A patient with neoplastic meningitis in the course of breast cancer

WSTĘP

Nowotworowe zajęcie opon mózgowo-rdzeniowych (leptomeningeal carcinomathosis – LC) przez komórki raka jest rzadkim, przebiegającym z niekorzystnym rokowaniem powikłaniem choroby nowotworowej. W literaturze określane jest również jako meningoza lub karcynomatoza. Przebiega pod postacią rakowatości opon i rdzenia kręgowego lub nowotworowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych (NZOMR). Rozprzestrzenianie się komórek nowotworowych do opon mózgowo-rdzeniowych występuje częściej w przebiegu złośliwych nowotworów układu krwiotwórczego oraz guzów litych (raka sutka, raka płuca, czerniaka i gruczolakoraków przewodu pokarmowego) [1–3].
Kliniczna manifestacja objawów jest następstwem przypadkowego osadzania się komórek nowotworowych w różnych częściach przestrzeni podpajęczynówkowej, stąd charakterystyczne jest jednoczasowe, wieloogniskowe występowanie nieprawidłowości na więcej niż jednym poziomie ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Rozpoznanie przerzutów w oponach mózgowo-rdzeniowych stawia się na podstawie obrazu klinicznego i wyniku badań dodatkowych – nieprawidłowego obrazu płynu mózgowo-rdzeniowego, cech radiologicznych zajęcia opon w badaniu z użyciem rezonansu magnetycznego z kontrastem.
Rokowanie w nowotworowym zajęciu opon mózgowo-rdzeniowych jest niekorzystne, a średni czas przeżycia pacjentów z nowotworowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych wynosi 4–11 tygodni [1, 4, 5].

