Acute pancreatitis also as a paediatric problem

Wprowadzenie
Ostre zapalenie trzustki (OZT) jest procesem chorobowym wyzwalanym przez różnorodne czynniki, które prowadzą do uwolnienia i aktywacji proteaz w tym narządzie [1, 2]. Enzymy trzustkowe mogą zostać uwolnione z rozpadających się (np. pod wpływem urazu) komórek lub przedwcześnie aktywowane z proenzymów w przewodach trzustkowych [1]. W mechanizmie tym dochodzi do tzw. samostrawienia trzustki [3]. Klinicznie OZT dzieli się na 3 postacie – obrzękową, martwiczą i krwotoczną [3]. Ostre zapalenie trzustki występuje w populacji ogólnej z częstością 5,4–79,8/100 tys. [3, 4]. U pacjentów pediatrycznych problem OZT nabiera coraz większego znaczenia epidemiologicznego [5, 6], co może wiązać się zarówno z rzeczywistym wzrostem zachorowalności, jak i podwyższoną czujnością kliniczną [5, 6]. Wiele przypadków OZT pozostaje nierozpoznanych z powodu szybkiego powrotu do normy stężenia amylaz [3].
Etiologia
Ostre zapalenie trzustki w populacji pediatrycznej jest stosunkowo rzadkim schorzeniem, a przez to nie tak dobrze poznanym, jak w przypadku dorosłych pacjentów [7]. Zarówno etiologia, jak i przebieg choroby oraz sposoby leczenia są różne u dzieci i dorosłych [7]. W populacji dorosłych głównymi czynnikami etiologicznymi są alkohol i kamica żółciowa [1], natomiast w populacji dziecięcej etiologia jest bardziej zróżnicowana [1]. U ok. 25% dzieci czynnik etiologiczny nie zostaje ustalony, natomiast u pozostałych najczęstszymi przyczynami są: urazy, niedokrwienie, toksyny, zakażenia, choroby towarzyszące, kamica żółciowa, endoskopowa cholangiopankreatografia wsteczna (ang. endoscopic retrograde cholangiopancreatography – ERCP), choroby metaboliczne oraz leki [1]. Urazy odpowiadają za ok. 13–33% wszystkich zachorowań na OZT [8], zazwyczaj mają one formę tępych urazów brzucha. Wśród metabolicznych przyczyn OZT zarówno wśród dzieci, jak i dorosłych wymienić należy hiperkalcemię i hiperlipidemię [1]. Hiperkalcemia może być przy tym maskowana przez sam proces OZT (tworzenie mydeł wapniowych). Najczęstszą przyczyną hiperkalcemii jest pierwotna nadczynność przytarczyc oraz wtórna do nie- wydolności nerek nadczynność przytarczyc [9]. Do hiperkalcemii może również dochodzić w przypadkach zatrucia witaminą D oraz mnogich przerzutów nowotworowych do kości [10]. Hipertriglicerydemia znacznie zwiększa ryzyko OZT. Zapalenie trzustki powoduje hiperlipidemia typu 1, 4 lub 5, a stężenie triglicerydów przekracza wówczas 1000 mg/dl [10]. Nadużywanie alkoholu ma o wiele mniejsze znaczenie etiologiczne u dzieci w porównaniu z dorosłymi, jednak zawsze należy brać je pod uwagę u nastolatków [1]. Inną możliwą przyczyną OZT, szczególnie w formie nawracającej, jest dziedziczne zapalenie trzustki [1]. Osoby z tym schorzeniem wytwarzają nieprawidłowy trypsynogen w wyniku uszkodzenia genu kodującego (PRSS1). Prowadzi to do przedwczesnej aktywacji trypsynogenu do trypsyny lub zapobiega inaktywacji trypsyny wewnątrz komórek trzustki, co wyzwala proces samostrawienia [11]. Ważnym zagadnieniem w aspekcie etiologii jest zapalenie trzustki indukowane przez leki. Do leków wywołujących OZT należą m.in.: opiaty oraz pentamidyna, cytarabina, merkaptopuryna, tetracykliny, trimetoprim/sulfametoksazol, furosemid, lamiwudyna, karbamazepina, oktreotyd, acetaminofen, erytromycyna, metyldopa, klozapina, cymetydyna, paracetamol, salicylany, sole wapnia i steroidy [12]. Kamica żółciowa jest stosunkowo rzadkim czynnikiem przyczynowym OZT u dzieci [1]. Ten czynnik etiologiczny można rozpatrywać u dzieci z niedokrwistością hemolityczną, która wiąże się z nadprodukcją barwników żółciowych. Do OZT może dochodzić w