A case of lymphoproliferative skin CD30+ disorder - primary cutaneous form or large cell transformation of mycosis fungoides?

Wprowadzenie
Ziarniniak grzybiasty (mycosis fungoides - MF) jest najczęstszym pierwotnie skórnym chłoniakiem z komórek T. Klinicznie cechuje się występowaniem, w zależności od stadium choroby, plam, tarczek, erytrodermii i guzów. Choroba zazwyczaj ulega stopniowej progresji od okresu wstępnego, poprzez naciekowy, aż do guzowatego. Początkowo występują plamy rumieniowe z dyskretnym złuszczaniem na powierzchni, niekiedy z zanikiem skóry. Zmiany te zwykle lokalizują się na tułowiu, w okolicy obręczy barkowej i biodrowej, a - nawracając - zajmują coraz większe obszary skóry i często zlewają się, osiągając duże rozmiary. Poszczególne zmiany mogą różnić się kolorem, kształtem, stopniem złuszczania, centralnym ustępowaniem, co w całości tworzy swoisty obraz kliniczny choroby. Okres wstępny, gdy zmiany skórne są mało charakterystyczne - zarówno klinicznie, jak i w obrazie histopatologicznym - często na wiele lat poprzedza rozpoznanie MF.
Współistnienie MF i skórnych chorób limfoproliferacyjnych z komórek T CD30+ jest zjawiskiem znanym, lecz względnie rzadkim [1, 2]. Zgodnie z aktualnie obowiązującą klasyfikacją Światowej Organizacji Zdrowia (ang. World Health Organization - WHO) w skład spektrum pierwotnie skórnych chorób limfoproliferacyjnych z komórek CD30+ wchodzą lymphomatoid papulosis (LyP), pierwotnie skórna postać chłoniaka anaplastycznego wielkokomórkowego (ang. primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma - pc-ALCL) oraz postacie graniczne [3, 4]. Lymphomatoid papulosis klinicznie charakteryzuje się występowaniem czerwonych do czerwonobrązowych grudek i guzków, początkowo o gładkiej, z czasem nadmiernie zrogowaciałej powierzchni, które w części centralnej mogą ulegać martwicy. Przebieg kliniczny cechuje się nawrotowymi wysiewami kilku do kilkuset zmian grudkowych lub guzków o przypadkowym układzie, zarówno zgrupowanych, jak i rozsianych, zlokalizowanych na tułowiu oraz kończynach. Ewolucja poszczególnych zmian trwa kilka tygodni i większość z nich ostatecznie ustępuje spontanicznie w różnych stadiach rozwoju. Choroba ma przebieg łagodny o małym ryzyku wystąpienia progresji do bardziej agresywnych form chłoniaka. Chociaż zmiany skórne w przebiegu LyP charakteryzują się odmiennym obrazem klinicznym niż pc-ALCL, to różnicowanie między nimi może przysparzać trudności. Wynika to z częstego nakładania się cech klinicznych, przy braku różnic histopatologicznych i immunofenotypowych obu chorób [5].
W 1985 roku Stein i wsp. po raz pierwszy wyodrębnili na podstawie obrazu klinicznego, histopatologicznego oraz ekspresji białka CD30 przez komórki nowotworu chłoniaka anaplastycznego wielkokomórkowego jako nową kategorię chłoniaków [6]. Antygen CD30 wcześniej scharakteryzowano jako znamienny dla komórek Reed-Sternberga w chłoniaku Hodgkina [7]. Przeciwciało wykrywające ten antygen jest znane jako Ki-1 i w starszym piśmiennictwie wymiennie używane z antygenem CD30. Wkrótce okazało się, że chłoniaki cechujące się ekspresją CD30 stanowią niejednorodną klinicznie grupę. Przebiegający z zajęciem skóry chłoniak anaplastyczny wielkokomórkowy można podzielić na postać pierwotnie skórną (pc-ALCL) oraz postać układową z wtórnym zajęciem skóry. Klinicznie cechuje się występowaniem izolowanych, bezobjawowych guzów o czerwonofioletowym zabarwieniu, czasem z owrzodzeniem powierzchni. Rzadziej obserwuje się rozsiane guzki.

Cel pracy
Celem pracy jest przedstawienie pacjenta z MF, u którego w przebiegu choroby stwierdzono ekspresję antygenu CD30+, oraz zwrócenie uwagi na trudności diagnostyczne związane z różnicowaniem między pierwotnymi i wtórnymi rozrostami z ekspresją antygenu CD30+.