OPIS PRZYPADKU

Pacjentka w wieku 38 lat z rozpoznaniem raka piersi lewej (podtyp biologiczny potrójnie ujemny), po leczeniu radykalnym, obejmującym chemioterapię neoadiuwantową według schematu 12 cykli paklitaksel z karboplatyną oraz 4 cykle ddAC, z następową mastektomią sp. Maddena zgłosiła się do poradni onkologicznej po 2 miesiącach od zabiegu chirurgicznego z powodu nasilających się przez około 3 tygodnie przed wizytą dolegliwości bólowych głowy, nudności i zaburzeń równowagi. Powyższym objawom towarzyszyły bóle karku i pleców, parestezje oraz osłabienie siły mięśniowej kończyn dolnych. Z powodu opisywanych dolegliwości około 7 dni przed przyjęciem w poradni chora była hospitalizowana w rejonowym oddziale neurologii. W badaniach obrazowych (tomografia komputerowa – TK, rezonans magnetyczny – MRI) nie stwierdzono zmian ogniskowych, cech krwawienia śródczaszkowego ani patologicznego wzmocnienia po podaniu środka kontrastowego. W badaniu płynu mózgowo-rdzeniowego nie wykazano odchyleń od normy. Po przeprowadzonej diagnostyce rozpoznano u pacjentki zespół bólowy powięziowo-mięśniowy i wypisano chorą do domu. Pogorszenie stanu pacjentki było powodem ponownego zgłoszenia się do szpitala w miejscu zamieszkania. W trakcie krótkiej obserwacji na szpitalnym oddziale ratunkowym konsultowano pacjentkę neurologicznie (odmowa przyjęcia na oddział neurologiczny). Po konsultacji w Poradni Onkologicznej Szpitala Uniwersyteckiego (SU) chorą w trybie pilnym skierowano na Oddział Medycyny Paliatywnej SU.
Przy przyjęciu pacjentka była w stanie ciężkim: w skali Karnofsky`ego uzyskała 30 punktów, przytomna, niespokojna, cierpiąca, okresowo podsypiająca, w ograniczonym kontakcie słownym, spowolniała psychoruchowo, odpowiadała na proste pytania, częściowo zorientowana autopsychicznie i zdezorientowana allopsychicznie, nie współpracowała przy badaniu. Pytana o objawy potwierdzała nudności, dolegliwości bólowe głowy oraz karku, szczególnie przy przygięciu głowy do klatki piersiowej. W badaniu fizykalnym: budowa ciała normosteniczna, blizna po mastektomii wygojona, gładka, obwodowe węzły chłonne niebadalne, ciśnienie tętnicze krwi 137/100 mm Hg, bradykardia 47/min, osłuchowo nad polami płucnymi szmer pęcherzykowy prawidłowy, brzuch wysklepiony w poziomie klatki piersiowej, miękki, palpacyjnie niebolesny, perystaltyka prawidłowa; neurologicznie: ograniczenie bólowe w przygięciu głowy do klatki piersiowej(sztywność karku na 4 palce), osłabienie siły mięśniowej kończyn dolnych 3° według skali Lovette’a.
Badania laboratoryjne nie wykazały istotnych odchyleń od normy. Na podstawie objawów klinicznych wysunięto podejrzenie nowotworowego zajęcia opon mózgowo-rdzeniowych. Z uwagi na ciężki stan chorej, silne dolegliwości bólowe i brak zgody chorej na nakłucie lędźwiowe wykonano tylko badanie MRI głowy, w którym po dożylnym podaniu środka kontrastowego stwierdzono wąskie, nieco nieregularne, linijne pasma wzmocnienia pokontrastowego w szczelinach obu półkul móżdżku i wydatniejsze robaka móżdżku, silne wzmocnienie pokontrastowe i asymetryczne pogrubienie namiotu móżdżku po stronie prawej, przysierpowo po stronie prawej, co w korelacji z obrazem klinicznym odpowiadało rozsiewowi procesu nowotworowego do opon miękkich mózgu (carcinomatous meningitis).
Obserwowana progresja objawów klinicznych i szybkie pogorszenie stanu klinicznego pacjentki były powodem rezygnacji z leczenia onkologicznego. W leczeniu objawowym zastosowano leki przeciwobrzękowe (kortykosteroid, lek osmotycznie czynny), diuretyk pętlowy, multimodalną terapię przeciwbólową (analgetyk nieopioidowy – paracetamol, silny opioid – oksykodon drogą dożylną oraz koanalgetyk – kwas walproinowy w pompie infuzyjnej), a także benzodiazepinę – midazolam drogą dożylną w pompie infuzyjnej.
W trakcie hospitalizacji obserwowano narastanie deficytu neurologicznego. W badaniu stwierdzono zaburzenia funkcji nerwów czaszkowych: brak ruchomości gałki ocznej prawej ku górze, dołowi do wewnątrz przy zachowanym ruchu gałek ocznych na zewnątrz (odwodzenie), diplopię w całym polu widzenia (porażenie prawego nerwu okoruchowego), ośrodkowy niedowład nerwu twarzowego lewego, niedosłuch obustronny. Nasilenie dolegliwości bólowych głowy, okolicy karku, pleców i kończyn dolnych wymagało modyfikacji terapii przeciwbólowej. W kolejnych dniach hospitalizacji pogłębiały się zaburzenia świadomości, narastała sztywność karku oraz objawy miopatii osiowej. Zgon chorej stwierdzono w 20. dobie od przyjęcia na oddział.

DYSKUSJA

Opisywane w piśmiennictwie nowotworowe zajęcie opon mózgowo-rdzeniowych w przebiegu guzów litych jest wynikiem obecności komórek nowotworowych w przestrzeni podpajęczynówkowej (w płynie mózgowo-rdzeniowym lub na oponie miękkiej i pajęczej) [1 ,4, 5].
W ostatnich latach w grupie pacjentek z rakiem piersi częstość wykrywania przerzutów w tej lokalizacji zwiększyła się głównie z powodu coraz dłuższego czasu przeżycia chorych w następstwie wysokiej skuteczności terapii systemowych w przebiegu zmian w narządach miąższowych (przy braku ich penetracji przez barierę krew-mózg) oraz lepszej dostępności i czułości badań diagnostycznych, szczególnie obrazowych [4, 6–8].
Przerzuty do opon miękkich występują najczęściej w przebiegu nowotworów układu krwiotwórczego i chłonnego (białaczki i chłoniaki 5–15%) oraz guzów litych, wśród których dominują rak piersi, płuca, czerniak oraz gruczolakoraki przewodu pokarmowego [1, 6]. W większości przypadków zmiany obserwowane są w przebiegu zaawansowanej, uogólnionej choroby nowotworowej z towarzyszącymi przerzutami do innych narządów (> 70% przypadków). U 10% stanowią pierwszą manifestację nowotworu, natomiast u około 20% chorych pojawiają się w niedługim czasie po zakończeniu leczenia radykalnego [5, 6, 9].
W przypadku wątpliwości diagnostycznych winna być przeprowadzona diagnostyka różnicowa w kierunku innych jednostek przebiegających z podobnym obrazem klinicznym, m.in. zakaźne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, encefalopatie metaboliczne i toksyczne, sarkoidoza, gruźlica, udar mózgu, zespoły paraneoplastyczne lub działania niepożądane chemioradioterapii [5, 10].
U pacjentek z rakiem piersi szczególna predyspozycja do występowania przerzutów w oponach mózgowo-rdzeniowych obserwowana jest w receptorowo potrójnie ujemnym podtypie biologicznym raka, a histologicznie w raku zrazikowym [4, 7, 11]. Obok typu potrójnie ujemnego oraz bazalnego raka piersi szczególnie wysokie ryzyko przerzutów do mózgu dotyczy pacjentek na raka z nadekspresją lub amplifikacją genu HER2 [7].