przebiegu nieswoistych zapaleń jelit, kiedy istnieje tendencja do obrzęku i włóknienia przewodów żółciowych [13]. Ostre zapalenie trzustki może niekiedy występować w przebiegu mukowiscydozy (ang. cystic fibrosis – CF). U 85% pacjentów z CF występuje niewydolność zewnątrzwydzielnicza trzustki [14]. Do OZT dochodzi tylko u osób z wydolną trzustką. Kiedy zmiany typowe dla CF są w obrębie narządu na tyle zaawansowane, żeby unieczynnić większość miąższu, wówczas produkcja proteaz jest zbyt mała, aby zapoczątkować zmiany zapalne [15]. Nawracające epizody bólu brzucha u chorego na CF z zachowaną czynnością trzustki powinny nasunąć podejrzenie zapalenia trzustki, natomiast poszukując przyczyny nawracających epizodów OZT, należy również wziąć pod uwagę CF [14]. Do bezpośredniego uszkodzenia miąższu trzustki mogą prowadzić zakażenia wirusowe, np. wirusem świnki [16], coxsackie B, cytomegalowirusem, wirusem ospy wietrznej, paragrypy, Epsteina-Barr i zapalenia wątroby typu B. Wśród zakażeń bakteryjnych wymienić należy salmonellozę i zakażenia mikoplazmatyczne [1]. Dysfunkcja zwieracza Oddiego wg niektórych autorów może być przyczyną idiopatycznego zapalenia trzustki w 15–57% przypadków. Cechy charakterystyczne dla tej patologii to: podwyższone ciśnienie w przewodzie trzustkowym, opóźnione opróżnianie się przewodu ze środka cieniującego oraz jego poszerzenie [10]. Ostre zapalenie trzustki może ponadto być wywoływane przez choroby związane z zapaleniem naczyń, takie jak: toczeń rumieniowaty układowy [17], choroba Schönleina-Henocha [18] i rzadko choroba Kawasaki. Do rzadkich przyczyn OZT zalicza się ponadto wady anatomiczne trzustki oraz zakażenia pasożytnicze (szczególnie glistnicę) [19]. Wielu autorów wspomina o istotnej roli cytokin w OZT [20–22]. Nie wyzwalają one jako takiego procesu chorobowego, ale są mediatorami progresji procesu zapalnego w mniej korzystne formy rokownicze (zmiany martwicze, posocznica) [20–22]. Do cytokin odgrywających najistotniejszą rolę należą: TNF-α, IL-1, IL-6 i IL-8. Lopez i wsp. [5] stwierdzili, że u dzieci poniżej 4. roku życia OZT zawsze wiąże się z innymi chorobami towarzyszącymi i zalecili szczegółową diagnostykę różnicową. W tab. I przedstawiono podsumowanie czynników etiologicznych OZT.
Objawy
Większość dzieci z zapaleniem trzustki jako główny objaw podaje ból brzucha, szczególnie w nadbrzuszu. W znacznej części przypadków jedynym objawem towarzyszącym są wymioty [7]. U dziecka z bólem brzucha z towarzyszącymi wymiotami zawsze powinno się brać pod uwagę podejrzenie OZT i dopiero po wykluczeniu tego schorzenia można dalej kontynuować diagnostykę różnicową ze względu na fakt, że nierozpoznana i nieleczona choroba wiąże się ze znaczną śmiertelnością [1]. Zwykle objawy bólowe pojawiają się nagle. Ból jest silny, tępy, wyzwalany przez pokarmy i zmniejszający nasilenie przy podkurczeniu kończyn dolnych. Zwykle występuje w nadbrzuszu, jednak niekiedy może obejmować całą jamę brzuszną. Często dochodzi do promieniowania bólu do piersiowo-lędźwiowej części grzbietu [23]. W badaniu przedmiotowym stwierdzić można średni lub ciężki stan ogólny dziecka. Dziecko jest bólowe. Często dochodzi do tachykardii i gorączki. Badaniem palpacyjnym jamy brzusznej rozpoznaje się bolesność w nadbrzuszu i tkliwość w pozostałych okolicach brzucha. Perystaltyka jelit z reguły jest leniwa [23]. Do innych, rzadszych objawów należą: wodobrzusze, pętla wartownicza w nadbrzuszu oraz objawy Grey-Turnera (zasinienia w bocznych kwadrantach brzucha) i Cullena (zasinienia wokół pępka). Dwa ostatnie objawy są bardzo niekorzystne rokowniczo, ponieważ zwykle świadczą o procesie martwiczym toczącym się w obrębie narządu [1].
