Acyklowir jest pochodną deoksyguanozyny, w której zmodyfikowana została reszta cukrowa, tzn. w miejsce cyklicznej deoksyrybozy wprowadzono niecykliczny łańcuch boczny. Uzyskany w ten sposób analog nukleozydowy okazał się być mało toksycznym dla człowieka, specyficznym inhibitorem replikacji wirusów opryszczki: Herpes simplex 1 (HSV-1), Herpes simplex 2 (HSV-2) oraz wirusa ospy wietrznej i półpaśca Varicella – zoster (VZV) [1–3]. Skuteczność acyklowiru w walce z zakażeniami wywołanymi przez inne wirusy z rodziny Herpesviridae: cytomegalowirusem (CMV), czy wirusem Epstein-Barr (EBV) jest mniejsza [4, 5].
Genom herpeswirusów stanowi liniowy, dwuniciowy DNA. Jego replikacja odbywa się w jądrze zakażonej komórki gospodarza, przy współudziale licznych enzymów wirusowych. Wśród nich kluczową rolę odgrywa kodowana przez wirusa polimeraza DNA.
Acyklowir wprowadzany jest do komórek przez białko transportujące nukleozydy, w tym deoksyguanozynę [6]. Wewnątrz komórki zostaje przekształcony w biologicznie aktywną pochodną fosforanową. Za proces ten odpowiedzialna jest kodowana przez wirus kinaza tymidynowa [2, 7]. Fakt, że acyklowir nie jest odpowiednim substratem dla kinaz komórkowych powoduje, że lek zostaje zaktywowany głównie w komórkach zakażonych przez wirusa, co wpływa korzystnie na jego selektywność. W komórkach zakażonych HSV stwierdza się od 40 do 100 razy wyższy poziom aktywnych form fosforanowych acyklowiru, niż w komórkach niezakażonych [7–9].
Trójfosforan acyklowiru (ACVTP) hamuje syntezę DNA HSV, gdyż pozbawiony jest grupy 3’OH [10, 11]. Gdy polimeraza wirusowa wprowadzi zmodyfikowany nukleozyd do łańcucha DNA dalsze jego wydłużanie staje się niemożliwe. W trakcie replikacji genomu wirusowego ACVTP współzawodniczy z trójfosforanem deoksyguanozyny (dGTP) [2, 11]. 3’5’egzonukleaza, stanowiąca integralny składnik kompleksu replikacyjnego, odpowiedzialna za wycinanie z łańcucha DNA błędnie wprowadzonych nukleozydów, nie rozróżnia ACVTP i dGTP. W rezultacie synteza DNA zostaje zakończona [10, 12]. Porównując polimerazy HSV i VZV z komórkową polimerazą DNA wykazano, że ta ostatnia wykazuje zdecydowanie niższe powinowactwo do ACVTP, przez co lek znacznie rzadziej wprowadzany jest do genomu gospodarza niż do HSV DNA i VZV DNA [11].
Stwierdzono również, że acyklowir wykazuje różną zdolność do hamowania replikacji poszczególnych wirusów Herpes: najwyższą dla HSV-1, a nieco niższą dla HSV-2 i VZV (HSV-1>HSV-2>VZV).
Powstanie szczepów HSV opornych na acyklowir związane jest najczęściej z obecnością punktowej mutacji w obrębie genu kinazy tymidynowej lub polimerazy DNA, albo obu mutacji równocześnie [13, 14].
Acyklowir jest dostępny w postaci preparatów do użytku zewnętrznego, doustnego i dożylnego. Po dożylnym podaniu acyklowiru w dawce 0,5–15,0 mg/kg, okres półtrwania w surowicy wynosi 2–4 godz. Po zastosowaniu dawki 5 mg/kg najwyższy poziom w surowicy wynosi 30–40 mmola, podczas gdy doustne podanie 200 mg powoduje maksymalne stężenie w surowicy 1,4–4,0 mmola (średnio 2,5 mmola) stwierdzane po 1–2 godz. [15–17]. Acyklowir dobrze penetruje do tkanek i narządów. Jego stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym jest średnio o połowę niższe od stężenia stwierdzanego w surowicy [17]. Wydalanie leku odbywa się głównie przez nerki na drodze filtracji kłębkowej oraz w mniejszym stopniu wydzielania cewkowego [15]. U pacjentów z niewydolnością nerek wskazana jest zatem redukcja dawki acyklowiru [18].