Opis przypadku
W 2001 roku 48-letni mężczyzna rozpoczął leczenie w Poradni Przyklinicznej Kliniki Dermatologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi z powodu okresowo nawracających zmian rumieniowo-złuszczających oraz grudkowych, które były zlokalizowane w obrębie skóry gładkiej całego ciała (ryc. 1.). Ustępowanie zmian skórnych obserwowano w miesiącach letnich pod wpływem ekspozycji na światło słoneczne. Rozpoznano wówczas kontaktowe zapalenie skóry. Pacjent był leczony preparatami glikokortykosteroidowymi stosowanymi zewnętrznie. W 2006 roku na podstawie wywiadu i obrazu klinicznego wysunięto podejrzenie MF. Wynik badania histopatologicznego nie był jednak charakterystyczny dla MF i wykazywał cechy wyprysku. Ponownie badanie histopatologiczne wykonano w kwietniu 2008 roku. Stwierdzono wówczas nacieki złożone z małych i średniej wielkości limfocytów wokół naczyń splotu powierzchownego, wnikające także w rozrośnięty akantotycznie naskórek, z ogniskową parakeratozą (ryc. 2.). Wśród komórek nacieku przeważały limfocyty CD4+ (ryc. 3.) oraz nieliczne duże limfocyty CD30+ (ryc. 4.). Ustalono wówczas rozpoznanie MF i rozpoczęto terapię metodą PUVA. Początkowo obserwowano poprawę, jednak po miesiącu terapii (10 naświetlań, dawka sumaryczna 12,9 J/cm²) nastąpił ponowny wysiew zmian skórnych. W badaniu klinicznym stwierdzono rozsiane grudki i tarczki rumieniowe ze złuszczaniem na powierzchni (ryc. 5A., B.). Węzły chłonne dostępne w badaniu przedmiotowym oraz narządy miąższowe jamy brzusznej nie były powiększone. Kolejna biopsja skóry wykazała obfite nacieki w warstwie brodawkowatej skóry właściwej, złożone w ponad 80% z dużych, atypowych komórek limfoidalnych (ryc. 6.). Wykazywały one ekspresję antygenów CD30+ (ryc. 7.), CD4+ (ryc. 8.) i CD3+. Nie ujawniono w nich obecności ALK (ang. anaplastic lymphoma kinase). Nieliczne drobne limfocyty rozsiane w nacieku wśród dużych komórek anaplastycznych wykazywały ekspresję antygenu CD8+ (ryc. 9.). Dalszą diagnostykę i leczenie chorego prowadzono w Klinice Hematologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi. Wyniki wykonanych wówczas: badania morfologii krwi obwodowej oraz badań biochemicznych, w tym stężenia dehydrogenazy kwasu mlekowego (ang. lactate dehydrogenase - LDH) oraz b2-mikroglobuliny, były w granicach normy. Odczyn Biernackiego po pierwszej godzinie wynosił 2. W badaniach obrazowych (tomografia komputerowa szyi, klatki piersiowej, jamy brzusznej i miednicy) stwierdzono obustronnie wzdłuż naczyń szyjnych wewnętrznych kilka węzłów chłonnych o średnicy 10-12 mm. W obu dołach pachowych obecne były węzły chłonne wielkości do 10-15 mm. Nie wykazano natomiast powiększenia śledziony czy nacieków w innych narządach pozalimfatycznych. Z uwagi na niewielkie rozmiary węzłów chłonnych odstąpiono od pobrania ich do badania histopatologicznego. W trepanobioptacie szpiku kostnego nie stwierdzono nacieku chłoniaka anaplastycznego. W badaniu neurologicznym i laryngologicznym z endoskopią nosogardła nie odnotowano żadnych nieprawidłowości. Pacjent otrzymał 6 cykli chemioterapii według schematu CHOP (cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna, prednizon), po których obserwowano częściową remisję zmian skórnych. Po piątym cyklu CHOP ponownie zastosowano fototerapię metodą PUVA, uzyskując dalszą poprawę zmian skórnych (ryc. 10A.). W lutym 2009 roku chory zakończył chemioterapię i obecnie kontynuuje naświetlania metodą PUVA (łącznie 40 zabiegów, dawka sumaryczna 92,3 J/cm²) (ryc. 10B.).