Badania laboratoryjne
Ostre zapalenie trzustki należy podejrzewać u dzieci przede wszystkim wtedy, kiedy objawom klinicznym towarzyszy podwyższenie stężenia diastaz w surowicy [4]. W badaniach laboratoryjnych stwierdzić można leukocytozę i podwyższony hematokryt. Niekiedy obecna jest hipokalcemia oraz hiperglikemia, szczególnie w czasie trwania ostrych objawów [4]. Stężenie amylazy w surowicy jest podwyższone i spada do prawidłowego po 2–5 dniach. Jeżeli stężenie amylazy utrzymuje się na wysokim poziomie przez dłuższy czas, wówczas należy spodziewać się powikłań [23]. Stężenie amylazy w moczu pozostaje podwyższone dłużej, nawet do 3 tyg. [3], i należy to traktować jako wynik przedłużonego oczyszczania nerkowego. Izolowany wzrost stężenia amylazy w moczu zazwyczaj nie wiąże się z uszkodzeniem trzustki i wynika z innych przyczyn niż zapalenie trzustki [4]. Kolejnym markerem diagnostycznym w OZT jest lipaza w surowicy [24]. Za diagnostyczne uznaje się stężenie lipazy 3-krotnie przekraczające normę, które utrzymuje się w surowicy dłużej niż hiperamylazemia. W przebiegu OZT stwierdza się obecność białka PAP (ang. pancreatitis-associated protein) występującego u ludzi zdrowych tylko w niewielkim stężeniu. Białko PAP należy do grupy lektyn i w OZT traktowane jest jako białko ostrej fazy. Do znacznego podwyższenia stężenia białka PAP w surowicy dochodzi w ostrej fazie zapalenia trzustki. Obniżanie się poprzednio wysokiego stężenia PAP jest równoległe do poprawy stanu klinicznego [3]. W OZT o nieustalonej etiologii obowiązującym badaniem skryningowym powinno być oznaczanie chlorków w pocie w celu wykluczenia CF jako możliwego czynnika przyczynowego [3].
Badania obrazowe
W zdjęciu przeglądowym jamy brzusznej uwidocznić można rozdęte pętle jelitowe w nadbrzuszu – objaw amputacji poprzecznicy, natomiast w zdjęciu klatki piersiowej cechy wysiękowego zapalenia opłucnej, wysięk w osierdziu lub niedodmę płytkową [3]. W celu potwierdzenia rozpoznania oraz wykluczenia niedrożności zaleca się wykonanie badania ultrasonograficznego jamy brzusznej. Uwidoczniona trzustka jest powiększona i obrzęknięta oraz ma zmniejszoną echogeniczność. W przypadku kamicy żółciowej może być widoczny poszerzony przewód trzustkowy. Niekiedy udaje się zaobserwować zwapnienia w obrębie trzustki. Obrazowanie za pomocą tomografii komputerowej zaleca się w sytuacjach klinicznych o ciężkim przebiegu, kiedy rozważa się zabieg operacyjny [1]. Zabiegu ERCP nie wykonuje się w ostrym okresie zapalenia trzustki [10].
