ARIA 2019 – zintegrowana opieka w alergicznym nieżycie nosa – Polska

Wprowadzenie

We wszystkich społeczeństwach gwałtownie wzrasta obciążenie chorobami alergicznymi oraz kosztami, które się z nimi wiążą. Oznacza to pilną potrzebę tworzenia nowych strategii służących transformacji systemu opieki zdrowotnej na rzecz opieki zintegrowanej (Bousquet, 2019 # 34207). Spotkanie poświęcone opiece w chorobach przewlekłych, zorganizowane przez MASK (Mobile Airways Sentinel NetworK) [1] oraz POLLAR (Wpływ zanieczyszczenia powietrza na astmę i nieżyt nosa, EIT Health) [2], we współpracy z organizacjami zawodowymi i stowarzyszeniami pacjentów działającymi w dziedzinie chorób alergicznych i układu oddechowego odbyło się 3 grudnia 2018 r. w Paryżu (ryc. 1). Zalecono ocenę skuteczności zintegrowanej opieki nad pacjentem (integrated care for patients – ICPs), skoncentrowanej na chorym (spersonalizowanej), która opiera się na badaniach real life z zastosowaniem technologii cyfrowych w przebiegu nieżytu nosa i astmy, z uwzględnieniem narażenia na czynniki środowiskowe [1].
System ICPs to zorganizowany, obejmujący wiele dyscyplin plan opieki, określający kluczowe czynności w postępowaniu z pacjentem [3]. Przewiduje on przenoszenie wytycznych lub zaleceń na poziom lokalnych protokołów oraz ich wdrażanie do praktyki klinicznej [4, 5]. AIRWAYS ICP (zintegrowana opieka w chorobach układu oddechowego) [6] stanowiła podstawę do stworzenia zasad zintegrowanej opieki nad pacjentami, u których jednocześnie występuje nieżyt nosa i astma [7, 8].
W przypadku alergicznego nieżytu nosa (ANN) istnieje pilna potrzeba stworzenia kolejnych wytycznych w zakresie farmakoterapii oraz zintegrowanej opieki w odniesieniu do immunoterapii alergenowej (AIT). Po spotkaniu w Paryżu powstały dwa dokumenty, których streszczenie zawarte jest w niniejszym artykule (ryc. 2). Wnioski wynikające z poszczególnych opracowań wymagają dostosowania do lokalnych potrzeb i systemów opieki zdrowotnej poszczególnych krajów.

Sytuacja w Polsce

Występowanie

Istotne zróżnicowanie częstości występowania chorób alergicznych ze względu na region i pochodzenie etniczne jest zjawiskiem dobrze udokumentowanych. W Polsce blisko 40% populacji choruje na alergie, w tym na ANN 25%, na astmę – 5%, a objawy astmy ma blisko 12% ogółu badanych [9–13]. Średnio 1–40% przypadków ANN dotyczy alergii na pyłki roślin, natomiast 1–13% przypadków wiąże się z występowaniem przewlekłego ANN [9]. Najczęściej stwierdzano dodatnie wyniki testów skórnych na alergeny Dermatophagoides pteronyssinus (23,4%), alergeny traw (21,3%), bylicy (16,1%). W grupie drzew najczęściej uczulają brzoza (14,9%), leszczyna i olcha (po 11%). Spośród badanych 12,8% ma dodatnie wyniki testów skórnych na alergeny kota [9–11]. Powszechnie obserwowane zjawisko współwystępowania ANN i astmy ma istotne znaczenie nie tylko epidemiologiczne, lecz także społeczne. W badaniu ECAP (Epidemiologia Chorób Alergicznych w Polsce) oszacowano, że najsilniejszym czynnikiem ryzyka rozwoju astmy był ANN [9]. Potwierdza to niewątpliwie potrzebę wprowadzenia zmian na poziomie systemowym i lokalnym w celu minimalizowania ryzyka wystąpienia chorób towarzyszących bądź będących skutkiem nieleczonego ANN.

Zanieczyszczenie powietrza i wpływ na alergiczny nieżyt nosa

Jak pokazują wyniki badań epidemiologicznych, istotnym czynnikiem ryzyka, który wpływa na zwiększoną częstość występowania astmy i chorób alergicznych, w tym ANN, jest jakość powietrza wewnątrz domu i w otoczeniu. Jednym z głównych czynników kształtujących jakość powietrza w pomieszczeniach są zanieczyszczenia emitowane ze źródeł wewnętrznych [14–18]. Zwiększone ryzyko występowania ANN i astmy wiąże się z narażeniem na zanieczyszczenia emitowane do pomieszczenia z kuchenek gazowych (gaz butlowy) oraz kuchenek na paliwa stałe (węgiel, koks lub drewno) [16–18].
W Polsce istotnych dowodów potwierdzających tę zależność dostarczyło badanie ECAP. Wyniki analiz wykazały zwiększone ryzyko występowania ANN w związku z narażeniem na zanieczyszczenia emitowane podczas korzystania z kuchenek gazowych (gaz butlowy) oraz kuchenek na paliwa stałe. Problem ten w nieznacznym stopniu dotyczył osób w wieku 20–44 lat, które 1,34 razy częściej zgłaszały występowanie ANN. Zanieczyszczenia emitowane z kuchenek na paliwa stałe były przyczyną nasilania się dolegliwości ze strony nosa w każdej grupie wiekowej, przy czym najczęściej występowały u dzieci 6–7-letnich (OR = 2,95), natomiast w mniejszym stopniu u osób w wieku 13–14 lat (OR = 2,86) i 20–44 lat (OR = 2,03).
Nie bez znaczenia dla osób z nieżytami nosa jest funkcjonujący system centralnego ogrzewania. Mimo że nie jest on czynnikiem alergizującym, to jego udział w nasilaniu dolegliwości ze strony nosa jest znaczący. Włączenie systemu centralnego ogrzewania powoduje zwiększenie cyrkulacji powietrza i uruchomienie osadzonych na różnych powierzchniach alergenów, co może być przyczyną częstszego występowania ANN u narażonych osób. W badaniu ECAP stwierdzono, że częściej w takich przypadkach ANN zgłaszały osoby dorosłe (OR = 1,19). Zostało to potwierdzone badaniami klinicznymi, które dotyczyły sezonowego ANN (OR = 1,85). Centralne ogrzewanie może być przyczyną zwiększonego narażenia na alergeny wewnątrzdomowe, np. roztocze kurzu domowego i pleśnie. Badanie ECAP potwierdziło wpływ systemów centralnego ogrzewania na zaostrzenie alergii na roztocze Dermatophagoides pteronyssinus (OR = 1,62) i D. farinae (OR = 1,78) u dzieci w wieku 6–7 lat.

Równie istotnym czynnikiem ryzyka wystąpienia ANN i astmy są zanieczyszczenia powietrza

atmosferycznego. Wśród najgroźniejszych należy wymienić: pyły PM10, PM2,5, tlenki azotu, ozon i tlenki siarki [19]. Narażenie na NOx, SOx i ozon może spowodować uszkodzenie śluzówki dróg oddechowych i zaburzyć klirens śluzowo-rzęskowy, co zwiększa ryzyko wystąpienia zaostrzenia astmy lub ANN. Wyniki badania ECAP dowiodły, że zanieczyszczone powietrze jest przyczyną częstszych zgłoszeń ANN zarówno u osób mieszkających w mieście (OR = 1,38), jak i na terenach wiejskich (OR = 1,68) [19].

