Acne in gynecological practice

Wstęp
Trądzik pospolity (Acne vulgaris) jest jedną z najczęstszych chorób skóry kierujących pacjentki do ginekologa. Występuje u ok. 80–85% kobiet między 15. a 24. rokiem życia [1], 12% kobiet powyżej 25. roku życia i 3% między 35. a 44. rokiem życia [2]. Jest to duża grupa pacjentek, a 15–30% osób z trądzikiem wymaga intensywnego leczenia [3]. Dla nastolatek trądzik niesie znaczące obciążenia emocjonalne, pojawia się w przełomowym momencie ich rozwoju psychospołecznego i może prowadzić do istotnych zaburzeń samooceny. Reakcje psychologiczne u osób z trądzikiem to m.in.: wycofywanie się, zaburzenia funkcjonowania w społeczeństwie, depresja i lęk [4]. Psychika dojrzewających dziewcząt jest pod tym względem wrażliwsza niż chłopców w tym samym wieku. Ginekolog jest często pierwszym lekarzem, do którego zgłaszają się nastolatki lub młode kobiety z trądzikiem, choć bezpośrednią przyczyną wizyty może być chęć stosowania antykoncepcji.

Etiopatogeneza
Skóra wraz z jej przydatkami jest docelowym organem działania androgenów, ma bowiem kompletny mechanizm enzymatyczny niezbędny do syntezy wysoko aktywnych androgenów z biologicznie słabych lub nieefektywnych prekursorów androgenów. Zaburzenia związane z oddziaływaniem androgenów nie występują przed okresem dojrzewania [1]. Objawy zwykle pojawiają się w okresie dojrzewania, co wiąże się ze zwiększeniem stężenia androgenów pochodzenia zarówno nadnerczowego, jak i jajnikowego [1]. W warunkach prawidłowych dobowe wytwarzanie testosteronu u kobiet wynosi 0,2–0,3 mg [5]. Androgeny dzieli się na 3 grupy zależnie od ich pochodzenia: jajnikowe, nadnerczowe oraz przekształcane w tkankach obwodowych. Testosteron jest aktywny zarówno w mózgu, jak i mięśniach, natomiast w skórze ulega najpierw przemianie do dihydrotestosteronu (DHT). Enzymem pośredniczącym w tej przemianie jest 5a-reduktaza. U zdrowej kobiety jajniki wytwarzają 25% ogólnej puli testosteronu, natomiast u kobiet z objawami hirsutyzmu odsetek ten może być większy. Kolejne 25% puli testosteronu jest produkowane w nadnerczach, podobnie jak prawie 90% dehydroepiandrosteronu (DHEA) i 100% siarczanu dehydroepiandrosteronu (DHEAS). Pozostałe 50% testosteronu wytwarzane jest na drodze konwersji obwodowej głównie z androstendionu wytwarzanego w jajnikach. Silnie działającymi obecnymi we krwi u kobiet androgenami są zatem: testosteron i dihydrotestosteron (DHT). Ten ostatni charakteryzuje się 2,5-krotnie silniejszym działaniem od testosteronu. We krwi w postaci wolnej występuje 1–2% testosteronu. Pozostały testosteron w 80% jest związany z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG), w 19% z albuminami; SHBG jest glikoproteiną produkowaną głównie w wątrobie. Biologicznie aktywna jest ta część puli testosteronu, która nie jest związana z globuliną. Nastolatki cierpiące z powodu poważnych objawów trądziku należą do grupy ryzyka rozwoju ciężkich postaci choroby i zmian bliznowatych w późniejszych okresach życia [6]. Wzmożona czynność gruczołów łojowych pobudzanych przez androgeny ma podstawowe znaczenie w etiologii tej choroby [7–9]. Dihydrotestosteron powoduje powiększenie gruczołu łojowego i nasilenie tempa przemian metabolicznych w sebocytach. Wtórnym zjawiskiem prowadzącym w konsekwencji do upośledzenia drenażu łoju jest zaburzenie rogowacenia ujścia gruczołów łojowych i formowanie zaskórników. Ostatnim ogniwem w tym łańcuchu jest kolonizacja bakterii Propionibacterium acnes (P. acnes) w obrębie wykwitów. Wytwarzają one mediatory zapalenia – lipazy, proteazy, oraz powstające bezpośrednio w łoju kwasy tłuszczowe [10]. P. acnes są w głównej mierze odpowiedzialne za wyzwolenie odczynu zapalnego w trądziku oraz pełnią pośrednią funkcję w nasileniu komedogenezy [11].


