ARTYKUŁ PRZEGLĄDOWY/REVIEW PAPER
The method of assessment systemic sclerosis activity

Wstęp
Twardzina układowa (TU, systemie sclerosis – SSc) jest uogólnioną chorobą tkanki łącznej. Charakterystyczne zmiany obejmują drobne naczynia krwionośne i błonę mięśniową tętnic średniego kalibru (waskulopatia) oraz są związane z odkładaniem się kolagenu i innych składników substancji podstawowej zewnątrzkomórkowej w skórze i narządach wewnętrznych, takich jak nerki, płuca, serce, jelita, stawy, mięśnie i układ nerwowy [1].
Pacjenci chorzy na SSc wykazują dużego stopnia różnorodność co do rozległości zajętej skóry, zajęcia narządów wewnętrznych, szybkości postępowania choroby, a co za tym idzie, co do rokowania. W związku z tak dużą różnorodnością objawów klinicznych każdy chory powinien być dokładnie oceniony [2].

Kryteria klasyfikacyjne
W chwili obecnej posługujemy się kryteriami klasyfikacyjnymi, opracowanymi w 1980 r. przez Amerykańskie Towarzystwo Reumatologiczne (American Rheumatism Association – ARA) (tab. I) [3]. Według tych kryteriów obecność jednego dużego lub dwóch małych kryteriów klasyfikuje ten stan jako SSc z 97% czułością i 98% swoistością [3]. Niemniej jednak kryteria te mogą być mylące, jeżeli są stosowane do diagnostyki u jednego pacjenta. Na przykład chory spełniający jedno duże kryterium może mieć eozynofilowe zapalenie powięzi. Chociaż chorzy, którzy cierpią z powodu objawu Raynauda (Raynaud phenomen – RP), ze zmianami na opuszkach palców, z zajęciem przełyku, obecnością przeciwciał antycentromerowych (anticentromere antibodies – ACA), spełniają tylko jedno małe kryterium, a wyraźnie chorują na SSc [1]. W rzeczywistości ok. 10% chorych na SSc nie spełnia kryteriów ARA [4]. W związku z tym poszukuje się innych nowych kryteriów klasyfikacyjnych. Są różne propozycje, jako przykład można podać kryteria zaproponowane przez naukowców Uniwersytetu we Lwowie [5] (tab. II). Autorzy proponują 9 kryteriów, wśród których obecność 3 świadczy o rozpoznaniu. Czułość i swoistość tych kryteriów dla tamtejszej populacji oceniono na 99–100% [5].

Podgrupy kliniczne i serologiczne
Olbrzymia różnorodność wśród chorych na SSc spowodowała, że dokonano podziału pacjentów na podgrupy. Najczęściej stosowany jest podział SSc na 2 postaci, proponowany przez Le Roy i wsp. [6]:
1. Postać uogólniona SSc (diffusa systemic sclerosis – dcSSc). Postać ta charakteryzuje się zajęciem skóry w częściach proksymalnych kończyn, krótkim okresem pomiędzy początkiem RP, a twardnieniem skóry (poniżej roku), wczesnym zajęciem narządów wewnętrznych, zwłaszcza płuc, serca, nerek z kryzą nerkową. W badaniach serologicznych stwierdza się w większości przypadków obecność przeciwciał Scl-70, a w badaniu kapilaroskopowym obecność obszarów awaskularyzacji.
2. Postać ograniczona SSc (limited systemie sclerosis – lcSSc). W tej postaci zajęcie skóry ograniczone jest do rąk, stóp, przedramion, goleni, twarzy, obserwuje się długi okres czasu pomiędzy początkiem RP a stwardnieniem skóry, nawet do kilku lat. Często stwierdza się obecność ACA, megakapilary w kapilaroskopii, późne występowanie zwapnień podskórnych, teleangiektazje, zaburzenia wchłaniania czy nadciśnienie płucne.
Inny podział SSc, proponowany przez Giordano i wsp. [7], wyodrębnia 3 podgrupy:
1. Skórna ograniczona SSc: w postaci tej twardnienie skóry ograniczone jest do dystalnych części palców i twarzy.
2. Pośrednia skórna SSc, w której twardnienie skóry obejmuje ręce, stopy i całe kończyny górne i dolne.
3. Uogólniona SSc: z zajęciem tułowia. Mimo że powszechnie stosuje się schemat 2-grupowy, jednak badania wykazały, że warto wyodrębnić 3., pośrednią grupę, która różni się zarówno pod względem rozwoju, jak i rokowania.
Poza objawami klinicznymi u chorych na SSc stwierdza się kilkanaście różnych typów przeciwciał, z których 3 używane są do zdefiniowania podgrup serologicznych. Należą do nich:
• ACA wykrywane w surowicy chorych na lcSSc – są związane ze zwapnieniami, teleangiektazjami i dłuższym przeżyciem,
• Scl-70 przeważające u chorych na dcSSc i związane z częstszym występowaniem włóknienia płuc,
• przeciwciała przeciwko RNA-polimerazie III związane z zajęciem serca i nerek u chorych na dcSsc [8, 9].
Poważniejsze rokowanie i, co za tym idzie, konieczność podjęcia intensywniejszego leczenia jest u chorych z zajęciem płuc, obecnością Scl-70, czyli u chorych na dcSSc w porównaniu z przypadkami SSc z obecnością ACA czy chorych na lcSSc. Wiadomo także, że dłuższe przeżycie występuje u chorych na lcSSc niż u chorych na dcSSc.