Patogeneza

Zajęcie opon mózgowo-rdzeniowych i płynu móz­gowo-rdzeniowego przez komórki nowotworowe przebiega zarówno drogą naczyń krwionośnych, limfatycznych, jak i w następstwie bezpośredniego szerzenia się nowotworu przez ciągłość z sąsiednich struktur, drogą okołonaczyniową i okołonerwową wzdłuż nerwów czaszkowych i rdzeniowych [6, 7, 9].
Komórki nowotworowe po przedostaniu się do płynu mózgowo-rdzeniowego rozprzestrzeniają się wzdłuż powierzchni opon mózgu i rdzenia kręgowego, opadają siłą ciężkości w okolicy zbiorników podstawy mózgu, tylnego dołu czaszki oraz w okolicy ogona końskiego. Przypadkowo mogą też osadzać się w różnych częściach przestrzeni podpajęczynówkowej [4, 6, 9] oraz przenikać przez opony miękkie, naciekając struktury OUN. U 30–40% pacjentów z nowotworowym zajęciem opon potwierdzono miąższowe przerzuty do mózgu [6, 12].
Zajęcie opon mózgowo-rdzeniowych może przebiegać pod postacią nowotworowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych lub rakowatości opon mózgowych i rdzenia. Obie te postaci różnią się przebiegiem klinicznym i rokowaniem [5–7]. Pierwszą charakteryzuje obecność krążących komórek nowotworowych w przestrzeni podpajęczynówkowej, burzliwy przebieg kliniczny oraz niekorzystne rokowanie, ze średnim przeżyciem po zastosowaniu leczenia objawowego do kilku tygodni. W drugiej obserwuje się nacieki guzkowe ograniczone do opon mózgowych, zwykle bez obecności komórek nowotworowych w płynie mózgowo-rdzeniowym, przebieg jest wolniejszy, a rokowanie korzystniejsze niż w pierwszej postaci [6–8]. Rodzaj, typ, stopień nasilenia objawów neurologicznych zależy od miejsca osadzania się komórek nowotworowych w przestrzeni podpajęczynówkowej oraz rozległości zajętego obszaru. Stąd charakterystyczne jest jednoczasowe, wieloogniskowe występowanie nieprawidłowości na więcej niż jednym poziomie OUN [4].
Mnogość objawów klinicznych wynikająca z wieloogniskowego zajęcia kilku obszarów układu nerwowego przez komórki nowotworowe może stanowić trudność diagnostyczną w ocenie poziomu uszkodzenia OUN.
Zajęcie półkul mózgu manifestuje się bólami głowy, nudnościami i wymiotami, zaburzeniami świadomości, pamięci, mowy, równowagi, psychicznymi, napadami padaczkowymi. U blisko 35% chorych stwierdza się następstwa uszkodzenia nerwów czaszkowych pod postacią diplopii, niedowładu mięśni twarzy, neuralgii trójdzielnej, niedosłuchu i neuropatii nerwu wzrokowego. Objawy kliniczne przerzutów w oponach mózgowo-rdzeniowych wynikające z naciekania i ucisku tkanki nerwowej rdzenia kręgowego i korzeni nerwowych zgłaszane najczęściej (60%) przez pacjentów to bóle karku i pleców, objawy korzeniowe, niedowład kończyn górnych i dolnych, zaburzenia zwieraczy, zaburzenia czucia, parestezje, zespół ogona końskiego [4–5]. Zajęcie wyściółki komór lub obecność depozytów komórek nowotworowych utrudniających przepływ płynu mózgowo-rdzeniowego jest przyczyną wodogłowia.