Postacie trądziku
Zmiany skórne występujące w trądziku można podzielić na [11]:
• łojotok,
• wykwity niezapalne (zaskórniki zamknięte i otwarte),
• wykwity zapalne (grudki, krosty, nacieki).
W zależności od tego, który rodzaj wykwitów dominuje, klinicznie można wyróżnić następujące postacie trądziku [11]:
• zaskórnikowy,
• grudkowo-krostkowy,
• ropowiczy,
• bliznowaty,
• piorunujący,
• z wydrapania,
• odwrócony.
W łagodnych postaciach schorzenia stwierdza się przede wszystkim zaskórniki, niewielką liczbę grudek lub krost oraz brak guzków. W chorobie o umiarkowanym nasileniu występują zaskórniki, grudki i krosty i niewielka liczba guzków. Ciężka postać charakteryzuje obecność zaskórników i licznych lub rozległych zmian grudkowych, krost i guzków [5].
Leczenie
Wybór metody leczenia zależy od postaci trądziku. Łagodne postacie wymagają jedynie leczenia miejscowego, w ciężkich stosuje się leczenie skojarzone – zewnętrzne i ogólne. Leczenie trądziku jest często procesem długotrwałym, w wielu przypadkach niemożliwe jest trwałe wyleczenie [11]. Przy pierwszej wizycie powinno się dokładnie przedstawić mechanizm powstawania trądziku i sposoby jego leczenia. Chorzy z trądzikiem łatwiej popadają w depresję i mają często obniżoną samoocenę. Stwarza to problemy w szkole, w pracy, w nawiązywaniu kontaktów interpersonalnych. Lekarze ginekolodzy muszą pamiętać, że trądzik pojawiający się w młodym wieku może być objawem schorzenia ogólnoustrojowego, zwłaszcza w sytuacji występowania innych objawów hiperandrogenizmu (np. hirsutyzmu) [1]. Należy brać pod uwagę zespół policystycznych jajników, późno objawiający się wrodzony przerost kory nadnerczy, chorobę Cushinga, rzadko występujące nowotwory jajnika produkujące testosteron. Leczenie powinno uchronić pacjentkę przed odległymi następstwami choroby nie tylko związanymi z rozwojem zmian bliznowatych, ale również schorzeniami układu sercowo-naczyniowego, cukrzycą typu 2 oraz nowotworami endometrium [1].