Ocena zmian skórnych u chorych na SSc
Zasięg zmian skórnych w SSc jest określany za pomocą oceny grubości fałdu skórnego, określanego jako indeks Rodnana (Rodnan skin score – RSS, Rodnan total skin score – RTSS). Grubość fałdu skórnego jest oceniana palpacyjnie na skali od 0 do 3 pkt w 74 różnych obszarach ciała. Używa się także zmodyfikowanego indeksu Rodnana (modified Rodnan total skin score – mRTSS), oceniając 17 lub 26 obszarów [10, 11].
Znane są także inne metody oceny grubości fałdu skórnego u chorych na SSc, m.in. za pomocą elastometru. Jest to urządzenie, wyposażone w specjalną sondę połączoną z komputerem. Skóra jest wciągana w komorę niskociśnieniową. Głębokość penetracji w tej komorze jest określana za pomocą optycznego systemu pomiaru. Wynik jest przedstawiany graficznie [12].
Badania wykonywane u chorych na SSc
Aby ocenić stopień zajęcia poszczególnych narządów u chorych na SSc, wykonuje się wiele badań klinicznych, laboratoryjnych i dodatkowych, do których należą:
• RSS,
• wycinek skórny w celu oceny skóry [1],
• wskaźnik Raynauda (Raynaud condition score – RCS), jest to liczba ataków RP w ciągu dnia i czas ich trwania,
• owrzodzenia opuszek palców,
• kapilaroskopia w celu oceny naczyń obwodowych [13],
• badanie liczby stawów bolesnych, obrzękniętych,
• badanie liczby przykurczów,
• ocena zerwań ścięgien,
• badanie siły mięśniowej,
• badanie stężenia kinezy kreatynowej,
• ocena wycinka skórno-mięśniowego w celu oceny układu kostno-stawowego i mięśni.
W celu oceny przewodu pokarmowego bada się występowanie takich objawów, jak zaburzenia połykania, zgaga, wymioty, wzdęcia, zaburzenia wchłaniania, zaparcia, biegunki. Wskazane jest wykonanie skopii, wlewu, manometrii przełyku, gastroskopii.
W ocenie układu oddechowego bierze się pod uwagę występowanie trzeszczeń u podstawy płuc, duszności. Wykonuje się badanie natężonej pojemności życiowej (forced vital capacity – FVC), 6-minutowy test chodzenia, pojemności dyfuzyjnej tlenku węgla (carbon monooxide diffusing capacity – DLCO), tomografię komputerową o wysokiej rozdzielczości, płukanie pęcherzykowo-oskrzelowe (bronchoalveolar lavage – BAL), ocenia się ciśnienie w tętnicy płucnej.
Ocena układu krążenia obejmuje: badanie elektrokardiograficzne, echokardiograficzne, badanie holterowskie, scyntygrafię perfuzyjną serca.
W ocenie stopnia zajęcia układu moczowego bierze się pod uwagę ciśnienie tętnicze, stężenie kreatyniny w surowicy krwi, klirens kreatyniny, stężenie cystatyny C, analizę moczu, badanie ultrasonograficzne nerek, badanie metodą Dopplera naczyń nerkowych [1].

