ARTYKUŁ PRZEGLĄDOWY/REVIEW PAPER
The modern diagnostics of Sjögren syndrome

Zespół Sjögrena nie jest endemiczną jednostką chorobową. Pierwotny zespół Sjögrena (pSS) jest jedną z najczęściej występujących chorób tkanki łącznej. Chorobowość na pSS w populacji ogólnej waha się w zależności od stosowanych kryteriów diagnostycznych od 0,6 do ok. 3–4% [1, 2]. Szczyt zachorowań przypada na 4. i 5. dekadę życia. Chorują głównie kobiety, stosunek kobiet do mężczyzn wynosi 9 do 1.
Wtórny zespół Sjögrena (sSS) występuje w przebiegu innych chorób o podłożu autoimmunologicznym. Pierwotny zespół Sjögrena jest układową chorobą tkanki łącznej, charakteryzującą się naciekiem gruczołów wydzielania zewnętrznego przez limfocyty i komórki plazmatyczne oraz obecnością w surowicy różnych przeciwciał.
Główną komórką nacieku zapalnego są limfocyty T, którym towarzyszą limfocyty B odpowiedzialne za produkcję przeciwciał. Wydaje się, że za początek procesu zapalnego mogą być odpowiedzialne czynniki zewnętrzne, np. wirusy [3, 4]. Stwierdzono także związek pSS z występowaniem haplotypów antygenów zgodności tkankowej: HLA-B8, DRw52, DR2, DR3, DR5 [5].
Niestety, rozpoznanie choroby, mimo tak częstego występowania i charakterystycznych objawów, jest często opóźnione. Jedną z zasadniczych przyczyn jest brak ogólnie przyjętych kryteriów, które mogłyby być pomocne w diagnostyce tej choroby. Na przestrzeni ostatnich lat opracowano kilka propozycji kryteriów rozpoznawania pSS i sSS, które stanowiły istotny krok w ujednoliceniu diagnostyki [6-8]. Jednak w konsekwencji prowadziło to do zamieszania w praktyce klinicznej oraz w badaniach naukowych. Poszczególni badacze kładli nacisk na różne objawy kliniczne i badania laboratoryjne, co prowadziło do znacznych różnic w częstości rozpoznania zespołu Sjögrena wg różnych kryteriów [7]. Było to powodem opracowania przez amerykańsko-europejską grupę badaczy kryteriów diagnostycznych, których ostatnia wersja powstała w 2002 r. (tab. I) [6].
Na podstawie tych kryteriów pSS rozpoznajemy, gdy spełnione są następujące kryteria (tab. I):
1) obecność przynajmniej 4 z 6 kryteriów; konieczne jest stwierdzenie zmian w badaniu histopatologicznym (kryterium IV) lub serologicznych (kryterium VI), lub
2) obecność 3 z 4 następujących kryteriów: III – testy oczne, IV – badanie histopatologiczne, V – zajęcie gruczołów ślinowych, VI – obecność przeciwciał.
Wtórny zespół Sjögrena rozpoznajemy, gdy obecne jest kryterium I lub II oraz przynajmniej 2 kryteria z następujących kryteriów: III, IV lub V.
Kryteria wykluczające rozpoznanie zespołu Sjögrena:
1) wcześniejsza radioterapia głowy lub szyi,
2) wirusowe zapalenie wątroby typu C,
3) zespół nabytego braku odporności (AIDS),
4) wcześniej zdiagnozowany chłoniak,
5) sarkoidoza,
6) reakcja przeszczep przeciw gospodarzowi,
7) używanie leków antycholinergicznych.

W przebiegu zespołu Sjögrena występują objawy kliniczne związane głównie z upośledzeniem czynności gruczołów wydzielania zewnętrznego. Do najczęściej zgłaszanych objawów należą: suchość w jamie ustnej, suchość oczu oraz powiększenie ślinianek, zwłaszcza przyusznych. Zmniejszenie ilości oraz upośledzenie jakości wytwarzanej śliny jest przyczyną nasilonej próchnicy, zakażeń grzybiczych oraz zapalenia błony śluzowej jamy ustnej. Powolna destrukcja gruczołów wydzielania zewnętrznego może być także przyczyną suchości w górnych drogach oddechowych, pochwie oraz przyczyną zapalenia trzustki (tab. II) [9].