System opieki zdrowotnej

Polska jest krajem, w którym od 30 lat zachodzi intensywna transformacja opieki zdrowotnej. Scentralizowany i budżetowy system zarządzania ochroną zdrowia zastąpiono systemem ubezpieczeniowym, opartym na samorządowej i prywatnej własności placówek opieki zdrowotnej. Centralną instytucją odpowiedzialną za finansowanie procedur medycznych jest Narodowy Fundusz Zdrowia. Finansowanie opiera się na płaceniu za konkretne świadczenia. W przypadku alergologii i rynologii nie ma zintegrowanej opieki, która mogłaby – jako szczególny typ procedury – objąć wielozadaniowe, wielospecjalistyczne i zintegrowane rozwiązywanie problemów alergologicznych chorych, opłacane w całości (a nie za poszczególne działania, np. odrębna opłata za wizytę lekarską i za podanie szczepionki). Wydaje się, że system opieki zdrowotnej ewoluuje w tym kierunku. Pierwszym etapem jest opieka koordynowana. Centralne miejsce w tej procedurze zajmuje lekarz podstawowej opieki zdrowotnej, który kierując chorego do specjalisty, koordynuje jego ścieżkę w systemie opieki zdrowotnej. Niestety na obecnym etapie nie ma jeszcze doświadczeń, które potwierdzałyby słuszność tego rozwiązania. Nadal więc pacjent skazany jest na rozczłonkowany przez obecny system finansowania model opieki, co prowadzi do długiego oczekiwania na konsultacje specjalistyczne. Wprowadzenie zintegrowanej opieki dałoby szansę na usprawnienie systemu nadzoru nad chorym, likwidację kolejek i (co obecnie ma istotne znaczenie) wprowadzanie zmian w systemie zgodnie z ideą value based healthcare, czyli opieki opartej na uzyskaniu wartości terapeutycznej policzalnej finansowo.

Działania ARIA

Nowe wytyczne ARIA-GRADE

Wybór farmakoterapii właściwej dla pacjentów z ANN ma na celu uzyskanie kontroli choroby [20]. Metodologia GRADE uwzględnia badania przeprowadzane według różnych projektów, natomiast autorzy wytycznych często opierają zalecenia jedynie na badaniach klinicznych z randomizacją. GRADE uwzględnia również dowody z zakresu wartości, preferencji, akceptowalności, wykonalności i bezpośredniości uzyskanych danych. Obecnie decyzje w praktyce klinicznej w coraz większym stopniu podejmowane są na podstawie dowodów skuteczności pochodzących z badań prowadzonych w warunkach rzeczywistej praktyki klinicznej (RWE) [21]. Uwzględnienie obu typów dowodów wydaje się optymalne.
W trakcie spotkania w Paryżu opracowano nowe wytyczne dotyczące farmakoterapii ANN. Jako podstawę wykorzystano aktualne zalecenia oparte na metodologii GRADE [22–24], przetestowane w warunkach rzeczywistej praktyki klinicznej za pomocą technologii mobilnej [1, 2, 25, 26] oraz w badaniach przeprowadzonych w komorach alergenowych. Na podstawie nowych wytycznych udoskonalono algorytm MASK stosowany w leczeniu pacjentów z ANN, zaproponowany przez grupę opracowującą konsensus [27].

Dane uwzględnione przy tworzeniu zintegrowanej opieki (ICP) ARIA

Algorytm MASK farmakoterapii w ANN

Utworzono algorytm MASK bazujący na wizualnej skali analogowej (VAS), opracowano odpowiednie narzędzia [27], a następnie nadano mu postać cyfrową [28]. Algorytm ten stanowi propozycję postępowania według strategii intensyfikacji (step-up) lub redukcji (step-down) leczenia chorych na ANN, ale wymaga dostosowania z uwzględnieniem dostępności leków i możliwości finansowania w poszczególnych krajach (ryc. 3 A i B).

ARIA 2010, aktualizacja 2016 i Amerykańskie wytyczne kliniczne 2017

Mimo że brakuje bezpośrednich porównań leków w badaniach klinicznych z randomizacją [29–31], w przeglądach publikacji [20] i wytycznych [22–24, 27] zaproponowano porównanie leków stosowanych w ANN. Z analizy oceny technologii stosowanych w opiece zdrowotnej (Health Technology Assessment) wynika, że większość leków zalecanych w ANN miała podobne działanie [32]. Wydaje się jednak, że w analizie tej wykorzystano metodę nadmiernie rygorystyczną, która uniemożliwiała ocenę różnic. Aktualizacja wytycznych ARIA z 2016 r. [23] oraz Amerykańskie wytyczne kliniczne 2017 [24] powstały niezależnie od siebie, ale zastosowano w nich to samo podejście metodologiczne, tj. metodologię GRADE. Co ciekawe, analizie poddano te same pytania. Dwie główne cechy charakteryzujące leczenie umiarkowanej lub ciężkiej postaci nieżytu nosa przeanalizowano w odniesieniu do skuteczności i szybkości działania (tab. 1 i 2), a przyjęte zalecenia są podobne.
Aktualizacja wytycznych ARIA z 2016 r. [23] oraz Amerykańskie wytyczne kliniczne 2017 [24], oparte przede wszystkim na badaniach klinicznych z randomizacją (RCT), stanowią wsparcie dla algorytmu MASK [27].

Szybkość działania leków

Szybkość działania leków w ANN można ocenić w trzech rodzajach badań [33, 34] – w badaniach klinicznych III fazy z randomizacją przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby (RCT) z zastosowaniem placebo, w badaniach prowadzonych przy zastosowaniu naturalnej ekspozycji na alergen oraz w badaniach w komorach alergenowych (AEC). Komory alergenowe mają zalety w ocenie początku działania leków, gdyż umożliwiają wyrażenie szybkości działania w minutach [35]. W komorach alergenowych znajdujących się w Ontario [36–39] i w Wiedniu [40–42] oceniono szereg leków doustnych i donosowych. Badania przeprowadzone w komorze w Ontario potwierdzają szybki początek działania azelastyny oraz połączeń tego związku, w tym MPAzeFlu. Inne donosowe leki przeciwhistaminowe charakteryzuje późniejszy początek działania. Glikokortykosteroidy donosowe (INCS) (samodzielnie albo w połączeniu z doustnymi lekami przeciwhistaminowymi) rozpoczynają działanie nie wcześniej niż po upływie 2 godzin [37]. Z badań w wiedeńskiej komorze wynika, że w zestawieniu z doustnymi lekami przeciwhistaminowymi lub ICNS azelastyna i lewokabastyna/FF są najszybciej działającymi lekami.

Dowody rzeczywiste gromadzone za pomocą technologii mobilnej

Przy kolejnej aktualizacji wytycznych ARIA przetestowano zalecenia metodologii GRADE z wykorzystaniem danych rzeczywistych uzyskanych za pomocą narzędzi mHealth. Miało to na celu potwierdzenie lub ewentualne dopracowanie tych wytycznych, jak również poprawę algorytmu MASK. Mimo że do oceny ANN dostępnych jest wiele narzędzi mHealth [43], tylko MASK dostarcza danych o lekach, które mogą być stosowane w rzeczywistej praktyce klinicznej [1, 44]. Wyniki badań przedstawiono w tabeli 3. Wykazanie przestrzegania planu leczenia nie jest możliwe w sposób bezpośredni, ponieważ użytkownicy systemu MASK nie podają danych codziennie i mogą nie zgłaszać wszystkich stosowanych leków, jednak poziom wtórnego przestrzegania (secondary adherence) planu leczenia, wyrażony współczynnikiem posiadania leków (MPR) i wskaźnikiem liczby dni, w których przyjmowano leki (PDC), oceniono na mniej niż 5% [45].