Ocena aktywności choroby i stopnia uszkodzenia
Oceniając chorych na SSc, należy zadać podstawowe pytanie kliniczne, czy mamy do czynienia z chorobą w fazie aktywnej, czy w okresie zaawansowanych zmian nieodwracalnych. Ocena przebiegu, aktywności choroby i stopnia uszkodzenia jest trudna do przeprowadzenia, jednak podejmowane są próby zdefiniowania tych pojęć.
Przebieg jest to wpływ choroby na narządy, w wyniku, którego dochodzi zarówno do zmian odwracalnych, jak i nieodwracalnych.
Aktywność jest odwracalnym etapem przebiegu choroby, ze zmianami o charakterze zapalenia.
Uszkodzenie jest nieodwracalnym etapem przebiegu choroby, w wyniku którego dochodzi do włóknienia. [13].
Wyodrębnienie tych pojęć ma bardzo ważne znaczenie w przypadku leczenia, gdyż intensywne leczenie immunosupresyjne należy wdrożyć u tych chorych, którzy są w fazie aktywności choroby, czyli zmian odwracalnych. Europejska Grupa Badań nad SSc opracowała indeks aktywności choroby (tab. III) [14]. Składa się on z 10 objawów klinicznych i badań dodatkowych, z których każdy ma swoją punktację 0,5, 1 lub 2. Choroba jest aktywna w przypadku, gdy indeks aktywności jest większy niż 3 [14]. Innymi metodami oceny aktywności choroby jest określenie krążących markerów aktywności komórkowej, takich jak interleukina-2 (IL-2), międzykomórkowa cząsteczka adhezyjna (ICAM-1), selektyna E, jednak nie zawsze korelują one z aktywnością choroby [15].
Oceniano także aktywność na podstawie:
• RCS,
• stopnia nasilenia RP ocenianego na skali analogowej (visual analog scale – VAS) przez lekarza i pacjenta,
• kwestionariusza oceny zdrowia (Health Assessment Questionnaire – HAQ) [13].
Drugim, bardzo ważnym celem w ocenie chorych na SSc jest określenie stopnia nieodwracalnego uszkodzenia. To zadanie jest trudne do osiągnięcia ze względu na wiele przyczyn. Po pierwsze, u tego samego chorego mogą występować równocześnie zmiany odwracalne i nieodwracalne, po drugie, choroba nie charakteryzuje się wyraźnymi fazami zaostrzeń i remisji, a u większości chorych mamy do czynienia z wolną progresją zmian chorobowych. Są próby wyodrębnienia skali ciężkości choroby i stopnia uszkodzenia, która byłaby przydatna w ocenie nasilenia objawów chorobowych w danym czasie, zmian w przebiegu choroby w czasie, jak i w ocenie skuteczności leczenia. W ostatnich latach została opracowana taka skala (tab. IV). Opiera się ona na ocenie 9 objawów klinicznych i narządowych, z których każdy jest punktowany od 0 do 4, w zależności od ciężkości [13,16].