Dość często, zwłaszcza u chorych z pSS, występują objawy niezwiązane z zajęciem gruczołów wydzielania zewnętrznego. Do tych objawów zalicza się: ogólne osłabienie, spadek masy ciała, wzrost temperatury, bóle stawów/zapalenie stawów, objaw Raynauda, suchość skóry, powiększenie węzłów chłonnych, zmiany w płucach i/lub nerkach, zapalenie naczyń, transformacja nowotworowa (chłoniak), powiększenie śledziony, polineuropatia i neuropatia nerwów czaszkowych (tab. II) [9].
Obecnie do rozpoznania zespołu Sjögrena, poza badaniem podmiotowym i przedmiotowym, niezbędne jest zastosowanie diagnostyki radiologicznej, histopatologicznej oraz serologicznej.
Do oceny suchości oczu nadal stosuje się test Schirmera lub barwienie rogówki różem bengalskim [6]. Ostatnio zaleca się stosowanie zieleni lissaminy, z uwagi na zdecydowanie mniejsze właściwości drażniące struktury oka [10].
Obiektywną ocenę suchości w jamie ustnej można przeprowadzić za pomocą sialometrii i sialografii. Do niedawna najczęściej stosowaną metodą oceny suchości jamy ustnej była sialometria, która polegała na zbieraniu śliny przez określony czas bez działania bodźca zewnętrznego lub pod jego wpływem. Bodźcem tym mógł być np. roztwór kwasu cytrynowego. W przypadku badania wydzielania śliny bez stymulacji czas trwania próby wynosi 15 min. Próba uważana jest za pozytywną, jeżeli w tym czasie objętość wydzielonej śliny wynosi ≤1,5 ml. Badanie jest bardzo popularne z uwagi na to, że jest tanie i nie wymaga specjalistycznego sprzętu laboratoryjnego. Nie jest jednak metodą powtarzalną.
W ostatnich doniesieniach [11, 12] wykazano, że połączenie sialometrii z analizą chemiczną śliny wykazuje wyższą czułość i specyficzność w diagnostyce zespołu Sjögrena i być może zastąpi bardziej inwazyjne techniki diagnostyczne. Badanie to polega na pomiarze zawartości składników śliny ludzkiej, takich jak jony sodowe, potasowe, fosforanowe, wapniowe, amylaza, laktoferryna, mucyna, białko całkowite.
Ważną rolę w diagnostyce zespołu Sjögrena – zarówno obecnie, jak i wcześniej – odgrywają badania obrazowe, do których można zaliczyć: sialografię, ultrasonografię ślinianek (USG), tomografię rezonansu magnetycznego (MRI) oraz sialografię rezonansu magnetycznego (MR sialography).
Jeszcze do niedawna sialografia była uważana za złoty standard w diagnostyce zespołu Sjögrena. Po raz pierwszy została zastosowana przez Charpy w 1900 r. Później była stale udoskonalana (lepsze kontrasty i coraz nowocześniejsze aparaty radiologiczne z torem wizyjnym, zastosowanie subtrakcji). Na stałe metoda ta weszła do diagnostyki w 1925 r. [13, 14]. Rozwój nowych technik obrazowych spowodował wyparcie sialografii jako metody diagnostycznej w tej grupie chorych [13-17].
Badanie ultrasonograficzne ślinianek powinno być traktowane jako badanie podstawowe w diagnostyce zespołu Sjögrena. Jest badaniem nieinwazyjnym, tanim i dzisiaj szeroko dostępnym. Badanie ultrasonograficzne służy do oceny stopnia zaawansowania choroby i rozległości zmian. W badaniu ultrasonograficznym zapalenie ślinianek uwidacznia się zanikiem i zmniejszeniem objętości gruczołu. Struktura gruczołu jest niejednorodna, guzkowa przypominająca plaster miodu. W przewlekłych procesach widoczne są zmiany włókniste. U prawie 1/3 pacjentów mogą wystąpić zmiany pozagruczołowe i wówczas w wątpliwych przypadkach można wykonać biopsję celowaną zmiany stwierdzonej w USG. Jej czułość i swoistość oceniana jest odpowiednio na 47–91% i 82–94%. W rękach doświadczonego ultrasonografisty (zastrzeżenie większości autorów) stanowi doskonałe narzędzie diagnostyczne. Zastosowanie sond o wysokiej rozdzielczości, od 7,5 do 11 MHz, ultrasonografii metodą Dopplera kodowanej kolorem (mapowanie przepływu kodowanego kolorem) znacznie podniosło wartość metody [16, 17].