Ograniczenia technologii mobilnej

Główne ograniczenia technologii mobilnej sprowadzają się do: błędnej klasyfikacji wyniku, zbyt dużego obciążenia badanej próby i ze względów czysto etycznych dostępności do niewielkiej liczby informacji dotyczących pacjenta. Użytkownicy aplikacji mobilnych nie stanowili reprezentatywnej grupy wszystkich chorych na nieżyt nosa. W ramach algorytmu MASK w analizie przekrojowej wykorzystano dni, w których chory stosował leki i wypełniał elektroniczny dzienniczek [1]. Rozpoznanie ANN nie było potwierdzane przez lekarza, ale u większości użytkowników prawdopodobieństwo występowania nieżytu nosa (alergicznego lub niealergicznego) było wysokie [1]. Należy wspomnieć o dużej liczbie danych uzyskanych za pomocą technologii MASK. Pomimo powyższych ograniczeń technologia mobilna jest ważnym narzędziem służącym lepszemu zrozumieniu i prowadzeniu ANN, umożliwiającym ponadto pozyskanie informacji niedostępnych w przypadku innych metod [1, 46, 47].
Inne badania wykorzystujące dowody rzeczywiste gromadzone za pomocą technologii mobilnej Zgodnie z posiadaną wiedzą nie ma innych badań mHealth oceniających skuteczność różnych leków na tak dużą skalę jak w przypadku programu MASK.

Rozdźwięk pomiędzy perspektywą pacjenta i lekarza

Istnieje istotny rozdźwięk pomiędzy zaleceniami lekarza a sposobem ich realizacji przez pacjenta w zakresie leczenia ANN wywołanego przez pyłki roślin. Większość alergologów przepisuje leki na cały sezon, zalecając pacjentowi regularne ich zażywanie, również w dni, kiedy objawy są niewielkie. Większość pacjentów nie stosuje się do zaleceń – zażywa leki w trybie „na żądanie” lub gdy choroba nie jest dobrze kontrolowana [1, 48]. Kiedy lekarze sami stają się pacjentami, postępują w leczeniu ANN podobnie jak inni pacjenci i także nie przestrzegają zaleceń [49].

Nowe zalecenia ARIA-GRADE

Algorytm ARIA-GRADE proponuje etapowe podejście do wyboru leków w ANN, zgodnie z zaleceniami GRADE opracowanymi na podstawie danych pochodzących z rzeczywistej praktyki klinicznej i badań w komorach alergenowych (tab. 4).
Proponowane stanowisko potwierdza aktualność większości zaleceń GRADE dotyczących ANN. Umożliwia dodatkowe wsparcie dowodów pewnych warunkowych dowodami pochodzącymi z rzeczywistej praktyki klinicznej oraz dostarcza nowych obserwacji, takich jak:
• skuteczność połączenia doustnego leku przeciwhistaminowego H1 z INCS nie jest większa niż skuteczność samego INCS;
• skuteczność połączenia donosowego leku przeciwhistaminowego H1 z INCS jest większa niż skuteczność samego INCS;
• leki zawierające w składzie donosowe leki przeciw­histaminowe H1 rozpoczynają działanie w ciągu minut;
• wyższe koszty leku będącego połączeniem INCS z donosowym lekiem przeciwhistaminowym H1 są uzasadnione, jeśli objawy nie poddają się kontroli w inny sposób [23]. Generalnie wytyczne GRADE dotyczące ANN są zgodne w kilku istotnych kwestiach [22–24, 27, 50–59] (box 1).

Wnioski

Algorytm ARIA dotyczący ANN opracowano na podstawie RCT, dowodów z badań obserwacyjnych, RWE oraz badań w komorach alergenowych. Całościowo algorytm uznano za zasadny i pozostawiono bez zmian. Wytyczne te zostaną uwzględnione przy opracowaniu ICPs i włączone do zintegrowanej, skoncentrowanej na pacjencie, umożliwiającej korzystanie z narzędzi cyfrowych opieki DG Santé. Reprezentują one strategię zarządzania zmianą fazy 4 ARIA (Bousquet, 2019 #34207).

ARIA 2019 – opieka zintegrowana w immunoterapii alergenowej

Immunoterapia alergenowa (AIT) to sprawdzona metoda leczenia ANN i astmy. Może być podawana drogą podjęzykową (SLIT) lub podskórną (SCIT) [22, 60–65]. Skuteczność tej metody, wykazana w badaniach kontrolowanych placebo, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby losowej (DB-PC-RCT), została potwierdzona w badaniach, w których wykorzystano bazy danych dotyczących recept, i znajduje odzwierciedlenie w rzeczywistej praktyce klinicznej [66]. W większości krajów AIT jest droższa niż inne metody leczenia ANN lub astmy [67, 68], dlatego powinna być rozważana w ramach koncepcji leczenia stratyfikacyjnego [69]. Opracowano wiele wytycznych dotyczących AIT [22, 60–65, 70], które różnią się między sobą metodą gromadzenia dowodów. Wiele z nich ma złożony charakter, jednak żadne nie proponują ICP. W zaleceniach ARIA 2019 opiekę zintegrowaną zaproponowano zarówno dla SCIT, jak i SLIT, co przedstawiono w niniejszym artykule. Jednak w polskich warunkach AIT rekomenduje się jako metodę równoważną i równoległą do farmakoterapii [71]. W wytycznych ARIA immunoterapia alergenowa została uwzględniona dopiero w przypadku istotnego nasilenia objawów (VAS 5 i więcej) przy nieskuteczności farmakoterapii. Najnowsze standardy EAACI [72, 73] zwracają uwagę, że AIT może być zastosowana u pacjentów z łagodniejszymi postaciami ANN, gdy chcemy osiągnąć efekt profilaktyki wtórnej rozwoju nowych uczuleń i progresji w kierunku astmy atopowej.

Stosowane alergeny

• Odpowiedni wyciąg alergenowy – decyzja o zleceniu AIT powinna zostać podjęta na podstawie obecności objawów podczas kontaktu z alergenem, stwierdzenia uczulenia na dany alergen oraz dostępności dobrej jakości ekstraktów alergenowych, w miarę możliwości standaryzowanych [61, 71].
• Ekstrapolacja na produkty nieprzebadane – skuteczność i bezpieczeństwo preparatów stosowanych w AIT wymaga potwierdzenia zgodnie z wymogami regulacyjnymi [73, 74]. Ekstraktów alergenowych nie można uznawać za leki generyczne. W Unii Europejskiej skuteczność każdego produktu alergenowego (pojedynczego lub mieszaniny) musi zostać wykazana odrębnie, z zastrzeżeniem wyjątków określonych przez Europejską Agencję Leków (EMA) lub Paul Ehrlich Institute (PEI) [72]. Wyjątki te dotyczą homologicznych grup definiujących alergeny o znaczącej klinicznej reaktywności krzyżowej [72].
• Mieszanie wyciągów alergenowych – nie ma dowodów na to, że mieszanie różnych alergenów przynosi taki sam efekt jak odrębne podawanie poszczególnych alergenów. Mieszanie może spowodować efekt rozcieńczenia i degradację alergenu. Zalecenia EMA pozwalają na stosowanie mieszanych produktów alergenowych reprezentowanych przez źródła alergenów z grup homologicznych [72]. Niedawny raport przygotowany w ramach międzynarodowych warsztatów NIH (National Institute of Allergies and Infectious Diseases) dotyczących immunoterapii alergenami inhalacyjnymi przedstawia koncepcje badań klinicznych, które mogą stanowić uzupełnienie tej ważnej luki w wiedzy na temat AIT [75].
• Produkty dla wskazanych pacjentów (NPP) – w wielu krajach w celu indywidualizacji leczenia stosuje się tzw. produkty dla wskazanych pacjentów. Procedura ta wymaga jednak odpowiednio zaprojektowanych badań klinicznych potwierdzających jej skuteczność oraz danych pochodzących z rzeczywistej praktyki klinicznej. NPP są wprowadzane do obrotu jako odstępstwo od przepisów prawa Unii Europejskiej w sprawie ekstraktów alergenowych [64, 76].
• Pacjenci uczuleni na wiele alergenów – pacjenci są często uczuleni (w mechanizmie IgE-zależnym) na wiele alergenów (tzw. uczulenie wieloważne), ale nie wszystkie z tych uczuleń mogą mieć znaczenie kliniczne. Dlatego istotne jest stosowanie w AIT alergenów wywołujących objawy alergiczne, a nie jedynie uczulenia nieistotne klinicznie. Pojedyncze ekstrakty alergenowe są skuteczne u pacjentów z alergią wieloważną [77–79].