Rozpoznanie

Rozpoznanie przerzutów do opon mózgowo-rdzeniowych opiera się na podstawie triady objawów: obrazu klinicznego, nieprawidłowego wyniku badania płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR) oraz charakterystycznego obrazu nacieku opon lub rdzenia w badaniu MRI [2, 4, 13–15].
U 50% pacjentów w badaniu cytologicznym płynu mózgowo-rdzeniowego pobranego w pierwszej punkcji lędźwiowej nie stwierdza się obecności komórek nowotworowych [6]. W kolejnych nakłuciach ich odsetek wzrasta nawet do 80%, ale korzyści wynikające z powtarzania nakłucia są niewielkie [9]. Odchylenia w płynie mózgowo-rdzeniowym nie są patognomiczne dla NZOMR i mogą towarzyszyć innym chorobom. W badaniu PMR stwierdza się pleocytozę limfocytarną (> 4/mm3), podwyższenie stężenia białka (> 50 mg/dl), obniżenie stężenia glukozy (< 60 mg/dl). Obserwowane jest także podwyższone ciśnienie PMR > 200 mm H2O [16, 17].
Standardem diagnostyki obrazowej jest badanie MRI z podaniem gadolinowego środka kontrastowego [4, 6]. Czułość badania MRI w diagnostyce NZOMR jest wysoka i sięga 91%, szczególnie w guzach litych. Zmiany radiologiczne nie są specyficzne dla karcynomatozy opon, można je obserwować również w przypadku infekcji OUN. W obrazie stwierdza się linijne, guzkowe wzmocnienie opon miękkich mózgowia i rdzenia kręgowego, pogrubienie wyściółki komór, nerwów czaszkowych i rdzeniowych, guzków wewnątrz-komorowych, wodogłowie, przerzuty na powierzchni mózgu i w rowkach kory [6, 18]. Badanie tomografii komputerowej z uwagi na mniejszą czułość nie powinno stanowić podstawy do diagnozy [10].
W praktyce postawienie rozpoznania możliwe jest w przypadku obecności objawów neurologicznych i komórek nowotworowych w PMR przy prawidłowym obrazie MRI lub obecności objawów neurologicznych z charakterystycznym obrazem nacieków opon mózgu lub/i rdzenia w badaniu MRI, przy braku obecności komórek nowotworowych w płynie mózgowo-rdzeniowym. Obecność objawów neurologicznych jedynie z atypią komórkową (monocyty, limfocyty), bez obecności komórek nowotworowych w PMR i braku charakterystycznego obrazu MRI nie stanowią podstawy do postawienia rozpoznania NZOMR i nie upoważniają do rozpoczęcia leczenia. Nawet wysokie prawdopodobieństwo potwierdzenia przerzutów w oponach mózgowo-rdzeniowych wymaga stwierdzenia obecności komórek nowotworowych w kolejnym nakłuciu lędźwiowym lub powtórzenie badania MRI [2, 13–15, 17].

