A case of fasciitis-panniculitis syndrome successfully treated with etanercept

Wprowadzenie
Zespół fasciitis-panniculitis (ang. fasciitis-panniculitis syndrome – FPS) jest rzadko spotykanym zespołem nakładania, obejmującym zmiany typowe dla eozynofilowego zapalenia powięzi (fasciitis eosinophilica – FE) oraz zapalenie podskórnej tkanki łącznej [1]. Główną cechą obrazu histologicznego tego zespołu jest pogrubienie skóry, stan zapalny i poszerzenie przegród łącznotkankowych podskórnej tkanki tłuszczowej, zwłóknienie i pogrubienie powięzi oraz zapalenie przylegającej tkanki mięśniowej [1]. Podobne zmiany morfologiczne można obserwować m.in. w toczniu rumieniowatym głębokim, głębokiej odmianie skórnej twardziny, zespole eozynofilia-mialgia i niektórych innych stanach twardzinopodobnych wywołanych przez czynniki zakaźne lub proces nowotworowy [1]. W przeciwieństwie do FE, u osób z FSP nie obserwuje się poprawy po glikokortykosteroidach [2, 3]. W przypadkach opornych na leki immunosupresyjne i fototerapię może dojść do rozległych stwardnień skóry kończyn i tułowia, powodujących znaczne trudności w poruszaniu się chorych i utrudnienia w oddychaniu.

Cel pracy
Autorzy przedstawiają trudny diagnostycznie i terapeutycznie przypadek 52-letniej chorej z FPS o ciężkim przebiegu, w którym ze względów życiowych zastosowano etanercept z bardzo dobrym efektem.

Opis przypadku
Pacjentka, lat 52, została przyjęta do Kliniki Dermatologicznej Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego z powodu postępujących zmian stwardnieniowo-obrzękowych, zlokalizowanych w częściach proksymalnych kończyn górnych i dolnych. Zmianom skórnym towarzyszyła znaczna bolesność oraz osłabienie siły mięśniowej, uniemożliwiające swobodne poruszanie się. Ponadto, u chorej występowały stany gorączkowe, umiarkowanie nasilona duszność i ogólne złe samopoczucie. Pierwsze objawy pojawiły się po dużym wysiłku fizycznym (praca w ogrodzie). W toku przeprowadzonej wstępnej diagnostyki różnicowej wykluczono chorobę rozrostową jako przyczynę objawów ogólnych. Obraz zmian skórnych, ich charakter i lokalizacja nasuwały podejrzenie twardziny. W rutynowych badaniach laboratoryjnych stwierdzono znamienną eozynofilię – 54,77%. Wykluczono zaburzenia ze strony tarczycy – TSH, fT3, fT4, przeciwciała przeciw peroksydazie tkankowej i tyreoglobulinie były w normie. Nie stwierdzono zwiększenia wykładników stanu zapalnego (OB, CRP). Przeciwciała ANA były ujemne. Na podstawie wyniku badania histopatologicznego wycinka skórno-mięśniowego oraz eozynofilii w morfologii krwi obwodowej u chorej rozpoznano eozynofilowe zapalenie powięzi. W toku prowadzonej dalszej diagnostyki – badanie echokardiograficzne, ultrasonograficzne jamy brzusznej, spirometryczne, rentgenograficzne płuc oraz przełyku – nie stwierdzono cech świadczących o chorobie układowej. Wdrożono leczenie prednizonem w dawce 30 mg/dobę oraz metotreksatem 22,5 mg tygodniowo. Mimo prowadzonego leczenia, po 2 miesiącach w obrębie tułowia zaobserwowano pojawienie się nowych zmian typu twardziny ograniczonej, wykazujących tendencję do zlewania się. W ponownie pobranym wycinku ze zmian stwardnieniowych stwierdzono nadmierną kolagenizację skóry właściwej, w tkance podskórnej w poszerzonych przegrodach łącznotkankowych nacieki limfocytarne z domieszką eozynofili sięgające do obwodowych części zrazików tłuszczowych oraz włókniste pogrubienie powięzi (ryc. 1.–3.). Mimo kontynuowania leczenia, obserwowano postęp procesu stwardnieniowego oraz wynikające z niego, narastające zaburzenia wentylacji płucnej. Ostatecznie zmiany skórne objęły zlewnie tułów, kończyny górne, dolne oraz w mniejszym stopniu twarz. Skóra stała się sztywna i woskowata. Niemożliwe było jej uszczypnięcie lub uniesienie w fałd (ryc. 4.). Biorąc pod uwagę obraz kliniczny (zapalenie powięzi, zmiany skórne typu twardziny, brak objawów zajęcia narządów wewnętrznych), negatywne wyniki testów immunologicznych, obraz histopatologiczny oraz oporność na glikokortykosteroidy u chorej rozpoznano zespół fasciitis-panniculitis. Podjęto próbę modyfikacji leczenia i wdrożono terapię pulsową cyklofosfamidem, przy jednoczesnym utrzymaniu prednizonu i metotreksatu. Chorej podano 7 tur cyklofosfamidu w dawce 1 γ pod osłoną antiuronu, w odstępach dwutygodniowych. Wobec braku spodziewanego efektu chorą zakwalifikowano do fotochemioterapii. Naświetlania metodą PUVA prowadzono przez 4 tygodnie (dawka 0,5–1,0 J/cm²). Obserwowano jedynie nieznaczną regresję zmian skórnych oraz subiektywne zmniejszenie duszności. Ze względu na brak zadowalającej poprawy oraz wobec zaburzeń wentylacji zagrażających życiu zdecydowano o zastosowaniu leczenia biologicznego etanerceptem. W związku z brakiem w Polsce rejestracji tego leku do leczenia FPS pacjentka wyraziła świadomą zgodę na zaproponowaną terapię. U chorej zastosowano etanercept w dawce 50 mg podskórnie w odstępach tygodniowych. Już po kilku iniekcjach zaobserwowano spektakularną poprawę stanu miejscowego polegającą na zmięknięciu powłok skórnych, zmniejszeniu duszności oraz zmniejszenie trudności w poruszaniu się (ryc. 5.). Leczenie prowadzono przez 24 tygodnie bez powikłań. Chora bardzo dobrze tolerowała lek. Od 3 miesięcy pacjentka nie wymaga leczenia i znajduje się pod stałą, systematyczną kontrolą lekarską.

