A study on the use of positron emission computed tomography analysis in recurrent colorectal cancer

Wstęp

Rak jelita grubego jest jedną z najczęstszych przyczyn zgonów z powodu nowotworów złośliwych na świecie. U ponad 30% pacjentów w ciągu 2 lat po operacji guza pierwotnego pojawia się wznowa lub przerzut raka. Spośród tych chorych tylko 20–40% może być poddanych dalszemu leczeniu operacyjnemu. Nawrót choroby ma bardzo złe rokowanie. Średnia przeżycia bez operacji wynosi 7–10 miesięcy [1]. Przyczyny i uwarunkowania procesu nowotworowego oraz możliwości obrony lub walki z nim stanowią przedmiot powszechnego zainteresowania naukowego i społecznego. Duże znaczenie ma rozwój metod diagnostycznych pozwalających na wcześniejsze wykrycie choroby, a także na lepszą ocenę stanu jej zaawansowania i wybór sposobu terapii. We wczesnej diagnozie pomaga jedna z najnowocześniejszych metod obrazowania medycyny nuklearnej – pozytonowa emisyjna tomografia komputerowa (positron emission tomography/computed tomography – PET/CT) [9]. Wyniki tego badania są oceniane w sposób jakościowy i ilościowy. Ocena jakościowa polega na lokalizacji ognisk wzrostu gromadzenia 18-fluorodeoksyglukozy (FDG), natomiast analiza ilościowa na określeniu wielkości zaburzeń metabolizmu za pomocą standardowej wartości wychwytu glukozy (standard uptake value – SUV) [1, 2]. Wartość ta informuje o maksymalnym poziomie metabolizmu glukozy, który występuje w guzie, i jest najczęściej stosowana w interpretacji klinicznej [3]. Również w ośrodku bydgoskim używa się jej w praktyce. Należy pamiętać, że guzy zwykle mają strukturę niehomogenną. Wynika z tego zróżnicowany poziom wychwytu glukozy w obszarze tkanki nowotworowej. Wartość średnia SUV nie odzwierciedla w pełni biologii nowotworu. SUVmax najlepiej ukazuje charakter i potencjał guza [4, 5].

Cel

Celem pracy była ocena przydatności FDG PET/CT w diagnostyce wznów miejscowych i przerzutów raka jelita grubego.

Materiał i metody

Materiał badawczy pochodził od 59 chorych operowanych w Katedrze i Klinice Chirurgii Onkologicznej Collegium Medicum Uniwersytetu Mikołaja Kopernika w Toruniu, Centrum Onkologii w Bydgoszczy w latach 2002–2008, u których przedoperacyjnie wykonano badanie PET/CT. W badanej grupie było 29 kobiet (49,2%) i 30 mężczyzn (50,8%) w wieku 28–80 lat. Średni wiek pacjentów w momencie zabiegu chirurgicznego z powodu wznowy lub przerzutu wynosił 59,2 ±10,7 roku. Średni wiek mężczyzn i kobiet nie różnił się statystycznie. Charakterystykę badanej grupy pod względem cechy TNM przedstawiono w tabeli I.

Zgoda na przeprowadzenie badania została wydana przez Komisję Bioetyczną przy Uniwersytecie Mikołaja Kopernika w Toruniu, Collegium Medicum w Bydgoszczy (KB/46/2008). Dane dotyczące wieku, obrazu klinicznego, wyniki badania PET/CT uzyskano z historii chorób zawartych w skomputeryzowanym systemie Centrum Onkologii w Bydgoszczy. Ocenę badania PET/CT wykonano w Zakładzie Medycyny Nuklearnej Centrum Onkologii w Bydgoszczy. Badanie PET/CT przeprowadzono przy użyciu 18-FDG. Badanie wykonano na skanerze PET/CT Biograph 6 LSO produkcji firmy Simens. Ocenę uzyskanych obrazów przeprowadzono w Zakładzie Medycyny Nuklearnej Centrum Onkologii w Bydgoszczy. Opis zawierał umiejscowienie anatomiczne patologii w obrazie metabolicznym organizmu – ocena jakościowa wizualna, a także ocenę ilościową wychwytu glukozy za pomocą SUV – standardowej wartości absorpcji glukozy, którą obliczono z następującego wzoru:

SUV = (aktywność promieniowania w badanym obszarze/dawka izotopu) × masa ciała.