Leczenie
Podstawą leczenia OZT jest odpowiednie nawodnienie pacjenta, leczenie przeciwbólowe oraz żywieniowe, które powinny prowadzić do zmniejszenia czynności egzokrynnej trzustki i ograniczenia ryzyka rozwoju powikłań [2]. Dieta ścisła powinna być zalecana w większości przypadków na 3–5 dni. W leczeniu przeciwbólowym należy unikać morfiny ze względu na ryzyko wystąpienia skurczu zwieracza Oddiego [2]. Założenie sondy dożołądkowej jest zasadne wtedy, kiedy występują uporczywe wymioty lub cechy niedrożności jelit. Ilość płynów musi zapewnić właściwą diurezę. W przypadkach ciężkich, przedłużających się należy rozważyć całkowite żywienie pozajelitowe ze względu na znaczne potrzeby energetyczne organizmu [25]. Niekiedy w leczeniu OZT stosuje się oktreotyd będący syntetycznym analogiem somatostatyny. Jego działanie polega m.in. na zmniejszeniu wydzielania żołądkowego i trzustkowego oraz spowolnieniu motoryki przewodu pokarmowego. Zastosowanie tej substancji u dzieci wymaga jednak dalszych badań klinicznych [2]. W przypadkach powikłanych należy rozważyć konieczność interwencji chirurgicznej. Dobrą metodą leczenia OZT spowodowanego kamicą żółciową jest sfinkterotomia endoskopowa z uwolnieniem złogów lub bez uwolnienia złogów i zakładanie stentów [8]. W tab. II przedstawiono podsumowanie zaleceń leczniczych w OZT u dzieci.
Różnicowanie
W rozpoznaniu różnicowym podwyższonego stężenia amylazy należy brać pod uwagę różnorodne schorzenia, przy czym należy pamiętać, że częstym powodem podwyższonego stężenia amylazy w surowicy jest zapalenie ślinianki [26] (tab. III). Według Baeza-Herrera i wsp. zapalenie wyrostka robaczkowego jest najczęstszym schorzeniem, z jakim mylone jest OZT u dzieci [7]. Ostre zapalenie trzustki może również być jedną z nietypowych manifestacji klinicznych gorączki denga, należy jednak to traktować jako kazuistykę [27].
Rokowanie
Niepowikłane OZT u dzieci wiąże się z bardzo dobrym rokowaniem. Skale prognostyczne, które znalazły zastosowanie w populacji dorosłych, takie jak: skala Ransona, Glasgow lub Apache II, nie zostały dotychczas w wystarczającym stopniu ocenione u dzieci [28]. DeBanto i wsp. [28] opracowali nowy system prognostyczny powikłań OZT, w którym pod uwagę brali następujące kryteria: • wiek >7 lat, • masa ciała <23 kg, • leukocyty (ang. white blood cells – WBC) >18 500, • dehydrogenaza mleczanowa (ang. lactic dehydrogenase – LDH) >2000, • redukcja wydalania wapnia z moczem <8,3 mg/dl w ciągu 48 godz., • redukcja stężenia albumin, • wzrost objętości płynów gromadzonych w organizmie >75 ml/kg/48 godz., • wzrost stężenia azotu pozabiałkowego (ang. blood urea nitrogen – BUN) >5 mg/dl w ciągu 48 godz. Autorzy porównali nowy system z istniejącym zmodyfikowanym systemem Glasgow i Apache II w populacji dziecięcej i wykazali, że charakteryzuje się on lepszą czułością i swoistością [28]. Uważa się, że podwyższone poziomy glikemii, LDH i mocznika oraz zmniejszone hematokryt, hipokalcemia, hipoalbuminemia oraz niskie pO2 wiążą się z niekorzystnym rokowaniem [1]. Śmiertelność w niepowikłanym OZT wynosi ok. 10%, natomiast w OZT ze zmianami krwotocznymi i martwiczymi ok. 90%. Zmiany ropne i powstawanie ropni są stosunkowo rzadkie u dzieci i wymagają zastosowania drenażu.
Podsumowanie
Ostre zapalenie trzustki pozostaje nadal schorzeniem lepiej poznanym u dorosłych niż u dzieci. Doświadczenie kliniczne dotyczące rozpoznawania i leczenia w większości opiera się na wiedzy zdobytej w populacji dorosłych. Najważniejszym aspektem diagnostyki OZT u dzieci jest świadomość, że każdy ból brzucha, szczególnie z towarzyszącymi wymiotami, powinien obligować do wykluczenia bądź potwierdzenia tego schorzenia.
