Acetylsalicylic acid and its application in disease prevention in postmenopausal women

Wstęp

Salicylany pochodzące z kory wierzby były stosowane w leczeniu bólu i zapalenia związanego z reumatyzmem i innymi dolegliwościami już od czasów starożytnych. W XIX w. w Europie opublikowano wyniki badań nad tymi związkami. Kolejne badania pozwoliły na odkrycie kwasu salicylowego jako aktywnego składnika oraz na jego późniejszą masową produkcję. Początkowo terapii tym preparatem nie stosowano długotrwale – przerywano je z powodu występowania dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego, a także w związku z nieprzyjemnym smakiem leku. Stało się to przyczyną wynalezienia przez Felixa Hoffmanna i Friedricha Bayera stabilniejszej i lepiej tolerowanej formy tego leku – kwasu acetylosalicylowego (acetylsalicylic acid – ASA; ryc. 1.). W 1899 r. opatentowano ten wynalazek, a lekowi nadano nazwę „Aspiryna” [1, 2]. Aspiryna jest prostym w syntezie związkiem należącym do niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ). Obecnie jest rozpowszechnionym środkiem przeciwbólowym i przeciwzapalnym, ale ze względu na swoje antypłytkowe działanie ma także zastosowanie w terapii schorzeń cywilizacyjnych, jak np. choroba niedokrwienna serca (ChNS) [3, 4].

Mechanizm działania

Mechanizm działania ASA polega na hamowaniu aktywności enzymu cyklooksygenazy (COX), zaangażowanego w syntezę prostanoidów, tj. tromboksanu A2, prostaglandyn i prostacykliny. Związki te powstają na drodze katalizowanego enzymatycznie utleniania kwasu arachidonowego pochodzącego z błony fosfolipidowej. Kwas arachidonowy jest metabolizowany przez syntazę cyklicznego nadtlenku prostaglandyny (PGHS), zwaną również COX [5]. Obecnie wyróżnia się następujące formy enzymu: konstytutywną (COX-1), indukowalną (COX-2), a także zlokalizowaną w obrębie ośrodkowego układu nerwowego (COX-3). Cyklooksygenaza-1 jest zaangażowana w syntezę prostanoidów związanych z utrzymaniem homeostazy w organizmie (ochrona błony śluzowej żołądka, agregacja płytek, zapewnienie sprawnego przepływu krwi w nerkach). Izoforma COX-2 nie jest powszechnie występującym enzymem w komórkach ssaków (występuje stale w komórkach śródbłonka); obserwuje się zwiększenie jej stężenia w przypadku procesu zapalnego, kiedy to bierze ona udział w syntezie prostanoidów odpowiedzialnych za dalszy rozwój reakcji zapalnej. Substratem enzymu są nienasycone kwasy tłuszczowe: dihomo-gamma-linolenowy, alfa-linolenowy, eikozapentaenowy, a zwłaszcza arachidonowy (arachidonic acid – AA). Kwasy te są uwalniane z błon komórkowych z udziałem fosfolipazy A2 (PLA2), a w mniejszym stopniu przez fosfolipazy C i D. Enzym ten ma dwie odrębne właściwości enzymatyczne: cyklooksygenazy i peroksydazy, co skutkuje produkcją odpowiednio PGG2 i PGH2. Prostaglandyna H2 podlega dalszym przemianom enzymatycznym, w wyniku których powstają prostaglandyny D2, E2, F2, I2 (prostacyklina) oraz tromboksan A2 (TXA2). W organizmie cząsteczka ASA ulega hydrolizie do reszty kwasu salicylowego oraz reaktywnej grupy acetylowej. Grupy acetylowe powodują acetylację białek poprzez mechanizm kowalencyjnego przyłączania się owych reszt do grup aminowych lub hydroksylowych aminokwasów. Jest to przykład nieenzymatycznej modyfikacji białek. Kwas acetylosalicylowy powoduje nieodwracalną acetylację seryny w centrum aktywnym COX (Ser-530 w przypadku COX-1 i Ser-516 w przypadku COX-2) [3]. Obserwuje się ok. 170 razy większą skuteczność hamowania COX-1 niż COX-2 przez ASA. W obecności aspiryny COX-1 jest nieaktywna, podczas gdy COX-2 przekształca AA nie do PGG2, ale do kwasu 15-R-hydroksyeikozatetraenowego (15-R-HETE). Rezultatem tego jest zmniejszona produkcja prostaglandyn i TXA2, co jest uważane jednocześnie za efekt terapeutyczny i toksyczny działania ASA. Z punktu widzenia chorób sercowo-naczyniowych klinicznie użyteczny jest głównie efekt przeciwzakrzepowy ASA [6, 7].