Badania ultrasonograficzne metodą Dopplera z testem stymulacyjnym okazały się użyteczne w ocenie stopnia zaawansowania choroby [15, 16]. Nowością w diagnostyce czynności ślinianek w zespole Sjögrena są badania z zastosowaniem wzmocnienia kontrastowego Sono Vue i stymulacji w badaniu ultrasonograficznym metodą Dopplera. Badania te pozwalają na różnicowanie pierwotnego i wtórnego zespołu Sjögrena [17].
Ocena histopatologiczna małych gruczołów ślinowych dolnej wargi jest uznaną metodą diagnostyczną w rozpoznaniu zespołu Sjögrena. Wycinki powinno się pobierać z dolnej wargi, w miejscu, w którym pokrywająca błona śluzowa nie wykazuje zmian. Ewentualne zmiany zapalne i pourazowe mogłyby wywoływać również niespecyficzne odczyny zapalne w obrębie badanych ślinianek. Przyjmuje się, że w materiale biopsyjnym powinny być przynajmniej 4 płaciki utkania ślinianki [18].
W ocenie mikroskopowej ślinianki powszechnie uznaje się, że największe znaczenie ma liczba ognisk zapalnych (ang. focus score), złożonych co najmniej z 50 komórek jednojądrowych, do których zalicza się przede wszystkim limfocyty i plazmocyty, na powierzchni 4 mm2 skrawka. Greenspan i wsp. [19] wyróżnili 5 stopni zaawansowania zmian w śliniance w zespole Sjögrena na podstawie liczby ognisk zapalnych na powierzchni 4 mm² skrawka: stopień 0 oznacza stan prawidłowy, stopień I – nieznaczny naciek, stopień II – średnio nasilony naciek lub mniej niż jedno ognisko, stopień III – jedno ognisko, stopień IV – więcej niż jedno ognisko. W ogniskach nacieków zapalnych mogą pojawiać się także wtórne grudki chłonne, a wśród komórek jednojądrowych mogą być pojedyncze komórki tuczne i makrofagi. Nacieki zapalne są zazwyczaj zlokalizowane wokół przewodów, ale mogą być także, chociaż znacznie rzadziej, wokół naczyń krwionośnych, w których niekiedy dodatkowo można stwierdzić obrzmienie śródbłonków, pogrubienie ścian naczyń, włóknienie i obecność limfocytów w ścianie naczyń (ryc. 1.). Naciekom zapalnym wokół przewodów, szczególnie o większym nasileniu, mogą towarzyszyć cechy zniszczenia oraz zaniku przewodów i cewek, zmiany degeneracyjne i rozplemowe, a także włóknienie okołoprzewodowe. Nacieki zapalne mogą mieć również charakter rozlany o dużym nasileniu, a także można zaobserwować zmianę limfocyto-nabłonkową łagodną, chociaż znacznie rzadziej niż w przypadku dużych gruczołów ślinowych [20].
Al-Hashimi i wsp. [21] zwracają uwagę na potrzebę wykonywania skrawków do badania histopatologicznego na różnych głębokościach badanego wycinka, żeby zwiększyć powtarzalność wyników. Badając 38 wycinków z małych gruczołów ślinowych, stwierdzili oni powtarzalność niezależnie od głębokości jedynie w 80% przypadków ocenionych jako stopień I wg Greenspana i 40% jako stopień IV.
Nie ulega wątpliwości, że biopsja małych gruczołów ślinowych jest przydatnym kryterium diagnostycznym w zespole Sjögrena, jednak ocena powinna być przeprowadzona z należytą starannością. Według Manthorpe [22] procedura ta będzie użyteczna także w przyszłości, chociaż z różnych powodów będzie wykonywana prawdopodobnie rzadziej.
W przypadkach wątpliwych lub wtedy, gdy chory nie wyraża zgody na pobranie wycinka z dolnej wargi, można wykonać badanie MRI ślinianek lub sialografię rezonansu magnetycznego (pomimo braku tych metod diagnostycznych w obecnie uznanych kryteriach). Badanie charakteryzuje się wysoką czułością i swoistością. Do wad należy cena i ograniczony dostęp do badania [23, 24].
Nadal w celu weryfikacji zajęcia gruczołów ślinowych stosuje się scyntygrafię ślinianek, która jest badaniem czułym, lecz znacznie mniej swoistym niż wcześniej opisywane [14]. Jednakże z uwagi na to, że nie jest badaniem inwazyjnym, aprobuje ją większość pacjentów.
W zespole Sjögrena obserwujemy często występowanie przeciwciał przeciwjądrowych. Nadal pierwszoplanową rolę odgrywa stwierdzenie obecności przeciwciał anty-Ro (SS-A) i anty-La (SS-B), które korelują z objawami suchości [25].