Wartość SUVmax informuje o maksymalnym wychwycie FDG w obszarze guza. Za wyniki pozytywne przyjęto wartość SUVmax > 2,5 [2].



Analiza statystyczna



Otrzymane wyniki badań poddano analizie statystycznej. Do sprawdzenia zgodności rozkładu zmiennych z rozkładem normalnym zastosowano test Shapiro-Wilka. W przypadku prób o rozkładzie zbliżonym do normalnego do porównania średnich wykorzystano test t-Studenta dla zmiennych niezależnych oraz jednoczynnikową analizę wariancji. Za granicę znamienności statystycznej przyjęto poziom p = 0,05. Obliczeń dokonano za pomocą programu komputerowego Statistica.

Wyniki

Analiza dotyczyła 75 ognisk nowotworowych, które wystąpiły u 59 badanych pacjentów. Guzy pojedyncze usunięto u 45 osób (76%), dwa guzy u 12 pacjentów (20%), a trzy guzy u 2 chorych (3%). Wznowa miejscowa pojawiła się u 35 chorych, tj. u 46,7% badanej grupy pacjentów, z tego u 4 (6,7%) stwierdzono także przerzuty odległe. Wszystkie zmiany usunięto i przebadano histopatologicznie. Liczbę guzów (75) z podziałem na miejsce wznowy choroby nowotworowej przedstawiono na rycinie 1.

Pierwsza wznowa choroby nowotworowej wystąpiła u 48 osób, co stanowi 81,4% badanej grupy. U pozostałych był to drugi lub trzeci nawrót choroby. Spośród 75 przebadanych guzów 69 (92%) zmian było prawdziwie pozytywnych, w 6 przypadkach wynik badania PET/CT okazał się fałszywie ujemny. Czułość tej metody diagnozowania wznowy choroby nowotworowej w przypadku raka jelita grubego została obliczona statystycznie i wyniosła 92%. Wartość SUVmax w guzie w badaniu PET wynosiła 0,8–25,2, a mediana była równa 8. Rozkład liczby guzów względem SUVmax przedstawiono na rycinie 2.

Ujemne wyniki badania PET/CT zależą od występowania w nich zmian martwiczych (p < 0,01). Na 6 ujemnych wyników badania PET w 5 przypadkach w guzach występowały zmiany martwicze (p < 0,01) (tab. II).

Wartość SUVmax w guzach bez zmian martwiczych wynosiła 0,8–25,2 (mediana: 9,2) i była istotnie statystycznie większa niż w guzach ze zmianami martwiczymi, w których wynosiła 1,1–10,5 (mediana: 5,9) (p < 0,01) (ryc. 3).

Wartość SUVmax w guzach bez obecności śluzu wynosiła 1,1–25,2 (mediana: 9,0), a z obecnością śluzu 0,8–9,3 (mediana: 4,1). Różnica jest istotna statystycznie – p < 0,05 (ryc. 4.).

Obecność śluzu stanowiącego część utkania guza stwierdzono w 10 przypadkach, czyli w 13,3% analizowanych ognisk nowotworowych. Obecność śluzu nie zależy od miejsca pobrania guza. Zmiany martwicze w guzie stwierdzono w 19 przypadkach, co stanowi 25,3% badanych zmian. Martwicę znaleziono w 41,2% guzów wątroby, 22,2% guzów zlokalizowanych w płucach i 17,1% guzów będących wznową miejscową.

Na rycinie 5. przedstawiono SUVmax w guzach w zależności od lokalizacji pierwotnych zmian nowotworowych. Wartość SUVmax w guzach usuniętych pacjentom z pierwotną lokalizacją choroby nowotworowej w odbytnicy jest istotnie statystycznie mniejsza niż w guzach usuniętych pacjentom z pierwotną lokalizacją guza w okrężnicy (p < 0,05).

W badanej grupie nie stwierdzono korelacji pomiędzy SUVmax guza a wiekiem pacjentów oraz maksymalnym wymiarem guza (p > 0,05).