Omówienie
Pierwotnie skórne choroby limfoproliferacyjne z komórek T CD30+ są obecnie postrzegane jako ciągłość procesu chorobowego, mogącego ulegać progresji od łagodniejszej postaci LyP do bardziej agresywnej pc-ALCL, na co dostarczają dowodów ostatnie badania z użyciem metod biologii molekularnej [8, 9]. Ekspresję antygenu CD30+ wykazują również nacieki skórne w przebiegu postaci układowej ALCL oraz wtórne postacie ALCL, rozwijające się przeważnie w przebiegu innych chłoniaków T-komórkowych. Wszystkie te stany mogą charakteryzować się nakładaniem cech klinicznych, histopatologicznych i immunofenotypowych. W związku z tym różnicowanie między nimi może sprawiać trudności, chociaż jest niezwykle istotne ze względu na odmienny przebieg i rokowanie, a tym samym wymagane zróżnicowane podejście terapeutyczne. Analiza obrazu mikroskopowego wymaga więc ścisłego powiązania z przebiegiem klinicznym choroby, a także uwzględnienia wyników badań molekularnych.
Różnicując między rozpoznaniem ALCL i LyP na podstawie kryteriów histopatologicznych, przyjmuje się, że w przebiegu ALCL odsetek komórek CD30+ w nacieku jest większy niż w przypadku LyP i wynosi powyżej 75% lub charakteryzuje się dużymi skupieniami komórek CD30+ [8]. Możliwe jest współistnienie obu chorób u tego samego pacjenta. Opisano przypadki zarówno występowania LyP i pc-ALCL jednocześnie, jak i poprzedzania jednej choroby drugą. Wykazano, że aż u 15% pacjentów z LyP rozwija się inna choroba limfoproliferacyjna [10]. W długoterminowej obserwacji pacjentów, u których współistniało LyP i MF, stwierdzono lepsze rokowanie u tych osób niż u chorych z izolowanym MF [11, 12].
W większości przypadków pc-ALCL charakteryzuje się łagodnym przebiegiem i dobrym rokowaniem, mimo obecności dużych, anaplastycznych komórek limfoidalnych z ekspresją CD30+, mogących histologicznie przypominać zmiany o wysokim stopniu złośliwości. Pierwotnie układowa postać ALCL z wtórnym zajęciem skóry stanowi niejednorodną grupę pod względem rokowania. Uważa się, że istotnym markerem ułatwiającym prognozowanie przebiegu postaci układowej, a tym samym mającym wpływ na decyzje terapeutyczne, jest ekspresja antygenu ALK, zależna od translokacji chromosomalnej t(2;5)(p23;q35) [13]. Układowa postać ALCL z ekspresją ALK wiąże się przeważnie z lepszym rokowaniem niż postacie ALK-negatywne. Postacie pierwotnie skórne, w których rokowanie jest zazwyczaj pomyślne, nie wykazują ekspresji ALK [14]. Uważa się jednak, że ekspresja ALK w postaci układowej nie jest wystarczającym czynnikiem prognostycznym, dlatego zaleca się uwzględnianie również tzw. Międzynarodowego Indeksu Prognostycznego (ang. International Prognostic Index - IPI) [15, 16].