Bezpieczeństwo

Immunoterapia podskórna

Charakterystyczną reakcją miejscową występującą natychmiast lub kilka godzin po wstrzyknięciu alergenu jest zaczerwienienie i obrzęk w miejscu iniekcji. Czasami może pojawić się reakcja uogólniona w postaci kichania, blokady nosa lub pokrzywki [80]. Ciężkie reakcje uogólnione są bardzo rzadkie i wymagają natychmiastowej pomocy lekarskiej. Najpoważniejsze działania niepożądane występują w ciągu 30 minut po wstrzyknięciu alergenu, dlatego zaleca się, aby pacjenci pozostawali w gabinecie lekarskim przez co najmniej 30 minut po podaniu SCIT.

Immunoterapia podjęzykowa

Krople lub tabletki alergenowe charakteryzuje korzystniejszy profil bezpieczeństwa niż iniekcje alergenów. Po przyjęciu pierwszej dawki pod nadzorem lekarza SLIT można stosować w domu. Większość działań niepożądanych ma charakter miejscowy (świąd w obrębie jamy ustnej, obrzęk warg, nudności) i ustępuje samoistnie po pierwszych dniach przyjmowania preparatu. Nasilenie lokalnych działań niepożądanych jest stopniowane w zależności od czasu trwania i wpływu na jakość życia [81]. W niektórych krajach poza Europą zaleceniu zastosowania SLIT towarzyszy ostrzeżenie o możliwych ciężkich reakcjach alergicznych, a autoiniekcje adrenaliny są zalecane rutynowo.

Punkt widzenia pacjenta

Perspektywa pacjenta powinna być zawsze brana pod uwagę, aby umożliwić wspólne podejmowanie decyzji (SDM). Dostępne są przeciwstawne dane pochodzące z rzeczywistej praktyki klinicznej przedstawiające poziom wiedzy, percepcję, oczekiwania i poziom satysfakcji z AIT [82, 83]. Wydaje się jednak, że brak informacji wśród pacjentów alergologicznych jest powszechny. Należy więc zadbać o poprawę komunikacji w celu zwiększenia wiedzy i zadowolenia pacjentów [84, 85].
Przestrzeganie planu AIT ma decydujące znaczenia dla jej skuteczności, tymczasem powszechne są nieprzestrzeganie schematu AIT i przedwczesne kończenie leczenia [86]. Dostępne są kontrowersyjne wyniki dotyczące wskaźnika realizacji planu AIT, wydaje się jednak, że może być on niski [87]. Dobrze zorganizowany harmonogram pracy alergologa nie tylko zwiększa bezpieczeństwo procedury, lecz także umożliwia bezpośrednią obserwację i zwiększa stopień przestrzegania zaleceń przez pacjenta [86].
Zasada SDM powinna być wdrażana z medyczno--prawnego punktu widzenia w połączeniu z wykorzystaniem aktualnej wiedzy medycznej. Ponadto lekarz ma obowiązek poinformować pacjenta o możliwościach leczenia, ryzyku i korzyściach zgodnie ze standardami zawodowymi [88].

Rola farmaceuty

Większość chorych przy niewystarczającej współpracy z lekarzem samodzielnie radzi sobie z ANN [89]. Farmaceuci są tą grupą pracowników służby zdrowia, do której dostęp jest najłatwiejszy. Alergiczny nieżyt nosa jest jedną z najczęstszych chorób, w których farmaceuci mogą stanowić wsparcie [90, 91]. Preparaty stosowane w AIT są dostępne w aptekach wielu krajów, a farmaceuta musi mieć odpowiednią wiedzę na temat tego sposobu leczenia. Farmaceuci mogą ponadto odgrywać ważną rolę w edukacji pacjentów w zakresie przestrzegania zaleceń, zobowiązań związanych z procedurą AIT, a także w określeniu ryzyka i korzyści.

Rola lekarza podstawowej opieki zdrowotnej

W wielu krajach diagnostyka i leczenie chorób alergicznych odbywają się prawie wyłącznie w ramach podstawowej opieki zdrowotnej [92, 93]. Bieżący i łatwy dostęp do podstawowej opieki zdrowotnej oraz jej holistyczny charakter mają istotne znaczenie w prowadzeniu chorych na ANN i wspólnym podejmowaniu decyzji skoncentrowanym na pacjencie [94, 95]. Jednak niewielu lekarzy ogólnych zdobywa formalne wykształcenie w zakresie alergologii [96–98]. W Polsce nie zaleca się, aby lekarz podstawowej opieki zdrowotnej prowadził AIT.

Praktyczne podejście do stratyfikacji pacjentów w AIT

Immunoterapia alergenowa powinna być zlecana przez specjalistę alergologa. Podejmowanie decyzji wspólnie z pacjentem jest niezbędnym elementem leczenia. Immunoterapia alergenowa w wielu krajach jest metodą kosztowną i powinna być oferowana pacjentom podlegającym stratyfikacji. Ponadto pacjenci powinni wiedzieć, czy AIT jest dostępna w ramach ubezpieczenia w systemie opieki zdrowotnej lub na podstawie umów ubezpieczenia oraz czy muszą pokrywać jej koszty częściowo lub w całości we własnym zakresie.

Stratyfikacja pacjentów z alergią przy kwalifikacji do AIT

Udział medycyny precyzyjnej (spersonalizowanej) w wyborze procedury AIT określono na spotkaniu eksperckim [99] (tab. 5). Zaproponowano ,,Schemat medycyny precyzyjnej (spersonifikowanej)” w chorobach alergicznych (ryc. 4) [69, 98]. W niektórych przypadkach AIT może być zalecana pacjentom, u których ANN jest kontrolowany za pomocą farmakoterapii, np. tym, u których może wystąpić astma indukowana przez czynniki środowiskowe, np. warunki powstające po burzy [101–103]. Immunoterapię alergenową należy rozważyć nawet przy umiarkowanej postaci ANN, zwłaszcza (ale nie jedynie) u pacjentów z zaostrzeniami astmy w sezonie pyłkowym i mieszkających w regionach o wysokim zagrożeniu kontaktem z uczulającym pyłkiem roślin.

Nieżyt nosa z objawami spojówkowymi i bez tych objawów u młodzieży i dorosłych

Wytyczne i opinie ekspertów dotyczące farmakoterapii ANN podsumowano w tabeli 5 [22–24]. Wszystkie zalecane leki uznawane są za bezpieczne przy standardowym dawkowaniu z wyjątkiem doustnych leków przeciwhistaminowych H1 pierwszej generacji i glikokortykosteroidów domięśniowych typu depot, których należy unikać [59]. W przypadku strategii intensyfikacji (step-up) i redukcji (step-down) leczenia MACVIA zaproponowała prosty algorytm (ryc. 3 B) [27].