Kiedy jednak w 1997 r. Haneji i wsp. [26] odkryli fragment cytoszkieletu białka fodryny o masie 120 kDa, wydawało się, że pojawiło się nowe, doskonałe narzędzie w diagnostyce zespołu Sjögrena. Autorzy ci stwierdził obecność przeciwciał przeciw temu antygenowi w surowicy krwi chorych z zespołem Sjögrena, nie stwierdzając ich w grupie chorych na reumatoidalne zapalenie stawów i toczeń rumieniowaty układowy.
Doniesienia, które ukazały się w następnych latach, potwierdzały przydatność przeciwciał przeciw alfa-fodrynie jako markera zespołu Sjögrena [27, 28]. Jednakże w ciągu ostatnich kilku lat pojawia się coraz więcej prac negujących znaczenie tych przeciwciał w diagnostyce tego zespołu [29, 30]. Opublikowane ostatnio wyniki prac zajmujących się zastosowaniem przeciwciał przeciw receptorom muskarynowym typu 3 jako markera w diagnostyce zespołu Sjögrena są obiecujące, jednakże wymagają weryfikacji i badań na większych grupach chorych [31].
Rozpoznanie różnicowe powinno obejmować guzy i zapalenie ślinianki o innej etiologii. Do diagnostyki różnicowej badaniem z wyboru jest rezonans magnetyczny i sialografia rezonansu magnetycznego Po podaniu środka cieniującego prawidłowy miąższ gruczołu wykazuje znaczny stopień wzmocnienia, w tkance włóknistej stwierdza się upośledzenie wzmocnienia, co może być pomocne w ocenie stopnia zwłóknienia czy aktywności procesu chorobowego.
W diagnostyce zespołu Sjögrena, oprócz uznanych i sprawdzonych od wielu lat metod diagnostycznych, ostatnio wprowadza się także coraz więcej nowych, pomocnych w postawieniu ostatecznej diagnozy. Możemy do nich zaliczyć badania obrazowe (ultrasonografia ślinianek, rezonans magnetyczny ślinianek, sialografia rezonansu magnetycznego), serologiczne (przeciwciała przeciw alfa-fodrynie, przeciwciała przeciw receptorom muskarynowym typu 3). O ile w przypadku badań radiologicznych wydaje się bardzo prawdopodobne, że w niedługim czasie znajdą swoje miejsce w kryteriach diagnostycznych, o tyle wartość nowych markerów serologicznych nie jest tak jednoznaczna i będzie wymagała dalszych badań.

Piśmiennictwo
1. Dafni UG, Tzioufas AG, Staikos P, et al. Prevalence of Sjögren's syndrome in a closed rural community. Ann Rheum Dis 1997; 56: 521-5.
2. Thomas E, Hay EM, Hajeer A, et al. Sjögren's syndrome: a com-munity-based study of prevalence and impact. Br J Rheumatol 1998; 37: 1069-76.
3. Madaliński K, Dzierżanowska-Fangrat K, Jóźwiak P, i wsp. Rola zakażeń wirusem zapalenia wątroby typu C w patogenezie zespołu Sjögrena. Pol Arch Med Wewn 2002; 107: 167-71.
4. Delaleu N, Jonsson R, Koller MM. Sjögren's syndrome. Eur J Oral Sci 2005; 113: 101-13.
5. Bolstad AI, Jonsson R. Genetic aspects of Sjögren's syndrome. Arthritis Res 2002; 4: 353-9.
6. Vitali C, Bombardieri S, Jonsson R, et al. Classification criteria for Sjögren's syndrome: a revised version of the European criteria proposed by the American-European Consensus Group. Ann Rheum Dis 2002; 61: 554-8.
7. Fox RI, Robinson CA, Curd JG, et al. Sjögren's syndrome. Proposed criteria for classification. Arthritis Rheum 1986; 29: 577-85.
8. Manthorpe R, Oxholm P, Prause JU, et al. The Copenhagen criteria for Sjögren's syndrome. Scand J Rheumatol Suppl 1986; 61: 19-21.
9. Skopouli FN, Dafni U, Ioannidis JP, et al. Clinical evolution, and morbidity and mortality of primary Sjögren's syndrome. Semin Arthritis Rheum 2000; 29: 296-304.