Omówienie
W opisanym przypadku mamy do czynienia z rzadko występującym zespołem nakładania, łączącym cechy kliniczne FE i zapalenia podskórnej tkanki łącznej, który w piśmiennictwie określa się mianem fasciitis-panniculitis syndrome. Podstawą rozpoznania przez autorów niniejszego opracowania tego zespołu była obecność rozległych obrzęków i stwardnień skóry, a także obraz histopatologiczny wykazujący nadmierną kolagenizację skóry oraz stan zapalny i rozrost przegród łącznotkankowych podskórnej tkanki tłuszczowej i powięzi. Początek choroby był nagły, spowodowany wysiłkiem fizycznym, zmiany skórne były zbliżone do spotykanych w twardzinie ograniczonej, nie towarzyszył im objaw Raynauda, występowała eozynofilia, natomiast obraz mikroskopowy odpowiadał FE. W typowym przypadku eozynofilowego zapalenia powięzi zmiany skórne są zwykle ograniczone do proksymalnych części kończyn, natomiast zajęcie skóry tułowia spotyka się rzadko. Dotychczas opisano pojedyncze przypadki FE z masywnym zajęciem skóry tułowia oraz zagrażającymi życiu zaburzeniami oddychania, które być może były typowymi przypadkami FPS.
Eozynofilowe zapalenie powięzi cechuje się na ogół szybkim przebiegiem klinicznym, dobrą odpowiedzią na glikokortykosteroidy, a w niektórych przypadkach zmiany stwardnieniowe mogą ustępować samoistnie [4, 5]. U obserwowanej chorej, mimo wielotygodniowego stosowania prednizonu, dochodziło do stałej progresji zmian. Brak poprawy po zastosowaniu glikokortykosteroidów u chorych z FPS opisywali także inni autorzy, którzy po tych lekach uzyskiwali jedynie częściowe ustępowanie stwardnień skóry [6]. Podkreślają oni, że oporność na glikokortykosteroidy jest cechą FPS. Spotykano natomiast pojedyncze doniesienia o skuteczności leczenia tego zespołu cymetydyną [6, 7].
U niektórych chorych z FPS uzyskiwano poprawę po leczeniu cyklofosfamidem i dużymi dawkami prednizolonu [8]. Skuteczności tej metody leczniczej nie udało się jednak potwierdzić w przypadku opisywanej chorej. Nieskuteczna okazała się również fotochemioterapia. Doszło bowiem do masywnego zajęcia skóry tułowia i kończyn, przez co powstały obraz był zbliżony do twardziny uogólnionej typu sclerodermia diffusa. Zlewny obrzęk i stwardnienia skóry upośledzały ruchomość kończyn i utrudniały chorej oddychanie. Chociaż obraz kliniczny przypominał twardzinę układową, chora nie spełniała kryteriów niezbędnych do rozpoznania tego schorzenia. Wielokrotne badania w kierunku wykrycia przeciwciał przeciwjądrowych z zastosowaniem jako substratu komórek Hep-2 dawały wyniki negatywne, nie występował objaw Raynauda, brak było cech zajęcia narządów wewnętrznych. Kilkakrotnie modyfikowane przez autorów leczenie immunosupresyjne okazało się nieskuteczne.
Na podstawie doniesień dotyczących skuteczności leków anty-TNF-α w chorobach przebiegających ze stwardnieniem skóry u chorej wdrożono terapię etanerceptem (białko fuzyjne dla ludzkiego receptora TNF-α) [9–11]. Skuteczność takiej terapii można tłumaczyć zmniejszeniem poziomu czynnika martwicy guza a (TNF-α), odgrywającego kluczową rolę w procesie włóknienia. Czynnik ten m.in. aktywuje śródbłonek naczyniowy, bierze udział w regulacji odpowiedzi immunologicznej oraz metabolizmie tkanki łącznej poprzez modulację funkcji fibroblastów. Stosowanie preparatów anty-TNF-α może więc korzystnie wpływać na proces włóknienia zachodzący w chorobach zapalnych przebiegających ze stwardnieniem skóry [12].
Zastosowane przez autorów leczenie etanerceptem pozwoliło na uzyskanie spektakularnej poprawy stanu klinicznego chorej, przejawiającego się zmięknięciem powłok skórnych, ustąpieniem duszności i poprawą ogólnej sprawności fizycznej. Biorąc pod uwagę uzyskane wyniki terapii, można przypuszczać, że leki anty-TNF-α, w tym etanercept, mogą w przyszłości odegrać istotną rolę w leczeniu pacjentów z najcięższymi postaciami chorób z kręgu schorzeń twardzinopodobnych.


