ARTYKUŁ ORYGINALNY/ORIGINAL PAPER
Doświadczenia własne w leczeniu antycytokinowym

Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) jest przewlekłą, immunologicznie zależną, zapalną, układową chorobą tkanki łącznej, charakteryzującą się nieswoistym, symetrycznym zapaleniem stawów, występowaniem zmian pozastawowych, powikłań układowych, prowadzącą do niesprawności, kalectwa i przedwczesnej śmierci.
Prozapalną cytokiną, odgrywającą kluczową rolę w patogenezie tej choroby, jest czynnik martwicy nowotworów alfa (TNFα). Odpowiada on za przewlekłość procesu zapalnego, niszczenie chrząstki stawowej i ubytek tkanki kostnej. Po zablokowaniu tej cytokiny obserwujemy odwracalność powyższych efektów, w wyniku czego uzyskujemy kliniczną i radiologiczną poprawę [1–5]. Obecnie stosowane są 3 czynniki neutralizujące działanie TNFα – 2 przeciwciała monoklonalne (infliksymab i adalimumab) i rekombinowany receptor dla TNFα (etanercept). Etanercept jest ludzkim, rekombinowanym, rozpuszczalnym receptorem dla TNFα, jest stosowany we wstrzyknięciach podskórnych.
Infliksymab jest chimeryzowanym (mysio-ludzkim) monoklonalnym przeciwciałem anty-TNFα, podawanym we wlewach dożylnych.
Zarówno etanercept, jak i infliksymab charakteryzują się dużą skutecznością u chorych z agresywnie przebiegającą, destrukcyjną postacią RZS, u których dotychczasowe leczenie lekami modyfikującymi przebieg choroby nie było skuteczne. Zastosowanie ich zaleca się po wypróbowaniu innych leków modyfikujących przebieg choroby, a przede wszystkim metotreksatu w dawce 20–25 mg tygodniowo. Leki blokujące TNFα można dodawać do wcześniej stosowanego leczenia lub – jeśli jest to konieczne – zastępować nimi dotychczasowe leczenie [2, 3, 6].
Celem pracy była ocena skuteczności leczenia, częstości i rodzaju działań niepożądanych oraz przyczyn zaprzestania terapii etanerceptem i infliksymabem.

Materiał i metody
Badaniami objęto chorych na reumatoidalne zapalenie stawów, hospitalizowanych w Klinice Chorób Wewnętrznych i Reumatologii CSK MON, u których mimo leczenia jednym lub kilkoma lekami modyfikującymi przebieg choroby i kortykosteroidami w dawce do 15 mg w przeliczeniu na prednizolon utrzymywały się cechy aktywnego procesu zapalnego w postaci:
1) 6 lub więcej bolesnych stawów,
2) 6 lub więcej obrzękniętych stawów,
3) oceny aktywności choroby przez chorego powyżej 50 mm na 100 mm wizualnej skali bólu (VAS),
4) oceny aktywności choroby przez lekarza powyżej 50 mm na tej skali,
5) OB powyżej 28 mm po godzinie lub stężenia CRP powyżej 2 mg/dl.

W zależności od dostępności leczenia antycytokinowego chorych przydzielono do grupy leczonej infliksymabem lub etanerceptem. W grupie leczonej infliksymabem było 26 chorych (25 kobiet i 1 mężczyzna) w wieku 19–75 lat (średnio 43,7±12,5), o czasie trwania choroby 1–35 lat (średnio 7,65±5 lat). U 1 chorego w badaniu radiologicznym dłoni stwierdzono I okres zmian wg Steinbrockera, u 13 – II, u 8 – III i u 4 – IV. W chwili zakwalifikowania do badania 9 chorych otrzymywało metotreksat w dawce 15–20 mg tygodniowo w monoterapii, terapię wielolekową stosowało 17 chorych (7 chorych nie otrzymywało metotreksatu). Infliksymab podawano w dawce 200 mg w 2-godzinnych wlewach dożylnych, podawanych w tygodniach: 0, 2., 6., a następnie, co 2 mies.
W ocenie aktywności choroby kierowano się kryteriami ACR [7]:
1) liczba obrzękniętych stawów,
2) liczba bolesnych stawów,
3) ocena aktywności choroby przez chorego na 100 mm skali (VAS),
4) ocena aktywności choroby przez lekarza na 100 mm skali (VAS),
5) pomiar wielkości OB i stężenia CRP.
Wielkość poprawy oceniano indywidualnie u każdego chorego w stosunku do badania wyjściowego, używając skali: niewielka – o 20%, umiarkowana – o 50% i duża o 70%. Musiała ona zaistnieć w co najmniej 3 z badanych kryteriów (obowiązkowo 1. i 2. plus jedno z pozostałych). Chorzy byli leczeni przez 2–29 mies. (średnio 12 mies.).
W grupie leczonej etanerceptem było 10 chorych (7 kobiet i 3 mężczyzna) w wieku 18–59 lat (średnio 38,3±15,7 roku), o czasie trwania choroby 3-13 lat (średnio 6,5±4,2 roku). U 1 chorego w badaniu radiologicznym dłoni stwierdzono I okres zmian wg Steinbrockera, u 5 – II, u 4 – III. W chwili zakwalifikowania do badania 6 chorych otrzymywało metotreksat w dawce 15–20 mg tygodniowo w monoterapii, metotreksat z cyklosporyną stosowano u 1 chorego, leflunomid u 1 chorej i sulfasalazynę też u 1 chorej. Lek podawano 2 razy w tyg. po 25 mg podskórnie.
Aktywność choroby w tej grupie oceniano za pomocą wskaźnika DAS 28 [8], w ocenie skuteczności leczenia kierowano się kryteriami EULAR, przedstawionymi w tabeli I:
Do czasu podsumowania wyników chorzy byli leczeni w ten sposób przez 4–15 mies. (średnio 8,8 mies.).