10. Adatia FA, Michaeli-Cohen A, Naor J, et al. Correlation between corneal sensitivity, subjective dry eye symptoms and corneal staining in Sjögren's syndrome. Can J Ophthalmol 2004; 39: 767-71.
11. Kalk WW, Vissink A, Spijkervet FK, et al. Sialometry and sialochemistry: diagnostic tools for Sjögren's syndrome. Ann Rheum Dis 2001; 60: 1110-6.
12. Kalk WW, Vissink A, Stegenga B, et al. Sialometry and sialo-chemistry: a non-invasive approach for diagnosing Sjögren's syndrome. Ann Rheum Dis 2002; 61: 137-44.
13. Rabinow K, Weber AL. The technique of sialography. In: Radiology of the salivary glands. Rabinow K, Weber AL (eds). G.K. Hall Medical Publishers, Boston 1985; 1-103.
14. Tonami H, Higashi K, Matoba M, et al. A comparative study between MR sialography and salivary gland scintigraphy in the diagnosis of Sjögren syndrome. J Comp Ass Tomograph 2001; 25: 262-8.
15. Niemelä RL, Takalo R, Pääkkö, et al. Ultrasonography of salivary glands in primary Sjögren's syndrome. A comparison with mag-netic resonance imiging and magnetic resonance sialography of parotid glands. Rheumatology 2004; 43: 875-79.
16. Carotti M, Salaffi F, Manganelli P, et al. Ultrasonograpy and colour Doppler sonography of salivary glands in primary Sjögren's syndrome. Clin Reumatol 2001; 20: 213-19.
17. Giuseppetti GM, Argalia G, Salera D, et al. Ultrasonographic contrast-enhanced study of sicca syndrome. Eur J Radiol 2005; 54:225-32.
18. Fox RI, Robinson C, Curd J, et al. First international symposium on Sjögren's syndrome: suggested criteria for classification. Scand J Rheumatol Suppl 1986; 61: 28-30.
19. Greenspan JS, Daniels TE, Talal N, et al. The histopathology of Sjögren's syndrome in labial salivary gland biopsies. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1974; 37: 217-29.
20. Daniels TE. Salivary histopathology in diagnosis of Sjögren's syndrome. Scand J Rheumatol Suppl 1986; 61: 36-43.
21. Al-Hashimi I, Wright JM, Cooley CA, et al. Reproducibility of biopsy grade in Sjögren's syndrome. J Oral Pathol Med 2001; 30: 408-12.
22. Manthorpe R. How should we interpret the lower lip biopsy finding in patients investigated for Sjögren's syndrome? Arthritis Rheum 2002; 47: 114-5.
23. Niemela RK, Paakko E, Suramo I, et al. Magnetic resonance imaging and magnetic resonance sialography of parotid glands in primary Sjögren's syndrome. Arthritis Rheum 2001; 45: 512-8.
24. Ohbayashi N, Yamada I, Yoshino N, et al. Sjögren syndrome: comparison of assessments with MR sialography and conventional sialography. Radiology 1998; 209: 683-8.
25. Pourmand N, Wahren-Herlenius M, Gunnarsson I, et al. Ro/SSA and La/SSB specific IgA autoantibodies in serum of patients with Sjögren's syndrome and systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis 1999; 58: 623-9.
26. Haneji N, Nakamura T, Takio K, et al. Identification of alpha-fodr in as a candidate autoantigen in primary Sjögren's syndrome. Science 1997; 276: 604-7.
27. Witte T, Matthias T, Arnett FC, et al. IgA and IgG autoantibodies against alpha-fodrin as markers for Sjögren's syndrome.
J Rheumatol 2000; 27: 2617-20.
28. Witte T, Matthias T, Oppermann M, et al. Prevalence of anti-bodies against alpha-fodrin in Sjögren's syndrome: comparison of 2 sets of classification criteria. J Rheumatol 2003; 30: 2157-9.
29. Ruffatti A, Ostuni P, Grypiotis P, et al. Sensitivity and specificity for primary Sjögren's syndrome of IgA and IgG anti-alpha-fodrin antibodies detected by ELISA. J Rheumatol 2004; 31: 504-7.
30. Zandbelt MM, Vogelzangs J, Van De Putte LB, et al. Anti-alpha-fodrin antibodies do not add much to the diagnosis of Sjögren's syndrome. Arthritis Res Ther 2004; 6: 33-38.
31. Naito Y, Matsumoto I, Wakamatsu E, et al. Muscarinic acetylcholine receptor autoantibodies in patients with Sjögren's syndrome. Ann Rheum Dis 2005; 64: 510-11.