Farmakokinetyka kwasu acetylosalicylowego

Kwas acetylosalicylowy jest bardzo szybko absorbowany z przewodu pokarmowego i w ciągu 60 min obserwuje się zahamowanie funkcji płytek krwi, które jest związane z wydłużeniem czasu krwawienia oraz inhibicji agregacji płytek zależnej od TXA2. Efekty te widoczne są jeszcze zanim ASA jest wykrywalny w krążeniu obwodowym, co przypisuje się ekspozycji płytek na ten lek w krążeniu wrotnym. Czas połowicznego rozpadu ASA w osoczu wynosi zaledwie 20 min, jednak ze względu na fakt, że płytki krwi nie mają jądra, nie są w stanie wygenerować nowej COX. Efekt działania ASA trwa tak długo, aż płytki z zablokowaną COX nie zostaną wymienione na nowe. Po jednorazowej dawce aspiryny aktywność COX stopniowo wzrasta, jednak dopiero po upływie 10–14 dni wyjściowa aktywność tego enzymu może być odtworzona (całkowita wymiana płytek na nowe) [3, 8].

Znaczenie kwasu acetylosalicylowego w profilaktyce chorób układu krążenia

Choroby układu krążenia są w dzisiejszych czasach główną przyczyną zgonów. Jednym z częściej występujących schorzeń z tej grupy jest miażdżyca naczyń krwionośnych, która może prowadzić do kolejnych powikłań, m.in. ChNS. Za przyczynę ChNS uważa się wzmożoną aktywację płytek krwi, co wspólnie z miażdżycą naczyń krwionośnych skutkuje występowaniem zakrzepic i powikłań sercowo-naczyniowych. Choroba niedokrwienna serca jest jedną z głównych przyczyn śmierci kobiet po menopauzie w krajach uprzemysłowionych [9]. Mają one także dużo gorsze rokowania po ostrym zawale serca w porównaniu z mężczyznami [10] oraz nietypowe objawy ChNS, co prowadzi do opóźnień w diagnostyce. Dzięki korzystnemu działaniu hormonów płciowych kobiety zapadają na tę chorobę w późniejszym wieku niż mężczyźni [11]. Pomimo pozytywnego wpływu estrogenów na układ krążenia terapia hormonalna wieku menopauzalnego powoduje prozakrzepowe zmiany w układzie hemostazy, zwiększając w ten sposób 2–3-krotnie częstość występowania powikłań zakrzepowo-zatorowych [12, 13]. Badania Aschbachera i wsp. [14] przeprowadzone na grupie kobiet w wieku 52–87 lat wykazały, że terapia hormonalna zwiększa agregację płytek i powoduje zwiększenie ilości receptorów dla fibrynogenu na powierzchni aktywowanych płytek krwi. W celu określenia związku pomiędzy przyjmowaniem ASA a zmniejszeniem śmiertelności z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego Berger i wsp. [15] przeprowadzili szeroko zakrojone badania na kobietach po menopauzie. Obejmowały one 8926 kobiet (z czego 4101 przyjmowało ASA) w wieku 50–79 lat. Trzydzieści procent badanych kobiet przyjmowało dawkę 81 mg ASA, natomiast 70% – dawkę 325 mg. Stosowanie ASA było związane ze znacznie mniejszym ryzykiem wystąpienia zgonu z różnych powodów (współczynnik ryzyka 0,86), a także było związane ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia zgonu związanego z układem sercowo-naczyniowym. Pomiędzy dawką 81 mg a 325 mg nie było istnych statystycznie różnic w zmniejszaniu ryzyka zgonu.