Wyniki
Wyniki leczenia infliksymabem przedstawiono w tabeli II.
Stałą poprawę obserwowano u 22 chorych (84%), z czego u 9 (34%) dużą, u 8 (31%) umiarkowaną i u 5 (19%) niewielką. Nie obserwowano poprawy u 1 chorego (4%), a po okresie wstępnej poprawy u 3 chorych (12%) zaobserwowano pogorszenie.
Leczenia zaprzestano łącznie u 7 chorych, u 3 (12%) było to spowodowane brakiem efektu leczenia, a u 4 (15%) wystąpieniem objawów niepożądanych w postaci uogólnionej pokrzywki u 1 chorej, nudności, wymiotów, bólów brzucha i bradykardii u 1 chorej, rumienia skóry, duszności i bólów brzucha u 1, pokrzywki, bólów mięśni i spadku ciśnienia tętniczego krwi u 1. U pozostałych 19 chorych leczenie jest kontynuowne.
Wyniki leczenia etanerceptem przedstawiono w tabeli III.
Remisja choroby wystąpiła 3 chorych (30%), u jednego z małą wyjściową aktywnością choroby i u 2 z dużą. Dobrą odpowiedź na leczenie stwierdzono u 5 chorych (50%), z czego u 1 z wyjściową umiarkowaną aktywnością choroby i u 4 z dużą. Po leczeniu u 3 z nich (30%) utrzymywała się mała aktywność choroby, a u 2 umiarkowana. Nie obserwowano poprawy u 2 chorych (20%), było to przyczyną zaprzestania leczenia. U tych chorych w trakcie leczenia wystąpiły objawy niepożądane w postaci wysypki na skórze podudzi i zwiększenia aktywności aminotransferaz, ale ich małe natężenie nie było przyczyną przerwania kuracji.

