraz zmian skórnych, a zarazem całkowicie odmienny przebieg postaci uogólnionej i pierwotnie skórnej, zaleca się wnikliwą diagnostykę różnicującą obie choroby. Oprócz badań obrazowych uwidaczniających zajęcie węzłów chłonnych i narządów wewnętrznych w s-ALCL, w obu przypadkach należy wykonać biopsję zmiany skórnej z badaniem histopatologicznym i immunofenotypowaniem. W badaniu histopatologicznym uwidacznia się zwykle rozległy naciek złożony z dużych pleomorficznych, anaplastycznych lub immunoblastycznych komórek limfoidalnych, zajmujący skórę właściwą, częściowo tkankę podskórną, rzadziej naskórek. Komórki nowotworowe mają jedno lub wiele okrągłych lub o nieregularnym kształcie jąder i wyraźne jąderka. Charakteryzują się zwykle fenotypem limfocytów T CD4+, ze zmienną utratą antygenów CD2, CD3 i CD5. W niewielkim odsetku (< 5%) obserwuje się przypadki CD8+ [5]. Cechą charakterystyczną nacieków w przebiegu ALCL jest obecność limfocytów CD30+, stanowiących 75 lub więcej procent nowotworowych komórek naciekających [1]. W odróżnieniu od s-ALCL, w c-ALCL obserwuje się ponadto obecność antygenu skórnych chłoniaków (ang. cutaneous lymphoma antigen - CLA) oraz nabłonkowego antygenu błonowego (ang. epithelial membrane antigen - EMA). W 60% przypadków s-ALCL stwierdza się ekspresję kinazy chłoniaka anaplastycznego (ang. anaplastic lymphoma kinase - ALK) [6].
W omawianym przypadku u chorej stwierdzono w badaniu immunopatologicznym wycinka ze zmiany skórnej ekspresję ALK, która jest wskaźnikiem translokacji chromosomalnej t(2;5), charakterystycznym dla postaci uogólnionej, nie odnotowano natomiast zajęcia węzłów chłonnych i narządów wewnętrznych [7]. W piśmiennictwie światowym istnieje niewiele doniesień dotyczących ekspresji tego antygenu w c-ALCL i większość badaczy jest zgodna, że w tego typu przypadkach mamy raczej do czynienia z wcześnie wykrytą postacią układową, która wymaga intensywnego leczenia już od momentu ustalenia rozpoznania [8].

Piśmiennictwo
1. de Bruin P.C., Beljaards R.C., van Heerde P., van der Valk P., Noorduyn L.A., van Krieken J.H. i inni: Differences in clinical behaviour and immunophenotype between primary cutaneous and primary nodal anaplastic large cell lymphoma of T or null cell phenotype. Histopathol 1993, 23, 127-135.
2. Willemze R., Jaffe E.S., Burg G., Cerroni L., Berti E., Swerdlow S.H. i inni: WHO-EORTC classification for cutaneous lymphomas. Blood 2005, 105, 3768-3785.
3. Maj J., Jankowska-Konsur A.: CD30+ T-cell lymphoproliferative disorders of the skin. [w]: New research on cutaneous lymphomas. A. Fernandez-Flores (red.), Nova Biomedical Books, Nowy Jork, 2007, 88-101.
4. Shehan J.M., Kalaaji A.N., Markovic S.N, Ahmed I.: Management of multifocal primary cutaneous CD30+ anaplastic large cell lymphoma. J Am Acad Dermatol 2004, 51, 103-110.
5. Paulli M., Berti E., Rosso R., Boveri E., Kindl S., Klersy C. i inni: CD30’Ki-1 positive lymphoproliferative disorders of the skin: clinicopathologic correlation and statistical analysis of 86 cases: a multicentric study from the European Organization for Research and Treatment of Cancer Cutaneous Lymphoma Project Group. J Clin Oncol 1995, 13, 1343-1354.
6. Stein H., Foss H.D., Dürkop H., Marafioti T., Delsol G., Pulford K. i inni: CD30+ anaplastic large cell lymphoma: a review of its histopathologic, genetic and clinical features. Blood 2000, 96, 3681-3695.
7. De Coteau J.F., Butmarc J.R., Kinney M.C., Kadin M.E.: The t(2;5) chromosomal translocation is not a common feature of primary cutaneous CD30+ lymphoproliferative disorders: comparision with anaplastic large cell lymphoma of nodal origin. Blood 1996, 87, 3437-3441.
8. Bekkenk M., Geelen F.A., van Voorst Vader P.C., Heule F., Geerts M.L., van Vloten W.A. i inni: Primary and secondary cutaneous CD30-positive lymphoproliferative disorders: long-term follow-up data of 219 patients and guidelines for diagnosis and treatment: a report from the Dutch Cutaneous Lymphoma Group. Blood 2000, 95, 3653-3661.