Zjawisko oporności na aspirynę

Kwas acetylosalicylowy jest bardzo skutecznym lekiem stosowanym w profilaktyce arteriosklerozy. Jednakże u niektórych pacjentów nie obserwuje się ochronnego działania leku pomimo jego regularnego przyjmowania [16]. Jak dotąd, nie powstała powszechnie akceptowana definicja określająca zjawisko braku odpowiedzi na zastosowane leczenie antypłytkowe. Klinicznym obrazem tego zjawiska jest występowanie zakrzepicy naczyniowej u osób regularnie przyjmujących ASA (75–150 mg/dobę), czyli brak terapeutycznego działania aspiryny. Jest to tzw. kliniczna oporność na ASA. Terminem aspirynooporność określa się również niezdolność aspiryny do hamowania agregacji płytek krwi ex vivo, jak również do hamowania syntezy TXA2 [6, 17–19].

Weber i wsp. [6, 18] wydzielili trzy typy oporności na ASA:

• farmakokinetyczną – kiedy obserwowana jest inhibicja agregacji płytek krwi i syntezy TXA2 w warunkach in vitro, ale brak tego efektu w warunkach in vivo;

• farmakodynamiczną – występuje zahamowanie formowania TXA2 – zarówno in vivo, jak i in vitro;

• pseudooporność – obserwuje się agregację płytek krwi pomimo całkowitego zahamowania syntezy TXA2.



Dotychczas nie wyjaśniono przyczyn występowania zjawiska oporności na aspirynę. Odpowiedź płytek na leczenie ASA jest cechą osobniczą. Oznacza to, że taka sama dawka leku u jednych pacjentów ma działanie terapeutyczne, u innych może nie wywołać pożądanego efektu [6, 7].

Nie można także jednoznacznie określić na poziomie molekularnym przyczyn zmniejszonej wrażliwości osobniczej płytek na działanie ASA. Wśród czynników decydujących o zmniejszonej skuteczności można wyróżnić:

• czynniki farmakodynamiczne (mające bezpośredni wpływ na reaktywność płytek) – stany zapalne, dyslipidemie, stres oksydacyjny, hiperglikemie, pozapłytkowa synteza tromboksanu, trombogeneza;

• czynniki farmakokinetyczne – nieregularne przyjmowanie leku, zaburzenia wchłaniania, interakcje z innymi lekami, niewystarczająca dawka, wzmożony metabolizm.



Zróżnicowanie skuteczności działania ASA powodowane czynnikami farmakodynamicznymi i farmakokinetycznymi może być uwarunkowane przez [1, 6, 18]:

• środowisko:

– pora dnia;

– palenie tytoniu;

– wysiłek fizyczny;

• czynniki genetyczne;

• ekspresję izoformy COX-2, która nie jest hamowana małymi dawkami ASA, w wyniku czego obserwowana jest synteza TXA2 pomimo zahamowania COX-1;

• polimorfizm genów kodujących COX-1, COX-2 i syntazy tromboksanu, w związku z czym może powstawać enzym o zmienionej strukturze centrum aktywnego, co uniemożliwia acetylację przez ASA;

• powstawanie COX-1 w makrofagach i komórkach śródbłonka;

• polimorfizmy receptorów PIA1/A2 (dla kolagenu), P2Y1/12 (dla ADP).

Wpływ kwasu acetylosalicylowego na ryzyko wystąpienia raka piersi

Obok chorób układu krążenia, nowotwory są jedną z głównych przyczyn zgonów. Wśród występujących u kobiet pierwsze miejsce zajmuje rak piersi (ponad 70% zachorowań dotyczy kobiet w wieku pomenopauzalnym) [20]. Prostaglandyna E2 jest regulatorem aktywności aromatazy, czyli enzymu przekształcającego androgeny do estrogenów [21]. U kobiet po menopauzie konwersja ta jest głównym źródłem estrogenów krążących we krwi, dlatego też hamowanie aktywności aromatazy dzięki zmniejszonej syntezie PGE2 przez COX może zmniejszać ryzyko wystąpienia raka piersi [22]. Badania Hudson i wsp. [23] wykazały 16-procentowe zmniejszenie stężenia estradiolu w surowicy u kobiet po menopauzie stosujących ASA lub inne NLPZ w porównaniu z grupą kobiet nieprzyjmujących tej grupy leków. Bardia i wsp. [24] przeanalizowali populację