Omówienie
Celem leczenia w reumatoidalnym zapaleniu stawów jest opanowanie zaostrzenia choroby i podtrzymanie uzyskanej poprawy. Zmniejsza to dolegliwości u chorego, a następnie spowalnia powstawanie nadżerek i w konsekwencji opóźnia destrukcję stawów prowadzącą do inwalidztwa. Dotyczy to zwłaszcza leczenia wczesnego, przed upływem 3 mies. od wystąpienia choroby, i agresywnego, polegającego na użyciu jednego lub kilku leków podstawowych jednocześnie w dawkach terapeutycznych. Jednak wielu chorych nie reaguje na to leczenie bądź występują u nich działania niepożądane. W tych przypadkach użycie leków antycytokinowych, mimo ich wysokiej ceny, jest uzasadnionym wyborem [1, 3, 9]. Leki blokujące TNFα należą do skutecznych i bezpiecznych w modyfikacji przebiegu choroby, a ich zaletą jest to, że są skuteczne również u chorych, u których zawiodły leki podstawowe, w tym metotreksat. Podawane w odpowiednich dawkach i wg schematu powinny w ciągu 8–12 tyg. doprowadzić do znacznej poprawy objawów podmiotowych, przedmiotowych i wyników badań laboratoryjnych.
Zastosowanie przez nas etanerceptu i infliksymabu w połączeniu z innymi lekami modyfikującymi przebieg choroby pozwoliło na uzyskanie poprawy u 84% chorych leczonych infliksymabem i u 80% leczonych etanerceptem, mimo że w większości była to grupa chorych, u których zawiodły inne leki. Zadowalającą poprawę stwierdzono u 65% leczonych infliksymabem i u 70% etanerceptem. Brak skuteczności, prowadzący do zaprzestania leczenia, obserwowano u 20% leczonych etanercepetm i u 16% infliksymabem. W prezentowanej pracy nie oceniano wpływu leczenia na postęp zmian radiologicznych.
Najczęstszą przyczyną zaprzestania leczenia infliksymabem (u 15%) było wystąpienie działań niepożądanych w postaci występujących w trakcie wlewu: uogólnionej pokrzywki, nudności, bólów jamy brzusznej, rumienia skóry. Objawy ustąpiły po przerwaniu podawania leku oraz zastosowaniu typowego leczenia przeciwalergicznego, podawanie leku ukończono bez powikłań.
U chorych leczonych etanerceptem przyczyną odstawienia leku był brak skuteczności. U tych chorych wystąpiły także działania niepożądane w postaci wysypki krostkowej na skórze oraz zwiększenie stężenia aminotransferaz, były one jednak o niewielkim nasileniu i nie wymagały dodatkowego postępowania.
W badaniu TEMPO [10, 11] dzięki zastosowaniu enterceptu uzyskano istotną poprawę u ponad 50% chorych w monoterapii i ok. 70% w połączeniu z metotreksatem, przy poprawie tylko u 45% leczonych samym metotreksatem. Remisję obserwowano u prawie połowy chorych leczonych w sposób skojarzony, utrzymywała się ona na tym samym poziomie przez 3 lata. Wynik naszej obserwacji nie odbiegał więc istotnie od obserwacji w tym badaniu. Poważne działania niepożądane, w tym ciężkie zakażenia i nowotwory, były podobne we wszystkich grupach, niezależnie od leczenia. W naszej małej grupie nie obserwowaliśmy poważnych działań niepożądanych wymagających odstawienia leku.
Również w badaniu ATTRACT [12] wykazano, że dzięki zastosowaniu infliksymabu w dawce 10 mg/kg m.c. uzyskano istotną poprawę u 39%, a znacznej u 25% chorych, przy braku istotnych działań niepożądanych. Uzyskane przez nas wyniki były zdecydowanie lepsze, ale nieco częściej obserwowano działania niepożądane.
Doniesienia wielu autorów wskazują, że objawy dotyczące zwiększonej częstotliwości występowania uogólnionych infekcji nie są uzasadnione, co nie zwalnia od zwracania uwagi na możliwość ujawnienia zaleczonej gruźlicy. Natomiast mogą się ujawniać bądź pogarszać choroby demielinizacyjne mózgu, może wystąpić leukocytoklastyczne zapalenie naczyń (wydaje się, że te leki nie wpływają na ujawnienie tocznia układowego). Infliksymab może zaostrzyć zastoinową niewydolność krążenia [6]. Nie zmienia to faktu, że leki antycytokinowe zastosowane w sposób właściwy i przy zachowaniu środków bezpieczeństwa stanowią istotny postęp w leczeniu RZS i pozwalają na odwrócenie jego niekorzystnego przebiegu.

Piśmiennictwo
1. Breedveld FC, Kalden J. Appropriate and effective management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2004; 63: 627-33.
2. Filipowicz-Sosnowska A. Reumatoidalne zapalenie stawów. Medical Update 2002 (suppl. 3): 3-9.
3. Furst D, Keystone E, Breedveld F, et al. Updated consensus statement on tumor necrosis factor blocking agents for the treatment of rheumatoid arthritis and other rheumatic diseases. Ann Rheum Dis 2001; 60: 112-5.
4. O’Dell J. Therapeutic strategies for rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2004; 350: 2591-602.
5. van Oosterhout M, Levarht E, Sont J, et al. Clinical efficacy of infliximab plus methotrexate in DMARD na? ve and DMARD refractory rheumatoid arthritis is assiciated with decreased synovial expression of TNF? and IL18 but not CXCL12. Ann Rheum Dis 2005; 64: 537-43.
6. Hyrich KL, Silman AJ, Watson, et al. Anti-tumor necrosis factor? therapy in rheumatoid arthritis: an update and safety. Ann Rheum Dis 2004; 63: 1538-43.
7. Felson DT, Anderson J, Boers M, et al. American College of Rheumatology preliminary definition of improvement in rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheum 1995; 38: 727-35.
8. Prevoo ML, van’t Hof M, Kuper H, et al. Modified disease activity scores that include twenty-eight-joint counts. Arthritis Rheum 1995; 38: 44-8.
9. Symmons DP. Anti-tumor necrosis factor a therapy: can we afford it? Ann Rheum Dis 2005; 64: 969-70.
10. Klareskog L, van der Hejide D, Freundlih B, et al. Sustained efficacy and safety of etanercept and methotrexat. Combined and alone in RA patients. EULAR 2005.
11. Klareskog L, van der Hejide D, de Jager J, et al. Therapeutic effect of the combination of etanercept and methotrexate compared with each treatment alone in patients with rheumatoid arthritis: double-blinde randomised controlled trial. Lancet 2004; 363: 675-81.
12. Lipsky PE, van der Heijde D, St Clair E, et al. Infliximab and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. Anti-Tumor Necrosis Factor Trial in Rheumatoid Arthritis with Concomitant Therapy Study Group. N Engl J Med 2000; 343: 1594-602.