Wskutek transformacji wielkokomórkowej (blastycznej) w przebiegu MF pojawiają się aktywowane komórki limfoidalne z ekspresją antygenu CD30+. Komórki te mają fenotyp ALK-, a transformacja MF cechuje się złym rokowaniem [17-19]. Pewne rozróżnienie między transformacją wielkokomórkową a niezależnym współistnieniem MF i pc-ALCL może być trudne bądź niemożliwe do przeprowadzenia bez użycia technik biologii molekularnej i określenia klonalności komórek w naciekach [20]. Z kolei, z klinicznego punktu widzenia, jeśli u pacjenta obecne są wyraźnie odmienne dwa rodzaje zmian skórnych w różnych lokalizacjach, jedne charakterystyczne dla MF, drugie dla określonej choroby limfoproliferacyjnej z komórek CD30+, to raczej należy rozpoznać współistnienie obu chorób niż transformację wielkokomórkową w przebiegu MF. Jako kryterium histopatologiczne transformacji wielkokomórkowej różni autorzy przyjmują obecność przynajmniej 25 lub 50% komórek olbrzymich w nacieku [21, 22], przy czym ostatnia klasyfikacja WHO jednoznacznie określa wartość progową na 25% [23]. Transformacja wielkokomórkowa rozwija się w obrębie zmian skórnych typowych dla danej fazy klinicznej MF, takich jak blaszki czy guzy. Stwierdzenie pleomorfizmu komórkowego w nacieku z obecnością mniej niż 75% dużych limfocytów CD30+ istotnie przemawia za rozpoznaniem transformacji wielkokomórkowej. Gdy naciek zawiera ponad 75% komórek CD30+, różnicowanie między transformacją a współistnieniem pc-ALCL z MF jest możliwe tylko na podstawie dalszego przebiegu choroby [22]. W opisywanym przypadku, zarówno początkowy przebieg choroby, wygląd zmian skórnych, jak i wynik wcześniejszego badania histopatologicznego były cha-rakterystyczne dla MF w stadium T2bN0M0B0 w klasyfikacji TNM lub IB w klasyfikacji klinicznej [24]. Charakterystyczna była obecność stosunkowo nielicznych dużych atypowych komórek CD30+ w nacieku limfocytarnym we wcześniejszym badaniu histopatologicznym, pobranym ze zmian odpowiadających MF. Wysiew zmian grudkowych w trakcie fototerapii metodą PUVA skłonił do pobrania kolejnego wycinka ze zmian skórnych do badania histopatologicznego. W badaniu tym wykazano cechy ALCL, mimo braku charakterystycznego obrazu klinicznego tej choroby, co nasuwało przypuszczenie transformacji wielkokomórkowej. Łagodny przebieg choroby w trakcie rocznej obserwacji od momentu potwierdzenia obecności nacieku wielkokomórkowego CD30+ w badaniu histopatologicznym może wynikać z wczesnego zastosowania intensywnego leczenia w postaci chemioterapii według schematu CHOP.

Praca finansowana z funduszy: 502-11-726 (praca własna Uniwersytetu Medycznego w Łodzi), 503-0149-2 (praca statutowa Uniwersytetu Medycznego w Łodzi).

Piśmiennictwo
1. Harrington D.S., Braddock S.W., Blocher K.S., Weisenburger D.D., Sanger W., Armitage J.O.: Lymphomatoid papulosis and progression to T cell lymphoma: an immunophenotypic and genotypic analysis. J Am Acad Dermatol 1989, 21, 951-957.
2. Gallardo F., Costa C., Bellosillo B., Solé F., Estrach T., Servitje O. i inni: Lymphomatoid papulosis associated with mycosis fungoides: clinicopathological and molecular studies of 12 cases. Acta Derm Venereol (Stockh) 2004, 84, 463-468.
3. Willemze R., Jaffe E.S., Burg G., Cerroni L., Berti E., Swerdlow S.H. i inni: WHO-EORTC classification for cutaneous lymphomas. Blood 2005, 105, 3768-3785.
4. Kempf W., Willemze R., Jaffe E.S.: CD30+ T-cell lymphoproliferative disorders. [w]: World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and genetics of skin tumours. P. LeBoit, G. Burg, D. Weedon (red.), WHO-IARC, Lyon, 2006, 179-181.
5. Willemze R., Kerl H., Sterry W., Berti E., Cerroni L., Chimenti S. i inni: EORTC classification for primary cutaneous lymphomas: a proposal from the Cutaneous Lymphoma Study Group of the European Organization for Research and Treatment of Cancer. Blood 1997, 90, 354-371.
6. Stein H., Mason D.Y., Gerdes J., O’Connor N., Wainscoat J., Pallesen G. i inni: The expression of the Hodgkin’s disease associated antigen Ki-1 in reactive and neoplastic lymphoid tissue: evidence that Reed-Sternberg cells and histiocytic malignancies are derived from activated lymphoid cells. Blood 1985, 66, 848-858.
7. Schwab U., Stein H., Gerdes J., Lemke H., Kircher H., Schaadt M. i inni: Production of a monoclonal antibody specific for Hodgkin and Sternberg-Reed cells of Hodgkin’s disease and a subset of normal lymphoid cells. Nature 1982, 299, 65-67.
8. Willemze R., Beljaards R.C.: Spectrum of primary cutaneous CD30(Ki-1)-positive lymphoproliferative disor-ders. A proposal for classification and guidelines for management and treatment. J Am Acad Dermatol 1993,
28, 973-980.