Omówienie

Nowotwory złośliwe, w tym rak jelita grubego, są jednym z największych problemów zdrowotnych, nadal nierozwiązanym pomimo poświęcania na ten cel ogromnych nakładów materialnych i intelektualnych. Wciąż u znaczącego odsetka pacjentów choroba nowotworowa jest rozpoznawana w zaawansowanym stadium, co wyklucza radykalne leczenie. Tylko 75% pacjentów z diagnozą pierwotnego raka jelita grubego może być poddanych radykalnemu zabiegowi chirurgicznemu. Wśród chorych ze wznową lub przerzutem 20–30% ma zmiany resekcyjne [6, 7]. Dlatego duże znaczenie ma rozwój metod diagnostycznych pozwalających na wcześniejsze wykrycie choroby, a także na lepszą ocenę jej zaawansowania. Zwiększony metabolizm glukozy w guzach złośliwych leży u podstaw wykorzystania FDG jako radiofarmaceutyku w metodzie PET. Przeprowadzono wiele badań in vitro i in vivo, w których udowodniono, że w komórkach raka jelita grubego zwiększa się glikoliza beztlenowa i wzrasta poziom aktywności enzymów glikolitycznych [8]. Pierwszy artykuł na temat użyteczności PET w diagnostyce wznowy raka jelita grubego przedstawili w 1989 roku Strauss i wsp. Badanie udowodniło, że w komórkach raka jelita grubego jest obecny wzrost utylizacji glukozy i dzięki temu można różnicować wznowę z tkanką bliznowatą [9].

Badanie PET jest bardzo czułą metodą wspomagającą diagnostykę raka jelita grubego, czulszą niż tradycyjne metody obrazowania, takie jak ultrasonografia (USG) i tomografia komputerowa (CT) [10]. Johnson i wsp. porównali czułość CT i PET w diagnostyce nawrotu raka jelita grubego. U 41 pacjentów przed operacją wykonano CT i PET – ich czułość wynosiła odpowiednio 61% i 87% [11].

W analizie grupy 109 chorych z podejrzeniem wznowy lub przerzutu raka jelita grubego dokonanej przez zespół Whiteforda czułość PET wynosiła 87%, a CT – 60%. Libutti i wsp., badając podobną grupę 28 pacjentów, uzyskali czułość PET 89% [12]. Wyniki badań z ośrodka bydgoskiego przedstawione w niniejszej pracy są podobne do wyników innych autorów. Czułość metody PET/CT w diagnostyce wznów i przerzutów raka jelita grubego w Centrum Onkologii w Bydgoszczy wyniosła 92%. Spośród 75 przebadanych guzów 69 było prawdziwie dodatnich, a w 6 przypadkach wynik PET/CT okazał się fałszywie ujemny. Analizy własne przyniosły ciekawe spostrzeżenie: SUVmax w guzach usuniętych pacjentom z pierwotną lokalizacją raka w odbytnicy jest statystycznie mniejsza niż w guzach usuniętych pacjentom z pierwotną lokalizacją nowotworu w okrężnicy. Ma to znaczenie w podejmowaniu decyzji terapeutycznych. Wiele przeprowadzonych badań wskazuje, że 5-letnie przeżycia pacjentów z operowanymi przerzutami raka jelita grubego do wątroby wynosiło 30% [13, 14]. Po wprowadzeniu badania PET do oceny stopnia zaawansowania choroby przed operacją okazało się, że przeżywalność w tej grupie chorych wzrosła do 58%. Technika ta jest również bardziej czuła od CT i USG w diagnostyce zmian poza wątrobą, co pozwala na właściwy wybór pacjentów do operacji. W materiale własnym z Centrum Onkologii w Bydgoszczy wznowa miejscowa wystąpiła u 35 na 59 pacjentów, tj. u 59,3% osób z analizowanej grupy. W 4 przypadkach PET/CT wykazała istnienie przerzutów odległych do wątroby. Wynik PET/CT zmienił u tych pacjentów rozległość zabiegu chirurgicznego.

Połączenie obrazów PET i CT pozwala dokładnie lokalizować miejsca zaburzeń gromadzenia FDG i eliminować ogniska wynikające z przemian fizjologicznych [15]. Wyniki własne i doniesienia z piśmiennictwa wskazują, że poruszone w niniejszej pracy zagadnienia wymagają dalszych badań [16]. Konieczny jest rozwój technik PET/CT z wykorzystaniem bardziej czułych i kompetentnych narządowo znaczników, co będzie miało znaczenie dla lepszego poznania biologii guza nowotworowego. Pozwoli to na wybór skutecznej i właściwej terapii oraz poprawi wyniki leczenia w aspekcie czasu przeżycia i jakości życia, co jest najistotniejszym celem terapii choroby nowotworowej.