Astma u młodzieży i dorosłych

Immunoterapia alergenowa nie powinna być brana pod uwagę u pacjentów z ciężką i/lub niekontrolowaną astmą [103]. Leki biologiczne w ciężkiej astmie i AIT w chorobach alergicznych są zalecane w dwóch różnych populacjach. W przypadku astmy algorytm nie jest jeszcze dostępny. Global Initiative for Asthma (GINA) zatwierdziła SLIT dla astmy wywoływanej roztoczami kurzu domowego [104]. Zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego preparatu w formie tabletek stosowanego w SLIT w uczuleniu na roztocze kurzu domowego [105] jest on przeciwwskazany w następujących grupach: 1) pacjenci, u których w czasie ostatnich 3 miesięcy wystąpiło ciężkie zaostrzenie astmy, 2) pacjenci z astmą i ostrym zapaleniem dróg oddechowych – w takiej sytuacji rozpoczęcie leczenia należy odłożyć do czasu ustąpienia infekcji, 3) pacjenci, u których na początku leczenia natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa (FEV1) wynosi poniżej 70% oczekiwanej wartości (po właściwym leczeniu farmakologicznym). Immunoterapia alergenowa nie jest przeznaczona do leczenia zaostrzeń, a pacjenci muszą być informowani o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza w razie nagłego pogorszenia się kontroli astmy. Początkowo AIT powinna być stosowana jako leczenie uzupełniające terapię lekami z grupy tzw. kontrolerów, a ich redukcja powinna następować stopniowo, pod nadzorem lekarza, zgodnie z wytycznymi. Żaden inny produkt do AIT nie został zatwierdzony w Unii Europejskiej jako główne wskazanie do astmy.

Wielochorobowość

Wielochorobowość, czyli współistnienie więcej niż jednej choroby alergicznej u tego samego pacjenta, jest bardzo częsta w chorobach alergicznych. Ponad 85% chorych na astmę ma również ANN, jednak tylko 20–30% pacjentów z ANN choruje na astmę. Współistnienie ANN zwiększa nasilenie astmy [106]. Astma jest najsilniejszym czynnikiem ryzyka rozwoju wielochorobowości w porównaniu z ANN i atopowym zapaleniem skóry [107]. Immunoterapia alergenowa umożliwia kontrolę ANN oraz zapalenia spojówek i astmy jednocześnie. W dokumentach rejestracyjnych preparatu w formie tabletek do SLIT w uczuleniu na roztocze kurzu domowego [105] wielochorobowość została uznana za wskazanie do terapii.

Dzieci

Immunoterapia alergenowa u dzieci jest skuteczna [108], jej efekty utrzymują się długo po zakończeniu terapii [109]. Najnowsze badanie SLIT [110] i wcześniejsze badanie SCIT z alergenami pyłku traw [111] oraz metaanaliza [112] dostarczyły dowodów na to, że AIT może opóźniać lub zapobiegać rozwojowi astmy u dzieci z nieżytem nosa. Powyższa metaanaliza wykazała jednak zmniejszone krótkoterminowe ryzyko rozwoju astmy, z niejasnym efektem w dłuższym czasie [112]. Immunoterapię alergenową można zatem zastosować u dzieci z umiarkowaną lub ciężką postacią ANN, która nie jest kontrolowana za pomocą farmakoterapii. U takich dzieci bez objawów astmy należy wziąć pod uwagę możliwość zapobiegania jej wystąpieniu, chociaż konieczne są dalsze badania w tym zakresie [60].

Immunoterapia alergenowa u dorosłych w starszym wieku

Mechanizmy immunologiczne alergii u osób starszych mogą być inne niż u pacjentów w średnim wieku. Konieczne są dalsze badania potwierdzające skuteczność AIT u tych pacjentów [113].

mHealth w medycynie precyzyjnej we wskazaniu do AIT

Stratyfikację pacjentów mogą ułatwić dzienniczki elektroniczne instalowane w telefonach komórkowych [26, 114] lub innych narzędziach mHealth. Po optymalnym okresie obserwacji lekarze mogą ocenić: jakie jest nasilenie objawów i ich kontrola, czy objawy występują w sezonie pyłkowym lub podczas innej ekspozycji na alergen, czy przestrzegane są zalecenia w zakresie farmakoterapii, jak długi jest czas trwania istotnych objawów i czy wpływają one na wydajność w pracy lub postępy w szkole. Elektroniczny system wspomagania decyzji klinicznych może w przyszłości pomóc w stratyfikacji pacjentów na potrzeby AIT [28]. Powyższe rozwiązanie można zaproponować w przypadku obserwacji pacjentów poddawanych AIT w celu oceny jej skuteczności [115].

Wnioski

Immunoterapia alergenowa jest skutecznym sposobem leczenia chorób alergicznych wywoływanych przez alergeny wziewne. Stosowanie tej terapii powinno być jednak zazwyczaj ograniczone do starannie wybranych pacjentów, którzy mogą odnieść korzyść z zastosowania AIT.

Konflikt interesów

Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów.