Leczenie miejscowe
Ginekolodzy powinni znać preparaty stosowane w łagodnych i umiarkowanych postaciach trądziku. Na ogół lekami pierwszego rzutu są preparaty miejscowe. Preparaty do stosowania miejscowego mogą być stosowane w formie monoterapii w łagodnym trądziku. Jako leki pierwszego rzutu poleca się miejscowe retinoidy. W średnio nasilonym i ciężkim trądziku wskazane jest leczenie skojarzone. W łagodnej postaci trądziku grudkowo-krostkowego wskazane jest łączenie nadtlenku benzoilu lub tretynoiny z antybiotykami [12]. Nie zaleca się łącznego stosowania nadtlenku benzoilu i tretynoiny ze względu na większe prawdopodobieństwo podrażnienia skóry. W umiarkowanych i ciężkich postaciach trądziku leki miejscowe należy kojarzyć z terapią ogólną. Wyjątkiem jest ogólnie podawana izotretinoina, która nie wymaga równoczesnego stosowania preparatów miejscowych (poza natłuszczaniem czerwieni wargowej lub ewentualnie nawilżania skóry emolientami) [11]. Po zakończeniu terapii doustnej wskazane jest stosowanie podtrzymującej terapii miejscowej. Retinoidy stosowane miejscowo to tretynoina (kwas witaminy A, kwas all-trans witaminy A), izotretynoina (kwas 13-cis witaminy A) oraz ostatnio wprowadzony adapalen i tazaroten [13]. Preparaty tretinoiny podawane miejscowo przyspieszają dojrzewanie komórek oraz zmniejszają ich przyleganie w zrogowaciałych warstwach naskórka. Tretinoina działa swoiście na prekursory zaskórników, dzięki czemu zapobiega tworzeniu się nowych wykwitów i progresji trądziku [14]. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są: rumień skóry, złuszczanie naskórka i uczucie pieczenia skóry. Można temu zapobiegać, stosując preparaty co drugi dzień oraz rozpoczynając leczenie od niskich stężeń leku [14]. Nieco nowszym retinoidem przeznaczonym do stosowania miejscowego jest adapalen. Wydaje się, że adapalen ze wszystkich dotychczas stosowanych retinoidów wywiera najsilniejszy efekt przeciwzapalny w trądziku [15]. Podobnie jak preparaty tretynoiny, tazaroten jest bezwzględnie przeciwwskazany u kobiet w ciąży. Nadtlenek benzoilu jest lekiem stosowanym w leczeniu miejscowym trądziku pod postacią roztworów, żeli, kremów. Wykazuje działanie przeciwbakteryjne i komedolityczne [11]. Lek ten ułatwia ewakuację wydzieliny gruczołów łojowych. Podczas jego rozkładu dochodzi do uwolnienia tlenu, co stwarza niekorzystne warunki rozwoju dla bez- tlenowców. W jego działaniu przeciwbakteryjnym praktycznie nie obserwuje się oporności. Redukując populację bakterii Propionibacterium acnes, zmniejsza wytwarzanie wolnych kwasów tłuszczowych i zapobiega reakcjom zapalnym w okolicy jednostki włosowo-łojowej. W rezultacie potęguje efekt przeciwzapalny [16]. Preparaty nadtlenku benzoilu można stosować w monoterapii lub jako terapię wspomagającą, głównie w grudkowo-krostkowych postaciach trądziku. Aby zapobiec działaniom niepożądanym, zaleca się rozpoczynanie terapii od preparatów nadtlenku benzoilu w mniejszych stężeniach jeden raz dziennie. Stopniowo można przechodzić do większych stężeń, aplikowanych dwukrotnie w ciągu dnia.

Antybiotyki stosowane miejscowo
Dobrze tolerowanymi antybiotykami hamującymi rozwój P. acnes są erytromycyna i klindamycyna. Ze względu na działanie przeciwbakteryjne, miejscowa antybiotykoterapia jest szczególnie wskazana w przypadku trądziku grudkowo-krostkowego. Ograniczeniem antybiotykoterapii jest stosunkowo częste występowanie oporności bakterii oraz bardzo rzadko – reakcji alergicznych [14]. Stosunkowo częstą oporność daje erytromycyna; stąd korzystniejsze jest łączenie erytromycyny z nadtlenkiem benzoilu [12, 16]. Leczenie za pomocą preparatu Benzamycin (zawierający nadtlenek benzoilu i erytromycynę) ogranicza rozwój oporności P. acnes, a także zwiększa skuteczność terapii skojarzonej z erytomycyną lub klindamycyną [16].

Kwas azelainowy dostępny w postaci 20-procentowego kremu o nazwie Skinoren (w Stanach Zjednoczonych Azelex) jest często stosowany w terapii miejscowej trądziku. Charakteryzuje się wielokierunkowym mechanizmem działania: poza działaniem przeciwbakteryjnym skierowanym przeciwko szczepom Propionibacterium acnes oraz Staphylococus epidermidis, wykazuje aktywność keratolityczną i przeciwzaskórnikową.