Podsumowanie
SSc jest chorobą o trudnym do przewidzenia przebiegu, w której u jednego pacjenta mogą jednocześnie występować różne okresy choroby i zupełnie różny obraz kliniczny schorzenia. Ze względu na tak dużą różnorodność, problemy diagnostyczne oraz występowanie wielu zespołów twardzinopodobnych każdy chory powinien być dokładnie oceniany w celu określenia zasięgu zmian skórnych i zajęcia narządów wewnętrznych. Przy rozpoznaniu należy kierować się kilkoma objawami klinicznymi i markerami serologicznymi, do których należą: symetryczne twardnienie skóry, owrzodzenia opuszek palców, obecność RP i typowy obraz w kapilaroskopii (obszary awaskularyzacji lub megakapilary), obecność przeciwciał ACA, Scl-70 czy anty-RNA polimerazie III [17].
Powinny być także różnicowane zmiany odzwierciedlające aktywność choroby, czyli zmiany odwracalne z uszkodzeniami nieodwracalnymi. Ma to szczególnie istotne znaczenie, jeśli bierze się pod uwagę leczenie immunosupresyjne i przeciwzapalne, gdyż takie leczenie ma uzasadnienie we wczesnym okresie choroby, a nie w okresie zaawansowanych zmian nieodwracalnych.

Piśmiennictwo
1. Valentini G. The assessment of the patient with systemic sclerosis. Autoimmun Rev 2003; 2: 370-76.
2. Ferri C, Valentini G, Cozzi F, et al. Systemic sclerosis. Demographic, clinical and serologic features and survival in 1012 Italian patients. Medicine 2002; 81: 139-53.
3. Masi AT, Rodnan GP, Medsger TA, et al. Preliminary criteria for the classification of systemic sclerosis (scleroderma). Arthritis Rheum 1980; 23: 581-90.
4. Medsger TA. Comment on scleroderma criteria cooperative study. In: Current Topics in Rheumatology. Systemic Sclerosis (Scleroderma). Black CM, Myers AR (eds). New York: Gower Medial Publishing, 1985: 16-7.
5. Nadashkevich O, Davis P, Fritzler MJ. A proposal of criteria for the classification of systemic sclerosis. Med Sci Monit 2004; 10: 615-21.
6. LeRoy EC, Black CM, Fleichmajer R, et al. Scleroderma (systemic sclerosis). Classification, subset and pathogenesis. J Rheumatol 1988; 15: 202-5.
7. Giordano M, Valentini G, Migliaresi S, et al. Different antibody patterns and different prognoses in patients with scleroderma with various extent of skin sclerosis. J Rheumatol 1986; 13: 911-6.
8. Harvey GR, Butts S, Rands AL, et al. Clinical and serological associations with anti-RNA polymerase antibodies in systemic sclerosis. Clin Exp Immunol 1999; 117: 395-402.
9. Weiner ES, Earnshaw WC, Senecal JL, et al. Clinical association of anticentromere antibodies and antibodies to topoisomerase I. Arthritis Rheum 1988; 31: 378-85.
10. Clements PJ, Lachenbruch PA, Cheng NS, et al. Skin score: a semi-quantitative measure of cutaneous involvement that improves prediction of prognosis in systemic sclerosis. Arthritis Rheum 1990; 33: 1256-63.
11. Rodnan GP, Lipiński E, Luksick J. Skin thickness and collage kontent In progressive systemic sclerosis and localized scleroderma. Arthritis Rheum 1979; 22: 130-40.
12. Enomoto DN, Mekkes JR, Bossuyt PM, et al. Quantification of cutaneous sclerosis with a skin elasticity meter in patients with generalized scleroderma. J Am Acad Dermatol 1996; 35: 381-7.
13. Medsger TA, Bombardieri S, Czirjak L, et al. Assessment of disease severity and prognosis. Clin Exp Rheumatol 2003; 21 (suppl. 29): 42-6.
14. Valentini G, Della Rossa A, Bombardieri S, et al. European multicentre study to define disease activity criteria for systemic sclerosis. II. Identification of disease activity variables and development of preliminary activity indexes. Ann Rheum Dis 2001; 60: 592-8.
15. Medsger TA. Assessment of damage and activity in systemic sclerosis. Curr Opin Rheumatol 2000; 12: 545-8.
16. Medsger TA, Silman AJ, Steen VD, et al. A disease severity scale for systemic sclerosis. Development and testing. J Rheumatol 1999; 26: 2159-67.
17. LeRoy EC, Medsger TA, Criteria for the classification of early systemic sclerosis. J Rheumatol 2001; 28: 1573-6.