26 580 kobiet w wieku 59–77 lat, które w przeszłości nie miały incydentów nowotworowych. Przez 13 lat zaobserwowano 1581 przypadków wystąpienia raka piersi. Kobiety, które regularnie przyjmowały ASA, miały o 20% zmniejszone ryzyko wystąpienia raka piersi w porównaniu z grupą kobiet nieprzyjmujących aspiryny. Kolejną analizę wykonali Johnson i wsp. [25]. Obejmowała ona 27 616 kobiet pomiędzy 55. a 69. r.ż. Po 6 latach zaobserwowano 938 incydentów wystąpienia nowotworu piersi. Przyjmowanie ASA wiązało się ze zmniejszeniem współczynnika ryzyka wystąpienia raka, który w porównaniu z grupą kobiet nieprzyjmujących ASA wynosił 0,80. W pracy tej zaobserwowano tendencję do zmniejszania się ryzyka wystąpienia raka piersi wraz ze wzrostem częstotliwości przyjmowania ASA. Dla kobiet, które deklarowały przyjmowanie leku 6 lub więcej razy w tygodniu, współczynnik ryzyka wynosił 0,71. Najobszerniejsza analiza, obejmująca ponad

80 000 kobiet w wieku 50–79 lat, została przeprowadzona przez Harrisa i wsp. [26]. Po 43 miesiącach zaobserwowano 1392 przypadki wystąpienia raka piersi w tej grupie kobiet. Przyjmowanie ASA w dawkach powyżej 100 mg dziennie powodowało zmniejszenie współczynnika ryzyka raka piersi do 0,90 w przypadku przyjmowania ASA od roku do 4 lat i zmniejszenie współczynnika do 0,80 w przypadku przyjmowania dłużej niż 5 lat. Dawki poniżej 100 mg nie wykazywały istotnego statystycznie zmniejszenia współczynnika ryzyka. Wszystkie te obserwacje potwierdzają udział PGE2 w etiologii raka piersi. Daje to możliwość stosowania ASA w profilaktyce tego typu nowotworów.

Wpływ kwasu acetylosalicylowego

na układ kostny

Jedną z głównych chorób wywołanych małym stężeniem 17-estradiolu w osoczu po okresie menopauzy jest osteoporoza. Małe stężenie 17-estradiolu powoduje pobudzenie działania osteoklastów i hamuje aktywność osteoblastów [27]. Badania Bauera i wsp. [28] przeprowadzone na 7786 kobietach powyżej

65. r.ż. wykazały 3,1-procentowy wzrost gęstości mineralnej kości w przypadku kręgosłupa u grupy regularnie przyjmującej ASA przez okres 12 miesięcy. Obserwacje te potwierdzają, że hamowanie COX jest również ważne w kolejnej przypadłości okresu pomenopauzalnego, jaką jest osteoporoza.

Podsumowanie

Kwas acetylosalicylowy dzięki zdolności do hamowania aktywności COX ma szereg zastosowań leczniczych. Najważniejszym i najlepiej poznanym jest bez wątpienia działanie antypłytkowe, dlatego największe zastosowanie lek ten znajduje w profilaktyce i leczeniu chorób układu krążenia. Jednak zaangażowanie COX w wiele różnych procesów zachodzących w organizmie daje możliwość zastosowania ASA także w innych schorzeniach. Udowodnione zmniejszanie ryzyka wystąpienia raka piersi czy hamowanie skutków osteoporozy dają duże nadzieje na skuteczniejszą profilaktykę dla kobiet po okresie menopauzy, których te schorzenia (podobnie jak schorzenia układu krwionośnego) najbardziej dotyczą.

Piśmiennictwo

1. McKee SA, Sane DC, Deliargyris EN. Aspirin resistance in cardiovascular disease: a review of prevalence, mechanisms, and clinical significance. Thromb Haemost 2002; 88: 711-5.

2. Patrono C, Rocca B. Nonsteroidal antiinflammatory drugs: past, present and future. Pharmacol Res 2009; 59: 285-9.

3. Awtry EH, Loscalzo J. Aspirin. Circulation 2000; 101: 1206-18.

4. Patrono C. Aspirin: new cardiovascular uses for an old drug. Am J Med 2001; 110: 62-5.

5. Cattaneo M. Aspirin and clopidogrel: efficacy, safety, and the issue of drug resistance. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004; 24: 1980-7.

6. Watała C, Golański J. Fizjologiczne i molekularne mechanizmy oporności na kwas acetylosalicylowy. Kardiol Dypl 2005; 2: 16-20.

7. Golański J, Chłopicki S, Golański R, et al. Resistance to aspirin in patients after coronary artery bypass grafting is transient: impact on the monitoring of aspirin antiplatelet therapy. Ther Drug Monit 2005; 27: 484-90.