Leczenie ogólne
Antybiotyki podawane ogólnie
Skuteczna terapia umiarkowanych i ciężkich postaci trądziku wymaga leczenia ogólnego. Najczęściej stosowana jest antybiotykoterapia doustna na ogół w połączeniu z preparatami podawanymi miejscowo. Wykorzystywane są następujące antybiotyki: tetracyklina, pochodna tetracykliny – doksycyklina, erytromycyna. W przypadkach oporności na tetracykliny stosuje się azytromycynę [11]. W niektórych sytuacjach, szczególnie przy zakażeniach wywołanych ziarniakami, oraz można podawać kotrymoksazol [11].
Leczenie hormonalne Idea takiego leczenia polega na doprowadzeniu do zmniejszenia syntezy androgenów, zwiększeniu wiązania ich z globuliną, ograniczeniu przekształcania w formy najbardziej aktywne biologicznie i zablokowaniu receptora androgenowego.
Dwuskładnikowe tabletki antykoncepcyjne
Istnieje wiele prac naukowych przemawiających za skutecznością leczenia trądziku za pomocą dwuskładnikowych tabletek antykoncepcyjnych – zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z innymi lekami doustnymi lub miejscowymi [17–19]. Mechanizm działania jest wielokierunkowy. Doustne tabletki antykoncepcyjne bezpośrednio hamują wytwarzanie androgenów w jajnikach i nadnerczach oraz kompetycyjnie blokują 5a-reduktazę. Estrogeny zawarte w tabletkach nasilają wytwarzanie SHBG w wątrobie, powodując zmniejszenie stężenia wolnej frakcji testosteronu. Składnik gestagenny tabletek wykazuje różne powinowactwo do receptora androgennego i w ten sposób może oddziaływać na skórę. Badania Kranzlina [17], w których wykorzystano tabletki antykoncepcyjne zawierające desogestrel, wykazały statystycznie znaczące zmniejszenie wydzielania łoju po 2 i 4 mies. stosowania. Wizualna skala wyglądu zdecydowanie poprawiła się, ale jakość życia badanych kobiet tylko minimalnie (w porównaniu z grupą kontrolną). Norgestymat charakteryzujący się słabym powinowactwem do receptora androgennego znacząco zmniejszał objawy trądziku [17].


Antyandrogeny
Octan cyproteronu
W leczeniu trądziku najczęściej jest stosowany w formie dwuskładnikowej tabletki antykoncepcyjnej. Wykorzystuje się jego właściwości antagonistyczne w stosunku do receptora androgenowego, hamuje również aktywność 5a-reduktazy w skórze. Octan cyproteronu zmniejsza również ilość wolnego testosteronu przez pobudzanie enzymów wątrobowych i wzrost produkcji SHBG. Wiele badań potwierdza jego silniejsze działanie zmniejszające objawy trądziku w porównaniu z desogestrelem, czy lewonorgestrelem [20], ale są również prace wykazujące podobne efekty przy stosowaniu desogestrelu [21]. Wprowadzony ostatnio drospirenon porównywano z octanem cyproteronu w badaniach van Voltena [22]. Stwierdzono, że doustna tabletka antykoncepcyjna zawierająca octan cyproteronu zmniejsza liczbę zmian trądzikowych w 59%, natomiast z drospirenonem w 63% po 9 mies. stosowania. Różnice między grupami były istotne statystycznie. Ma to duże znaczenie w praktyce ze względu na właściwości hepatotoksyczne octanu cyproteronu [23].


Spironolakton
Jest to lek moczopędny o działaniu antyandrogennym, zmniejszający wytwarzanie androgenów w nadnerczach i jajnikach, antagonista receptorów dla dihydrotestosteronu w gruczołach łojowych [8]. W leczeniu trądziku skuteczne są dawki 100–200 mg na dobę [17]. Do najczęstszych działań niepożądanych należą: zaburzenia cyklu miesiączkowego, tkliwość piersi i hiperkaliemia [17, 18]. Spironolakton można podawać w połączeniu z antybiotykami i doustnymi środkami antykoncepcyjnymi (co redukuje zaburzenia miesiączkowania). Ma on potencjalnie teratogenny wpływ na płody płci męskiej, dlatego też należy pamiętać o skutecznej formie antykoncepcji [1].
Izotretinoina podawana doustnie
W przypadkach zaawansowanych, opornych na leczenie zmian trądzikowych bądź przy braku skuteczności standardowego leczenia umiarkowanych postaci należy sięgnąć po preparaty izotretinoiny [24, 25]. Najczęściej na tym etapie leczenie powinien prowadzić dermatolog. Ginekolog, przewidując konieczność takiego leczenia, zanim skieruje pacjentkę do dermatologa, powinien rozważyć podawanie doustnych środków antykoncepcyjnych, zważywszy na teratogenny wpływ tretinoiny [25].
Podsumowanie
Trądzik pospolity ze względu na częstość występowania wśród kobiet w różnym wieku nie może być niezauważony i zbagatelizowany przez ginekologa. To właśnie ginekolog może pierwszy rozpocząć diagnostykę różnicową hiperandrogenizmu. Liczne badania naukowe potwierdzają pozytywny efekt leczenia hormonalnego trądziku, co można skutecznie wykorzystywać w codziennej praktyce.