Leczenie

W piśmiennictwie brak jest wytycznych dotyczących leczenia pacjentów z nowotworowym nacieczeniem opon mózgowo-rdzeniowych. Standardowe postępowanie u chorych z korzystnym rokowaniem obejmuje radioterapię, chemioterapię stosowaną do przestrzeni podpajęczynówkowej oraz leczenie systemowe. Radioterapia zmniejsza zaburzenia przepływu płynu mózgowo-rdzeniowego i wskazana jest szczególnie w przypadku ograniczenia stosowania chemioterapii dokanałowej.
Chemioterapia podawana do przestrzeni podpajęczynówkowej (leczenie dokanałowe, dokomorowe) jest metodą stosowaną samodzielnie i/lub w łączności z leczeniem systemowym (chemioterapia – metotreksat, tiotepa, cytarabina, w tym liposomalna), ponadto hormonoterapia – tamoksyfen i inhibitory aromatazy, leki ukierunkowane molekularnie. Celem leczenia jest poprawa jakości życia poprzez zmniejszenie objawów neurologicznych, ustąpienie dolegliwości bólowych oraz wydłużenie życia [19].
Postępowanie paliatywne u chorych z niekorzystnymi czynnikami prognostycznymi wymaga leczenia objawowego. Stosowane są glikokortykosteroidy, analgetyki (opioidy), leki przeciwdepresyjne, przeciwlękowe i przeciwdrgawkowe. Obok leczenia farmakologicznego zaleca się paliatywną radioterapię okolic związanych z występującymi objawami. U chorych z objawami wynikającymi ze wzmożonego ciśnienia śródczaszkowego zalecana jest implantacja cewnika komorowo-otrzewnowego.
Wytyczne National Comprehensive Cancer Network (NCCN) wskazują grupę chorych, u których leczenie onkologiczne jest uzasadnione (good-risk group) i drugą, w której właściwym postępowaniem jest leczenie wspomagające (poor-risk group) [20].
Chorzy w dobrym stanie sprawności (good-risk group) charakteryzują się punktacją skali Karnofsy`ego ≥ 60, brakiem istotnych ubytków neurologicznych, niewielką masą choroby podstawowej, możliwością zastosowania wielu linii leczenia systemowego. W tej grupie uzasadnione jest leczenie onkologiczne, a jego celem jest poprawa jakości i wydłużenia życia. Chorzy w złym stanie sprawności (poor-risk group) mają mniejszą liczbę punktów w skali Karnofsy`ego (KPS < 60), znaczne wieloogniskowe deficyty neurologiczne, ich choroba jest w stadium rozsiewu z rozległym zajęciem OUN lub encefalopatią, a ciężki stan neurologiczny ogranicza możliwości leczenia systemowego. Celem leczenia w tej grupie jest uzyskanie komfortu chorego. Część pacjentów stanowi grupę pośrednią, a decyzje co do intensywności leczenia podejmowana jest na podstawie stanu klinicznego chorego. U nielicznych chorych można rozważyć paliatywną radioterapię mózgowia.

Rokowanie

Rokowanie w NZOMR jest niekorzystne. Pomimo postępu diagnostyki i leczenia onkologicznego, w ciągu kilkudziesięciu lat czas przeżycia nie uległ wydłużeniu. Najdłuższe przeżycie obserwowane jest w grupie pacjentek z rakiem piersi. U chorych, u których zastosowano leczenie onkologiczne wynosi średnio 3–6 miesięcy, a szacowany odsetek rocznego przeżycia wynosi 11–25% [10]. Chore poddane jedynie leczeniu objawowemu przeżywają około 4–6 tygodni [4, 8].

WNIOSKI

Nowotworowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych u pacjentek z rakiem piersi nie występuje często. W ustaleniu rozpoznania najważniejsza jest świadomość możliwości jego wystąpienia u chorego na nowotwór. Częstą przyczyną błędnej diagnozy jest wykonanie jedynie badania tomografii komputerowej mózgowia, którego obraz może pozostawać prawidłowy.
W przypadku przedstawionej pacjentki z podtypem trójujemnym raka piersi niedawno zakończone leczenie onkologiczne oraz narastające objawy neurologiczne budziły podejrzenie obecności przerzutów do opon mózgowo-rdzeniowych. U chorej w trakcie ostatniej hospitalizacji z uwagi na jej ciężki stan nie wykonano punkcji lędźwiowej. Badanie MRI mózgowia potwierdziło charakterystyczny obraz nacieku opon mózgowo-rdzeniowych, co przy współistniejącym stanie klinicznym i objawach neurologicznych pozwoliło na postawienie rozpoznania. Burzliwy przebieg choroby i ciężki stan chorej przy przyjęciu, nie pozwolił pomimo młodego wieku na kwalifikację do leczenia onkologicznego. Zastosowano multimodalne leczenie objawowe.
Autorki deklarują brak konfliktu interesów.