8. Altman R, Luciardi HL, Muntaner J, Herrera RN. The antithrombotic profile of aspirin. Aspirin resistance, or simply failure? Thromb J 2004; 2: 1.

9. Wenger N. Coronary heart disease: an older woman’s major health risk. BMJ 1997; 315: 1085-90.

10. Hanratty B, Lawlor DA, Robinson MB, et al. Sex differences in risk factors, treatment and mortality after acute myocardial infarction: an observational study. J Epidemiol Community Health 2000; 54: 912-6.

11. Raza JA, Reinhart RA, Movahed A. Ischemic heart disease in women and the role of hormone therapy. Int J Cardiol 2004; 96: 7-19.

12. Borowiecka M, Połać I, Kontek B i wsp. Wpływ stosowania doustnej hormonalnej terapii na kinetykę procesów: tworzenia skrzepu i fibrynolizy kobiet w wieku okołomenopauzalnym. Przegląd Menopauzalny 2010; 2: 91-4.

13. Sumino H, Ichikawa S, Sawada Y, et al. Effects of hormone replacement therapy on blood coagulation and fibrinolysis in hypertensive and normotensive postmenopausal women. Thromb Res 2005; 115: 359-66.

14. Aschbacher K, von Känel R, Mills PJ, et al. Combination of caregiving stress and hormone replacement therapy is associated with prolonged platelet activation to acute stress among postmenopausal women. Psychosom Med 2007; 69: 910-7.

15. Berger JS, Brown DL, Burke GL, et al. Aspirin use, dose, and clinical outcomes in postmenopausal women with stable cardiovascular disease: the Women’s Health Initiative Observational Study. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2009; 2: 78-87.

16. Sane DC, McKee SA, Malinin AI, Serebruany VL. Frequency of aspirin resistance in patients with congestive heart failure treated with antecedent aspirin. Am J Cardiol 2002; 90: 893-5.

17. Eikelboom JW, Hankey GJ. Aspirin resistance: a new independent predistor of vascular events? J Am Coll Cardiol 2003; 41: 966-8.

18. Kour D, Tandon V, Kapoor B, et al. Aspirin Resistance. New Hor 2006; 41: 116-7.

19. Patrono C. Aspirin resistance: definition, mechanisms and clinical read-outs. J Thromb Haemost 2003; 1: 1710-3.

20. Gulas N, Mackiewicz J, Pawlik P, Cichy W. Aspekty psychologiczne raka piersi u kobiet w okresie menopauzy. Przegląd Menopauzalny 2007; 1: 19-22.

21. Zhao Y, Agarwal VR, Mendelson CR, Simpson ER. Estrogen biosynthesis proximal to a breast tumor is stimulated by PGE2 via cyclic AMP, leading to activation of promoter II of the CYP19 (aromatase) gene. Endocrinology 1996; 137: 5739-42.

22. Brueggemeier RW, Su B, Sugimoto Y, et al. Aromatase and COX in breast cancer: enzyme inhibitors and beyond. J Steroid Biochem Mol Biol 2007; 106: 16-23.

23. Hudson AG, Gierach GL, Modugno F, et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drug use and serum total estradiol in postmenopausal women. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2008; 17: 680-7.

24. Bardia A, Olson JE, Vachon CM, et al. Effect of aspirin and other NSAIDs on postmenopausal breast cancer incidence by hormone receptor status: results from a prospective cohort study. Breast Cancer Res Treat 2011; 126: 149-55.

25. Johnson TW, Anderson KE, Lazovich D, Folsom AR. Association of aspirin and nonsteroidal anti-inflammatory drug use with breast cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2002; 11: 1586-91.

26. Harris RE, Chlebowski RT, Jackson RD, et al. Breast cancer and nonsteroidal anti-inflammatory drugs: prospective results from the Women’s Health Initiative. Cancer Res 2003; 63: 6096-101.

27. Tkaczuk-Włach J, Sobstyl M, Jakiel G. Osteoporoza – obraz kliniczny, czynniki ryzyka i diagnostyka. Przegląd Menopauzalny 2010; 2: 113-7.

28. Bauer DC, Orwoll ES, Fox KM, et al. Aspirin and NSAID use in older women: effect on bone mineral density and fracture risk. Study of Osteoporotic Fractures Research Group. J Bone Miner Res 1996; 11: 29-35.