Wnioski

Czułość metody PET/CT w przypadku raka jelita grubego została obliczona statystycznie i wyniosła 92%. Ujemne wyniki tego badania zależą od występowania zmian martwiczych (p < 0,01). Wartość SUVmax w guzach bez zmian martwiczych była istotnie statystycznie większa niż w guzach ze zmianami martwiczymi (p < 0,01). W guzach usuniętych pacjentom z pierwotną lokalizacją choroby nowotworowej w odbytnicy SUVmax jest istotnie statystycznie mniejsza niż w guzach usuniętych pacjentom z pierwotną lokalizacją guza w okrężnicy (p < 0,05). W guzach zlokalizowanych w wątrobie SUVmax jest istotnie statystycznie większa niż w guzach zlokalizowanych w płucach (p < 0,05). Nie stwierdzono w badanej grupie korelacji pomiędzy SUVmax guza a wiekiem pacjentów oraz maksymalnym wymiarem guza (p < 0,05).

Piśmiennictwo

 1. Kula Z, Małkowski B, Pietrzak T i wsp. Wstępna ocena badania PET/CT u chorych na nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego. Prz Gastroenterol 2008; 3: 255-61.

 2. Capirci C, Rampin L, Erba PA, et al. Sequential FDG-PET/CT reliably predicts response of locally advanced rectal cancer to neo-adjuvant chemo-radiation therapy. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2007; 34: 1583-93.

 3. Zhang Z, Cheng J, Meng L, et al. 18F-FDG uptake as a biologic factor predicting outcome in patients with resected non-small-cell lung cancer. Chin Med J 2007; 120: 125-31

 4. Berny W, Weiser A, Markowska-Woyciechowska A i wsp. Analiza ekspresji antygenów proliferacyjnych (PCNA, Ki67), regionów organizatorów jąderkowych (AgNOR) i białka p53 w nowotworach glejowych mózgu. Neurol Neurochir Pol 2004; 38: 457-63.

 5. Anthony T, Simmang C, Hyman N, et al. Practice parameters for the surveillance and follow-up of patients with colon and rectal cancer. Dis Colon Rectum 2004; 47: 807-17.

 6. Titu LV, Breen DJ, Nicholson AA, et al. Is routine magnetic resonance imaging justified for early detection of resectable liver metastases from colorectal cancer. Dis Colon Rectum 2006; 49: 810-5.

 7. van Diest PJ, Brutal G, Baak JP, et al. Proliferation markers in tumours: interpretation and clinical value. J Clin Pathol 1998; 51: 716-24.

 8. Wojciechowska U, Didkowska J, Tarkowski W i wsp. Nowotwory złośliwe w Polsce w 2004 roku. Centrum Onkologii – Instytut, Warszawa 2006.

 9. Kattlove H, Winn RJ. Dalsza opieka nad chorymi po zakończeniu leczenia nowotworu. Onkologia po Dyplomie 2003; 1: 46-69.

10. Johnson K, Bakhsh A, Young D, et al. Correlating computed tomography and positron emission tomography scan with operative findings in metastatic colorectal cancer. Dis Colon Rectum 2001; 44: 354-7.

11. John T, Greig JD, Crosbie JL, et al. Superior staging of liver tumors with laparoscopy and laparoscopic ultrasound. Ann Surg 1994; 220: 711-9.

12. Libutti SK, Alexander HR, Choyke P, et al. A prospective study of 2-[18F] fluoro-2-deoxy-D-glukose/positron emission tomography scan, Tc-labeled arcitumomab (CEA-Scan), and blind second-look laparotomy for detecting colon cancer recurrence in patients with increasing carcinoembryonic antigen levels. Ann Surg Oncol 2001; 8: 779-86.

13. Sarikaya I, Bloomston M, Povoski SP, et al. FDG-PET scan in patients with clinically and/or radiologically suspicious colorectal cancer recurrence but normal CEA. World J Surg Oncol 2007; 5: 64.

14. Shields AF. Positron emission tomography measurement of tumor metabolism and growth: its expanding role in oncology. Mol Imaging Biol 2006; 8: 141-50.

15. Małkowski B. Stan obecny i perspektywy rozwoju pozytonowej emisyjnej tomografii w Polsce. Nowotwory 2007; 57: 249-60.

16. Buck AK, Halter G, Schirrmeister H, et al. Imaging of thoracic tumors with PET: 18F-FLT versus 18F-FDG. J Nucl Med 2003; 44: 1426-31.