Piśmiennictwo
1. Naschnitz J.E., Jochanan H., Misselevich I., Yeshurun D., Rosner I.: The fasciitis-panniculitis syndrome: clinical and pathologic features. Medicine 1996, 75, 6-16.
2. Ido T., Kiyohara Y., Sawai T., Kumakiri M., Ishiguro K.: Fasciitis-panniculitis syndrome and advanced gastric adenocarcinoma in association with antibodies to single-stranded DNA. Br J Dermatol 2006, 155, 640-641.
3. Naschitz J.E., Boss J.H., Misselevich I., Yeshurun D., Rosner I. i inni: The fasciitis-panniculitis syndromes: clinical and pathologic features. Medicine 1996, 75, 6-16.
4. Braun-Falco O., Plewig G., Wolff H.H., Burgdorf W.H.: Dermatologia. Wydawnictwo Czelej, Lublin, 2002, 751-752.
5. Jabłońska S., Majewski S.: Choroby skóry i choroby przenoszone drogą płciową. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa, 2005, 302-303.
6. Naschnitz J.E., Yeshurun D., Zuckerman E., Rosner I., Shajrawi I., Misselevitch I. i inni: The fasciitis-panniculitis syndrome: clinical spectrum and response to cimetidine. Semin Arthritis Rheum 1992, 21, 211-220.
7. Naschnitz J.E., Yeshurun D., Rosner I., Abrahamson J.E., Misselevitch, Boss J.H.: Treatment with cimetidine of atypical fasciitis panniculitis syndrome. Ann Rheum Dis 1990, 49, 788-792.
8. Kato T., Nakajima A., Soejima M., Nagai R., Yago T., Tanohara K. i inni: Therapeutic efficacy of intravenous cyclophosphamide concomitant with moderate- to high-dose prednisolone in two patients with fasciitis panniculitis syndrome. Mod Rheumatol 2008, 18, 193-199.
9. Alexis A.F., Strober B.E.: Off-label dermatologic uses of anti-TNF-αlpha therapies. J Cutan Med Surg 2005, 9, 296-302.
10. Drosou A., Kirsner R.S., Welsh E., Sullivan T.P., Kerdel FA.: Use of infliximab, an anti-tumor necrosis alpha antibody for inflammatory dermatoses. J Cutan Med Surg 2003, 7, 382-386.
11. Ellman M.H., MacDonald P.A., Hayes F.A.: Etanercept as treatment for diffuse scleroderma: a pilot study. Arthritis Rheum 2000, 43 (Suppl), S392.
12. Sato S., Hasegawa M., Takehara K.: Serum levels of interleukin-6 and interleukin-10 correlate with total skin thickness score in patients with systemic sclerosis. J Dermatol Sci 2001, 27, 140-146.


ADRES DO KORESPONDENCJI:
prof. dr hab. n. med. Jadwiga Roszkiewicz
Klinika Dermatologii, Wenerologii i Alergologii Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego
ul. Dębinki 7, 80-211 Gdańsk
e-mail: jrosz@amg.gda.pl


Otrzymano: 13 VII 2009 r.
Zaakceptowano: 5 VIII 2009 r.