Piśmiennictwo

1. Bousquet J, Arnavielhe S, Bedbrook A, et al. MASK 2017: ARIA digitally-enabled, integrated, person-centred care for rhinitis and asthma multimorbidity using real-world-evidence. Clin Transl Allergy 2018; 8: 45.
2. Bousquet J, Anto JM, Annesi-Maesano I, et al. POLLAR: Impact of air POLLution on Asthma and Rhinitis; a European Institute of Innovation and Technology Health (EIT Health) project. Clin Transl Allergy 2018; 8: 36.
3. Campbell H, Hotchkiss R, Bradshaw N, Porteous M. Integrated care pathways. BMJ 1998; 316: 133-7.
4. How to support integration to promote care for people with multimorbidity in Europe? Richardson E, van Ginneken E (eds.). European Observatory Policy Briefs, Copenhagen 2017.
5. Palmer K, Marengoni A, Forjaz MJ, et al. Multimorbidity care model: recommendations from the consensus meeting of the Joint Action on Chronic Diseases and Promoting Healthy Ageing across the Life Cycle (JA-CHRODIS). Health Policy 2018; 122: 4-11.
6. Bousquet J, Addis A, Adcock I, et al. Integrated care pathways for airway diseases (AIRWAYS-ICPs). Eur Respir J 2014; 44: 304-23.
7. Bousquet J, Onorato GL, Bachert C, et al. CHRODIS criteria applied to the MASK (MACVIA-ARIA Sentinel NetworK) Good Practice in allergic rhinitis: a SUNFRAIL report. Clin Transl Allergy 2017; 7: 37.
8. Hellings PW, Borrelli D, Pietikainen S, et al. European Summit on the Prevention and Self-Management of Chronic Respiratory Diseases: report of the European Union Parliament Summit (29 March 2017). Clin Transl Allergy 2017; 7: 49.
9. Samoliński B, Raciborski F, Lipiec A, et al. Epidemiologia Chorób Alergicznych w Polsce (ECAP). Alergol Pol 2014; 1: 10-8.
10. Samoliński B, Sybilski J, Raciborski F, et al. Występowanie astmy oskrzelowej u dzieci, młodzieży i młodych dorosłych w Polsce w świetle badania ECAP. Alergia Astma Immunologia 2009; 14: 27-34.
11. Sybilski AJ, Zalewska M, Furmańczyk K, et al. The prevalence of sensitization to inhalant allergens in children with atopic dermatitis. Allergy Asthma Proc 2015; 36: e81-5.
12. Samoliński B, Sybilski AJ, Raciborski F, et al. Prevalence of rhinitis in Polish population according to the ECAP (Epidemiology of Allergic Disorders in Poland) study. Otolaryngol Pol 2009; 63: 324-30.
13. Zalewska M, Furmańczyk K, Jaworski S, et al. The prevalence of asthma and declared asthma in Poland on the basis of ECAP survey using correspondence analysis. Comput Math Methods Med 2013; 2013: 597845.
14. Wong TW, Yu TS, Liu HJ, et. al. Household gas cooking: a risk factor for respiratory illnesses in preschool children. Arch Dis Child 2004; 89: 631-6.
15. Factors Affecting Indoor Air Quality. http://www.cdc.gov/niosh/pdfs/sec_2.pdf (dostęp 05.09.2019).
16. Gilbert NL, Gauvin D, Guay M, et al. Housing characteristics and indoor concentrations of nitrogen dioxide and formaldehyde in Quebec City, Canada. Environ Res 2006; 102: 1-8.
17. Piekarska B, Sybilski AJ, Krzych-Fałta E, et al. Effect of indoor air quality on the development of rhinitis in an urban population in Poland. Allergy Asthma Proc 2018; 39: e71-7.
18. Piekarska B, Stankiewicz-Choroszucha BL, Sybilski AJ, et al. Effect of indoor air quality on the natural history of asthma in an urban population in Poland. Allergy Asthma Proc 2018; 39: e64-70.
19. Piekarska B, Samoliński B, Furmańczyk K. Stan środowiska przyrodniczego a występowanie alergii i astmy w Polsce – wyniki ECAP. Probl Hig Epidemiol 2009; 90 (supl. 3): 316-21.
20. Meltzer EO, Wallace D, Dykewicz M, Shneyer L. Minimal clinically important difference (MCID) in allergic rhinitis: agency for healthcare research and quality or anchor-based thresholds? J Allergy Clin Immunol Pract 2016; 4: 682-8e6.
21. Sherman RE, Anderson SA, Dal Pan GJ, et al. Real-world evidence – what is it and what can it tell us? N Engl J Med 2016; 375: 2293-7.
22. Brozek JL, Bousquet J, Baena-Cagnani CE, et al. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) guidelines: 2010 revision. J Allergy Clin Immunol 2010; 126: 466-76.
23. Brozek JL, Bousquet J, Agache I, et al. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) Guidelines – 2016 Revision. J Allergy Clin Immunol 2017; 140: 950-8.
24. Dykewicz MS, Wallace DV, Baroody F, et al. Treatment of seasonal allergic rhinitis: an evidence-based focused 2017 guideline update. Ann Allergy Asthma Immunol 2017; 119: 489-511e41.
25. Bousquet J, Devillier P, Anto JM, et al. Daily allergic multimorbidity in rhinitis using mobile technology: a novel concept of the MASK study. Allergy 2018; 73: 1622-31.
26. Bousquet J, Devillier P, Arnavielhe S, et al. Treatment of allergic rhinitis using mobile technology with real-world data: the MASK observational pilot study. Allergy 2018; 73: 1763-74.
27. Bousquet J, Schunemann HJ, Hellings PW, et al. MACVIA clinical decision algorithm in adolescents and adults with allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 2016; 138: 367-74e2.
28. Courbis AL, Murray RB, Arnavielhe S, et al. Electronic Clinical Decision Support System for allergic rhinitis management: MASK e-CDSS. Clin Exp Allergy 2018; 48: 1640-53.
29. Horak F, Bruttmann G, Pedrali P, et al. A multicentric study of loratadine, terfenadine and placebo in patients with seasonal allergic rhinitis. Arzneimittelforschung 1988; 38: 124-8.
30. Hampel FC, Ratner PH, Van Bavel J, et al. Double-blind, placebo-controlled study of azelastine and fluticasone in a single nasal spray delivery device. Ann Allergy Asthma Immunol 2010; 105: 168-73.
31. Kaszuba SM, Baroody FM, deTineo M, et al. Superiority of an intranasal corticosteroid compared with an oral antihistamine in the as-needed treatment of seasonal allergic rhinitis. Arch Intern Med 2001; 161: 2581-7.
32. Glacy J, Putnam K, Godfrey S, et al. Treatments for Seasonal Allergic Rhinitis. AHRQ Comparative Effectiveness Reviews. Rockville (MD) 2013.
33. Draft Guidance for Industry: Allergic Rhinitis: Clinical Development Programs for Drug Products. Food and Drug Administration, CDER. http://wwwfdagov/cder/guidance/indexhtm 2000.
34. Allergic Rhinitis: developping drug products for treatment. Guidance for industry.U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) February 2016 Clinical/Medical Revision 1. https://wwwfdagov/downloads/drugs/guidances/ucm071293pdf. 2016.
35. Katial RK, Salapatek AM, Patel P. Establishing the onset of action of intranasal corticosteroids: is there an ideal study design? Allergy Asthma Proc 2009; 30: 595-604.
36. Patel P, D’Andrea C, Sacks HJ. Onset of action of azelastine nasal spray compared with mometasone nasal spray and placebo in subjects with seasonal allergic rhinitis evaluated in an environmental exposure chamber. Am J Rhinol 2007; 21: 499-503.
37. Bousquet J, Meltzer EO, Couroux P, et al. Onset of action of the fixed combination intranasal azelastine-fluticasone propionate in an allergen exposure chamber. J Allergy Clin Immunol Pract 2018; 6: 1726-32.
38. Patel P, Roland PS, Marple BF, et al. An assessment of the onset and duration of action of olopatadine nasal spray. Otolaryngol Head Neck Surg 2007; 137: 918-24.
39. Salapatek AM, Lee J, Patel D, et al. Solubilized nasal steroid (CDX-947) when combined in the same solution nasal spray with an antihistamine (CDX-313) provides improved, fast-acting symptom relief in patients with allergic rhinitis. Allergy Asthma Proc 2011; 32: 221-9.
40. Horak F, Zieglmayer UP, Zieglmayer R, et al. Azelastine nasal spray and desloratadine tablets in pollen-induced seasonal allergic rhinitis: a pharmacodynamic study of onset of action and efficacy. Curr Med Res Opin 2006; 22: 151-7.