Piśmiennictwo
1. Uretsky G, Goldshmiedt M, James K. Childhood pancreatitis. Am Familiy Phys 1999; 9: 2507-12. 2. Nydegger A, Couper R, Oliver MR. Childhood pancreatitis. J Gastroenterol Hepatol 2006; 21: 499-509. 3. Bukowska W, Korzon M. Zapalenie trzustki u dzieci. Terapia 2002; 2: 116. 4. Toporowska-Kowalska E, Kudzin J, Wąsowska-Królikowska K. Ostre zapalenie trzustki u dzieci jako problem diagnostyczny. Poster na XI Kongres PTG-E. 5. Lopez MJ. The changing incidence of acute pancreatitis in children: a single – institution perspective. J Pediatr 2002; 140: 622-4. 6. Werlin SL, Kugathasan S, Frautschy BC. Pancreatitis in children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2003; 37: 591-5. 7. Baeza-Herrera C, Velasco-Soria L, Mora-Hernández F i wsp. Acute pancreatitis in childhood. Is it the same disease in adults? Cir Cir 2003; 71: 434-9. 8. Parenti DM, Steinberg W, Kang P. Infectious causes of acute pancreatitis. Pancreas 1996; 13: 356-71. 9. Lerner A, Branski D, Lebenthal E. Pancreatic diseases in children. Pediatr Clin North Am 1996; 43: 125-56. 10. Toouli J, Brooke-Smith M, Bassi C i wsp. Wytyczne postępowania w ostrym zapaleniu trzustki. Med Prakt Chir 2003; 5. 11. Whitcomb DC, Gorry MC, Preston RA i wsp. Hereditary pancreatitis is caused by a mutation in the cationic trypsinogen gene. Nat Genet 1996; 14: 141-5. 12. Trivedi C, Pitchumoni C. Drug induced pancreatitis: an update. J Clin Gastroenterol 2005; 39: 709-16. 13. Robertson MA, Durie PR, Pancreatitis. W: Walker WA (ed.). Pediatric Gastrointestinal Disease. Wyd. II. St. Louis: Mosby 1996; 1436-65. 14. Riedel BD. Objawy ze strony układu pokarmowego u chorych na mukowiscydozę. Med Prakt Pediatr 1999; 2. 15. Atlas AB, Orenstein SR, Orenstein DM. Pancreatitis in young children with cystic fibrosis. J Pediat 1992; 120: 756-9. 16. Caplan CE. Mumps in he era of vaccines. Can Med Association J 1999; 160: 865-6. 17. Kolk A, Horneff G, Wilgenbus KK i wsp. Acute lethal necrotising pancreatitis in childhood systemic lupus erythematosus-possible toxicity of immunosuppressive therapy. Clin Exp Rheumatol 1995; 13: 399-403. 18. Cheung KM, Mok F, Lam P, Chan KH. Pancreatitis associated with Henoch-Schoenlein purpura. J Paediatr Child Health 2001; 37: 311-3. 19. Gupta PK, al-Kawas FH. Acute pancreatitis: diagnosis and management. Am Fam Physician 1995; 52: 435-43. 20. Grace SG, State D. Septic complications of pancreatitis. Br J Surg 1976; 63: 229-32. 21. Erwin PJ, Lewis H, Dolan S i wsp. Lipopolysaccharide binding protein in acute pancreatitis. Crit Care Med 2000; 28: 104-9. 22. Weber CK, Adler G. From acinar cell damage to systemic inflammatory response: current concepts in pancreatitis. Pancreatology 2001; 1: 356-62. 23. Lerner A, Branski D, Lebenthal E. Pancreatic diseases in children. Pediatr Clin North Am 1996; 43: 125-56. 24. Gumaste V, Dave P, Sereny G. Serum lipase: a better test to diagnose acute alcoholic pancreatitis. Am J Med 1992; 92: 239-42. 25. Archer SB, Burnett RJ, Fischer JE. Current uses and abuses of total parenteral nutrition. Adv Surg 1996; 29: 165-89. 26. Howieson AJ, MacKinlay GA. Elevated amylase in childhood. Ann Clin Biochem 2006; 43: 318-9. 27. Méndez A, González G. Abnormal clinical manifestations of dengue hemorrhagic fever in children. Biomedica 2006; 26: 61-70. 28. DeBanto JR, Goday PS, Pedroso MR i wsp.; Midwest Multicenter Pancreatic Study Group. Acute pancreatitis in children. Am J Gastroenterol 2002; 97: 1726-31.