9. Kamstrup M.R., Ralfkiaer E., Skovgaard G.L., Gniadecki R.: Potential involvement of Notch1 signalling in the pathogenesis of primary cutaneous CD30-positive lymphoproliferative disorders. Br J Dermatol 2008, 158,
747-753.
10. Beljaards R.C., Willemze R.: The prognosis of patients with lymphomatoid papulosis associated with malignant lymphomas. Br J Dermatol 1992, 126, 596-602.
11. Basarab T., Fraser-Andrews E.A., Orchard G., Whit-
taker S., Russel-Jones R.: Lymphomatoid papulosis in association with mycosis fungoides: a study of 15 cases.
Br J Dermatol 1998, 139, 630-638.
12. Zackheim H.S., Jones C., LeBoit P.E., Kashani-Sabet M., McCalmont H., Zehnder J.: Lymphomatoid papulosis associated with mycosis fungoides: a study of 21 patients including analyses for clonality. J Am Acad Dermatol
2003, 49, 662-623.
13. Kaneko Y., Frizzera G., Edamura S., Maseki N., Sakurai M., Komada Y. i inni: A novel translocation, t(2;5) (p23;q35), in childhood phagocytic large T-cell lymphoma mimicking malignant histiocytosis. Blood 1989, 73, 806-813.
14. Falini B., Bigerna B., Fizzotti M., Pulford K., Pileri S.A., Delsol G. i inni: ALK expression defines a distinct group of T/null lymphomas (‘ALK lymphomas’) with a wide morphological spectrum. Am J Pathol 1998, 153, 875-886.
15. Falini B., Pileri S., Zinzani P.L., Carbone A., Zagonel V., Wolf-Peeters C. i inni: ALK+ lymphoma: clinico- pathological findings and outcome. Blood 1999, 93, 2697-2706.
16. Gascoyne R.D., Aoun P., Wu D., Chhanabhai M., Skinnider B.E., Greiner T.C. i inni: Prognostic significance of anaplastic lymphoma kinase (ALK) protein expression in adults with anaplastic large cell lymphoma. Blood
1999, 93, 3913-3921.
17. Salhany K.E., Cousar J.B., Greer J.P., Casey T.T., Fields J.P., Collins R.D.: Transformation of cutaneous T cell lymphoma to large cell lymphoma. A clinicopathologic and immunologic study. Am J Pathol 1988, 132, 265-277.
18. Pulford K., Falini B., Cordell J., Rosenwald A., Ott G., Muller-Hermelink H.K.: Biochemical detection of novel anaplastic lymphoma kinase proteins in tissue sections of anaplastic large cell lymphoma. Am J Pathol
1999, 154, 1657-1663.
19. Cerroni L., Rieger E., Hödl S., Kerl H.: Clinicopathologic and immunologic features associated with transformation of mycosis fungoides to large-cell lymphoma. Am J Surg Pathol 1992, 16, 543-552.
20. Wood G.S., Bahler D.W., Hoppe R.T., Warnke R.A., Sklar J.L., Levy R.: Transformation of mycosis fungoides: T-cell receptor beta gene analysis demonstrates a common clonal origin for plaque-type mycosis fungoides and CD30+ large-cell lymphoma. J Invest Dermatol 1993, 101, 296-300.
21. Dmitrovsky E., Matthews M.J., Bunn P.A., Schechter G.P., Makuch R.W., Winkler C.F. i inni: Cytologic transformation in cutaneous T-cell lymphoma: a clinico-pathologic entity associated with poor prognosis. J Clin Oncol 1987, 5, 208-215.
22. Vergier B., Muret A., Beylot-Barry M., Vaillant L., Ekouevi D., Chene G. i inni: Transformation of mycosis fungoides: clinicopathological and prognostic features of 45 cases. Blood 2000, 95, 2212-2218.
23. Swerdlow S.H., Campo E., Harris N.L., Jaffe E.S., Pileri S.A., Stein H. i inni: WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. IARC, Lyon, 2008.
24. Olsen E., Vonderheid E., Pimpinelli N., Willemze R., Kim Y., Knobler R. i inni: Revisions to the staging and classification of mycosis fungoides and Sezary syndrome: a proposal of the International Society for Cutaneous Lymphomas (ISCL) and the cutaneous lymphoma task force of the European Organization of Research and Treatment of Cancer (EORTC). Blood 2007, 110, 1713-1722.