41. Zieglmayer P, Zieglmayer R, Bareille P, et al. Fluticasone furoate versus placebo in symptoms of grass-pollen allergic rhinitis induced by exposure in the Vienna Challenge Chamber. Curr Med Res Opin 2008; 24: 1833-40.
42. Murdoch RD, Bareille P, Ignar D, et al. The improved efficacy of a fixed-dose combination of fluticasone furoate and levocabastine relative to the individual components in the treatment of allergic rhinitis. Clin Exp Allergy 2015; 45: 1346-55.
43. Sleurs K, Seys S, Bousquet J, et al. Mobile health tools for the management of chronic respiratory diseases. Allergy 2019; 74: 1292-306.
44. Bousquet J, Hellings PW, Agache I, et al. ARIA 2016: Care pathways implementing emerging technologies for predictive medicine in rhinitis and asthma across the life cycle. Clin Transl Allergy 2016; 6: 47.
45. Menditto E, Guerriero F, Orlando V, et al. Self-assessment of adherence to medication: a case study in campania region community-dwelling population. J Aging Res 2015; 2015: 682503.
46. Bonini M. Electronic health (e-Health): emerging role in asthma. Curr Opin Pulm Med 2017; 23: 21-6.
47. Pizzulli A, Perna S, Florack J, et al. The impact of telemonitoring on adherence to nasal corticosteroid treatment in children with seasonal allergic rhinoconjunctivitis. Clin Exp Allergy 2014; 44: 1246-54.
48. Price D, Scadding G, Ryan D, et al. The hidden burden of adult allergic rhinitis: UK healthcare resource utilisation survey. Clin Transl Allergy 2015; 5: 39.
49. Bousquet J, Murray R, Price D, et al. The allergic allergist behaves like a patient. Ann Allergy Asthma Immunol 2018; 121: 741-2.
50. Patel P, Patel D, Kunjibettu S, et al. Onset of action of ciclesonide once daily in the treatment of seasonal allergic rhinitis. Ear Nose Throat J 2008; 87: 340-53.
51. Wallace DV, Dykewicz MS, Bernstein DI, et al. The diagnosis and management of rhinitis: an updated practice parameter. J Allergy Clin Immunol 2008; 122 (2 Suppl): S1-84.
52. Roberts G, Xatzipsalti M, Borrego LM, et al. Paediatric rhinitis: position paper of the European Academy of Allergy and Clinical Immunology. Allergy 2013; 68: 1102-16.
53. Scadding GK, Kariyawasam HH, Scadding G, et al. BSACI guideline for the diagnosis and management of allergic and non-allergic rhinitis (Revised Edition 2017; First edition 2007). Clin Exp Allergy 2017; 47: 856-89.
54. Carr W, Bernstein J, Lieberman P, et al. A novel intranasal therapy of azelastine with fluticasone for the treatment of allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 2012; 129: 1282-9e10.
55. Meltzer EO. Pharmacotherapeutic strategies for allergic rhinitis: matching treatment to symptoms, disease progression, and associated conditions. Allergy Asthma Proc 2013; 34: 301-11.
56. Seidman MD, Gurgel RK, Lin SY, et al. Clinical practice guideline: allergic rhinitis executive summary. Otolaryngol Head Neck Surg 2015; 152: 197-206.
57. Seidman MD, Gurgel RK, Lin SY, et al. Clinical practice guideline: allergic rhinitis. Otolaryngol Head Neck Surg 2015; 152 (1 Suppl): S1-43.
58. Bachert C, Bousquet J, Hellings P. Rapid onset of action and reduced nasal hyperreactivity: new targets in allergic rhinitis management. Clin Transl Allergy 2018; 8: 25.
59. Church MK, Maurer M, Simons FE, et al. Risk of first-generation H(1)-antihistamines: a GA(2)LEN position paper. Allergy 2010; 65: 459-66.
60. Halken S, Larenas-Linnemann D, Roberts G, et al. EAACI guidelines on allergen immunotherapy: prevention of allergy. Pediatr Allergy Immunol 2017; 28: 728-45.
61. Bonertz A, Roberts G, Slater JE, et al. Allergen manufacturing and quality aspects for allergen immunotherapy in Europe and the United States: an analysis from the EAACI AIT Guidelines Project. Allergy 2018; 73: 816-26.
62. Roberts G, Pfaar O, Akdis CA, et al. EAACI Guidelines on allergen immunotherapy: allergic rhinoconjunctivitis. Allergy 2018; 73: 765-98.
63. Ryan D, Gerth van Wijk R, Angier E, et al. Challenges in the implementation of the EAACI AIT guidelines: a situational analysis of current provision of allergen immunotherapy. Allergy 2018; 73: 827-36.
64. Pfaar O, Bachert C, Bufe A, et al. Guideline on allergen-specific immunotherapy in IgE-mediated allergic diseases: S2k Guideline of the German Society for Allergology and Clinical Immunology (DGAKI), the Society for Pediatric Allergy and Environmental Medicine (GPA), the Medical Association of German Allergologists (AeDA), the Austrian Society for Allergy and Immunology (OGAI), the Swiss Society for Allergy and Immunology (SGAI), the German Society of Dermatology (DDG), the German Society of Oto- Rhino-Laryngology, Head and Neck Surgery (DGHNO-KHC), the German Society of Pediatrics and Adolescent Medicine (DGKJ), the Society for Pediatric Pneumology (GPP), the German Respiratory Society (DGP), the German Association of ENT Surgeons (BV-HNO), the Professional Federation of Paediatricians and Youth Doctors (BVKJ), the Federal Association of Pulmonologists (BDP) and the German Dermatologists Association (BVDD). Allergo J Int 2014; 23: 282-319.
65. Muraro A, Roberts G, Halken S, et al. EAACI guidelines on allergen immunotherapy: executive statement. Allergy 2018; 73: 739-43.
66. Zielen S, Devillier P, Heinrich J, et al. Sublingual immunotherapy provides long-term relief in allergic rhinitis and reduces the risk of asthma: a retrospective, real-world database analysis. Allergy 2018; 73: 165-77.
67. Devlin N, Parkin D. Does NICE have a cost-effectiveness threshold and what other factors influence its decisions? A binary choice analysis. Health Econ 2004; 13: 437-52.
68. Meadows A, Kaambwa B, Novielli N, et al. A systematic review and economic evaluation of subcutaneous and sublingual allergen immunotherapy in adults and children with seasonal allergic rhinitis. Health Technol Assess 2013; 17: vi, xi-xiv, 1-322.
69. Bousquet J, Khaltaev N, Cruz AA, et al. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) 2008 update (in collaboration with the World Health Organization, GA(2)LEN and AllerGen). Allergy 2008; 63 Suppl 86: 8-160.
70. Larenas-Linnemann DES, Antolin-Amerigo D, Parisi C, et al. National clinical practice guidelines for allergen immunotherapy: an international assessment applying AGREE-II. Allergy 2018; 73: 664-72.
71. Bonertz A, Roberts GC, Hoefnagel M, et al. Challenges in the implementation of EAACI guidelines on allergen immunotherapy: a global perspective on the regulation of allergen products. Allergy 2018; 73: 64-76.
72. Committee for medicinal products for human use (CPMP). Guideline on allergen products: production and quality issues. EMEA/CHMP/BWP/304831/2007. London, 20 November 2008. 2008.
73. Kowalski ML, Ansotegui I, Aberer W, et al. Risk and safety requirements for diagnostic and therapeutic procedures in allergology: World Allergy Organization Statement. World Allergy Organ J 2016; 9: 33.
74. Bachert C, Larche M, Bonini S, et al. Allergen immunotherapy on the way to product-based evaluation-a WAO statement. World Allergy Organ J 2015; 8: 29.
75. Wheatley L, Wood R, Nadeau K, et al. Mind the gaps: clinical trial concepts to address unanswered questions in aeroallergen immunotherapy. An NIAID/AHRQ workshop. J Allergy Clin Immunol 2019; 143: 1711-26.
76. Bousquet J, Lockey R, Malling HJ, et al. Allergen immunotherapy: therapeutic vaccines for allergic diseases. World Health Organization. American Academy of Allergy, Asthma and Immunology. Ann Allergy Asthma Immunol 1998; 81: 401-5.