Piśmiennictwo
1. Deitch HR, Adams Hillard PJ. A gynecologist’t guide to acne. Contemporary Ob Gyn 2002; 47: 88-90. 2. White GM. Recent findings in the epidemiology, classification and subtypes of acne vulgaris. J Am Acad Dermatol 1998; 39: 534-7. 3. Stern RS. Dermatologist and office-based care of dermatologic diease in the 21st century. J Invest Dermatol Symp Proc 2004; 9: 126-30. 4. Aktan S, Ozmen E, Sanli B. Anxiety, depression and nature of acne vulgaris in adolescents. Int J Dermatol 2000; 39: 354-7. 5. Skałba P. Endokrynologia ginekologiczna. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 1998. 6. Lucy AW, Biro FM, Simbartl LA, et al. Predictors of severity of acne vulgaris in young adolescent girl: results of five year longitudinal study. I Pediatr 1997; 130: 30-9. 7. Gollnick H. Current concepts of the pathogenesis of acne. Imlications for drug treatment. Drugs 2003; 63: 1579-96. 8. Pawin H, Beylot C, Chivot M, et al. Physiopathology of acne vulgaris: recent data, new understanding of the treatments. Eur J Dermatol 2004; 14: 4-12. 9. Zouboulis CC, Eady A, Philpott M, et al. What is the pathogenesis of acne? Exp Dermatol 2005; 14: 143-152. 10. Jeremy AH, Holland DB, Roberts SG et al. Inflammatory events are involved in acne lesion initiation. J Invest Dermatol 2003; 121: 20-7. 11. Wolska H, Gliński W, Placek W. Trądzik zwyczajny-patogeneza i leczenie. Konsensus PTD. Przegl Dermatol 2007; 2: 171-8. 12. Ozolins M, Eady Ea, Aver A, et al. Randomised controlled mulriple treatment comparison to provide a cost-effectiveness rationale for the selection of antimocrobial therapy in acne. Health Technol Assess 2005; 9: 25-8. 13. Thielitz A, Krautheim A, Gollnick H. Update in retinoid therapy of acne. Dermatologic Therapy 2006; 19: 272-9. 14. Gollnick H, Schramm M. Topical therapy in acne. I Eur Acad Dermatol Venereol 1998; 11: 8-12. 15. Jacyk WK. Adapalene in the treatment of African patient. J Eur Acad Dermatol Venereol 2001; 15: 37-42. 16. Leyden JJ. A review of the use of combination therapies for the treatment of acne vulgaris. J Am Acad Dermatol 2003; 49: 200-9. 17. Kranzlin HT, Nap MA. The effect of phasic oral contraceptive containing desogestrel on seborrhea and acne. Eur J Contracep Reprod Health Care 2006; 11: 6-13. 18. Huber J, Walch K. Treating acne with oral contraceptives: use of lower doses. Contracep 2006; 73: 23-29. 19. Breitkopf DM, Rosen MP, Young SL et al. Efficacy of second versus third generation oral contraceptives in the treatment of hirsutism. Contracep 2003; 67: 349-353. 20. Kacper P. Cyproterone acetate: a genotoxic carcinegen? Pharmacol Toxicol 2001; 88: 223-31. 21. Erkkola R, Hirvonen E, Luikku J, et al. Ovulation inhibitors containing cyproterone acetate or desogestrel in the treatment of hyperandrogenic symptoms. Acta Obstet Gynecol Scand 1990; 69: 61-5. 22. Vartiainen M, de Gezelle H, Brocekmeulen CJ, et al. Comparison of the effect on acne with a combiphasic desogestrel-containing oral contraceptive and a preparation containing cyproterone acetate. Eur J Contracept Reprod Health Care 2001; 6: 46-53. 23. Van Volten WA, van Heselen CW, van Zuuren EJ, et al. The effect of 2 combined oral contraceptives containing either drospirenone or cyproterone acetate on acne and suborrhea. Cutis 2002; 69: 2-15. 24. Magin P, Pond D, Smith W. Isotretinoin, depresson and suicide: a review of the evidence. Br J General Prac 2005; 55: 134-38. 25. Layton AM, Dreno B, Gollnick HP, Zouboulis CC. A review of the European Directive for prescribing systemic isotretinoin for acne vulgaris. J Eur Acad Dermatol Venereol 2006; 20: 773-6.