77. Didier A, Malling HJ, Worm M, et al. Optimal dose, efficacy, and safety of once-daily sublingual immunotherapy with a 5-grass pollen tablet for seasonal allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 2007; 120: 1338-45.
78. Nelson H, Blaiss M, Nolte H, et al. Efficacy and safety of the SQ-standardized grass allergy immunotherapy tablet in mono- and polysensitized subjects. Allergy 2013; 68: 252-5.
79. Durham SR, Emminger W, Kapp A, et al. SQ-standardized sublingual grass immunotherapy: confirmation of disease modification 2 years after 3 years of treatment in a randomized trial. J Allergy Clin Immunol 2012; 129: 717-25e5.
80. Cox L, Larenas-Linnemann D, Lockey RF, Passalacqua G. Speaking the same language: The World Allergy Organization Subcutaneous Immunotherapy Systemic Reaction Grading System. J Allergy Clin Immunol 2010; 125: 569-74, 74e1-e7.
81. Passalacqua G, Baena-Cagnani CE, Bousquet J, et al. Grading local side effects of sublingual immunotherapy for respiratory allergy: speaking the same language. J Allergy Clin Immunol 2013; 132: 93-8.
82. Baiardini I, Puggioni F, Menoni S, et al. Patient knowledge, perceptions, expectations and satisfaction on allergen-specific immunotherapy: a survey. Respir Med 2013; 107: 361-7.
83. Nam YH, Lee SK. Physician’s recommendation and explanation is important in the initiation and maintenance of allergen immunotherapy. Patient Prefer Adherence 2017; 11: 381-7.
84. Chivato T, Alvarez-Calderon P, Panizo C, et al. Clinical management, expectations, and satisfaction of patients with moderate to severe allergic rhinoconjunctivitis treated with SQ-standardized grass-allergen tablet under routine clinical practice conditions in Spain. Clin Mol Allergy 2017; 15: 1.
85. Skoner DP, Blaiss MS, Dykewicz MS, et al. The Allergies, Immunotherapy, and RhinoconjunctivitiS (AIRS) survey: patients’ experience with allergen immunotherapy. Allergy Asthma Proc 2014; 35: 219-26.
86. Pitsios C, Dietis N. Ways to increase adherence to allergen immunotherapy. Curr Med Res Opin 2019; 35: 1027-31.
87. Bender BG, Lockey RF. Solving the problem of nonadherence to immunotherapy. Immunol Allergy Clin North Am 2016; 36: 205-13.
88. Bachert C, Gräfin-von-Strachwitz-Helmstatt K. Zur Diskussion gestellt: Der Arzt und die Spezifische Immuntherapie im Spannungsfeld von Leitlinie, Wirtschaftlichkeit und Medizinrecht. Allergologie 2016; 39: 381-8.
89. Kuehl BL, Abdulnour S, O’Dell M, Kyle TK. Understanding the role of the healthcare professional in patient self-management of allergic rhinitis. SAGE Open Med 2015; 3: 2050312115595822.
90. Bosnic-Anticevich S, Kritikos V, Carter V, et al. Lack of asthma and rhinitis control in general practitioner-managed patients prescribed fixed-dose combination therapy in Australia. J Asthma 2018; 55: 684-94.
91. Bosnic-Anticevich S, Costa E, Menditto E, et al. ARIA pharmacy 2018 “Allergic rhinitis care pathways for community pharmacy”. Allergy 2019; 74: 1219-36.
92. Jutel M, Papadopoulos NG, Gronlund H, et al. Recommendations for the allergy management in the primary care. Allergy 2014; 69: 708-18.
93. Finlay I, Egner W. Allergy: will we ever meet the unmet need? J R Soc Med 2010; 103: 430-1.
94. Hellings PW, Fokkens WJ, Bachert C, et al. Positioning the principles of precision medicine in care pathways for allergic rhinitis and chronic rhinosinusitis – A EUFOREA-ARIA-EPOS-AIRWAYS ICP statement. Allergy 2017; 72: 1297-305.
95. Pinnock H, Thomas M, Tsiligianni I, et al. The International Primary Care Respiratory Group (IPCRG) Research Needs Statement 2010. Prim Care Respir J 2010; 19 Suppl 1: S1-20.
96. Shehata Y, Ross M, Sheikh A. Undergraduate allergy teaching in a UK medical school: comparison of the described and delivered curriculum. Prim Care Respir J 2007; 16: 16-21.
97. Alvarez-Cuesta E, Bousquet J, Canonica GW, et al. Standards for practical allergen-specific immunotherapy. Allergy 2006; 61 Suppl 82: 1-20.
98. Landi M, Meglio P, Praitano E, et al. The perception of allergen-specific immunotherapy among pediatricians in the primary care setting. Clin Mol Allergy 2015; 13: 15.
99. Canonica GW, Bachert C, Hellings P, et al. Allergen Immunotherapy (AIT): a prototype of Precision Medicine. World Allergy Organ J 2015; 8: 31.
100. Canonica GW, Ansotegui IJ, Pawankar R, et al. A WAO-ARIA-GA(2)LEN consensus document on molecular-based allergy diagnostics. World Allergy Organ J 2013; 6: 17.
101. Lee J, Kronborg C, O’Hehir RE, Hew M. Who’s at risk of thunderstorm asthma? The ryegrass pollen trifecta and lessons learnt from the Melbourne thunderstorm epidemic. Respir Med 2017; 132: 146-8.
102. O’Hehir RE, Varese NP, Deckert K, et al. Epidemic thunderstorm asthma protection with five-grass pollen tablet sublingual immunotherapy: a clinical trial. Am J Respir Crit Care Med 2018; 198: 126-8.
103. Pitsios C, Demoly P, Bilo MB, et al. Clinical contraindications to allergen immunotherapy: an EAACI position paper. Allergy 2015; 70: 897-909.
104. Global Strategy for Asthma Management and Prevention (2018 update). wms-GINA-2018-report-V13-002pdf. 2018.
105. Summary of product characteristics. Acarizax 12 SQ-HDM oral lyophilisate. European Medicines Agency. https://mricts-mrpeu/Human/Downloads/DE_H_1947_001_FinalSPCpdf. 2016.
106. Amaral R, Fonseca JA, Jacinto T, et al. Having concomitant asthma phenotypes is common and independently relates to poor lung function in NHANES 2007-2012. Clin Transl Allergy 2018; 8: 13.
107. Raciborski F, Bousquet J, Namyslowski A, et al. Correction to: Dissociating polysensitization and multimorbidity in children and adults from a Polish general population cohort. Clin Transl Allergy 2019; 9: 2
108. Masuyama K, Okamoto Y, Okamiya K, et al. Efficacy and safety of SQ house dust mite sublingual immunotherapy-tablet in Japanese children. Allergy 2018; 73: 2352-63.
109. Penagos M, Eifan AO, Durham SR, Scadding GW. Duration of allergen immunotherapy for long-term efficacy in allergic rhinoconjunctivitis. Curr Treat Options Allergy 2018; 5: 275-90.
110. Valovirta E, Petersen TH, Piotrowska T, et al. Results from the 5-year SQ grass sublingual immunotherapy tablet asthma prevention (GAP) trial in children with grass pollen allergy. J Allergy Clin Immunol 2018; 141: 529-38e13.
111. Moller C, Dreborg S, Ferdousi HA, et al. Pollen immunotherapy reduces the development of asthma in children with seasonal rhinoconjunctivitis (the PAT-study). J Allergy Clin Immunol 2002; 109: 251-6.
112. Kristiansen M, Dhami S, Netuveli G, et al. Allergen immunotherapy for the prevention of allergy: a systematic review and meta-analysis. Pediatr Allergy Immunol 2017; 28: 18-29.
113. Bozek A, Kolodziejczyk K, Kozlowska R, Canonica GW. Evidence of the efficacy and safety of house dust mite subcutaneous immunotherapy in elderly allergic rhinitis patients: a randomized, double-blind placebo-controlled trial. Clin Transl Allergy 2017; 7: 43.
114. Bousquet J, Arnavielhe S, Bedbrook A, et al. The Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) score of allergic rhinitis using mobile technology correlates with quality of life: the MASK study. Allergy 2018; 73: 505-10.
115. Pfaar O, Demoly P, Gerth van Wijk R, et al. Recommendations for the standardization of clinical outcomes used in allergen immunotherapy trials for allergic rhinoconjunctivitis: an EAACI Position Paper. Allergy 2014; 69: 854-67.