Dawka hamująca leku dla HSV wynosi od 0,1 do 1,6 mmola, natomiast dla VZV 3–4 mmola. Dlatego doustna podaż acyklowiru w leczeniu zakażeń wywołanych VZV powinna być 3–4 razy wyższa niż podczas leczenia HSV.
Acyklowir jest lekiem mało toksycznym. Najcięższym, choć bardzo rzadkim powikłaniem jest zaburzenie funkcji nerek [19, 20]. Wysoka dawka (>5 mg/kg) leku podawana dożylnie u chorych odwodnionych lub z cechami niewydolności nerek może być przyczyną krystalizacji acyklowiru w cewkach nerkowych i odwracalnego podwyższenia poziomu kreatyniny w surowicy [21]. Opisano również pojedyncze przypadki zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego (oun) o charakterze drgawek, utraty przytomności [22]. Bezpieczeństwo stosowania leku u kobiet w ciąży nie zostało ostatecznie ustalone, choć wstępne dane wydają się być obiecujące [23]. Acyklowir przechodzi przez łożysko, jednak większość badań przeprowadzonych na zwierzętach nie wskazuje na teratogenne działanie leku. Pomimo tego zalecanie acyklowiru kobietom w ciąży winno być bardzo ostrożne [24].
Aspekty kliniczne
Herpes simplex viruses
Choroby wywołane przez wirusy opryszczki znane są od tysięcy lat. Charakterystyczne pęcherzyki opisywane były już przez starożytnych Greków. Nazwa wirusów pochodzi od greckiego słowa herpes oznaczającego czołgać się, pełzać, a odnoszącego się do zmian wywołanych przez te drobnoustroje.
Wyróżnia się 2 typy serologiczne HSV: HSV-1 i HSV-2. Są to alfaherpeswirusy, których genomy wykazują 50-procentową homologię sekwencji nukleotydowej. U człowieka oba wywołują podobne objawy na skórze i błonach śluzowych, choć w różnych rejonach ciała. HSV-1 powoduje zakażenie na twarzy, a HSV-2 w okolicy narządów płciowych.
Podczas infekcji dochodzi do uszkodzenia komórek nabłonkowych oraz błon śluzowych. HSV-1 i HSV-2 wywołują również zakażenie latentne w obrębie komórek nerwowych. Po wniknięciu do nabłonka wirusy infekują włókna czuciowe unerwiające daną okolicę. Wirus prawdopodobnie jako nukleokapsyd jest transportowany wzdłuż aksonów do zwojów czuciowych, gdzie rezyduje w postaci 5–10 kopii posiadających kolisty DNA. Latentnie zakażonych jest mniej niż 1% neuronów zwojów nerwowych. Reaktywacja wirusa występuje sporadycznie, najczęściej w sytuacjach stresowych, związanych z wystąpieniem gorączki, ekspozycją na promienie UV, miesiączką, czy stanem emocjonalnym. Częstość nawrotów infekcji jest różna. U niektórych ludzi występuje ona raz w miesiącu, u innych raz na kilka lat. Po zadziałaniu czynnika indukującego następuje replikacja wirusa w neuronie i przemieszczanie wzdłuż aksonu do komórek nabłonka. Wówczas pojawiają się charakterystyczne pęcherzyki wokół ust (HSV-1) lub w okolicy narządów płciowych (HSV-2). Ocenia się, że ok. 50–80% ludzi dorosłych jest zakażonych HSV-1.
Pierwotna infekcja HSV jest często bezobjawowa (u dzieci do 70%) lub powoduje niewielkie dolegliwości. Zakażenie HSV u noworodków ma jednak na ogół odmienny przebieg, może prowadzić do trwałego uszkodzenia oun, a czasem zgonu dziecka. Infekcje wewnątrzmaciczne, okołoporodowe lub w pierwszych tygodniach życia wywołują bowiem ciężkie zapalenie mózgu. Neurotropizm wirusów może powodować również znaczne zmiany w oun u starszych dzieci.
Varicella – zoster virus
VZV powoduje rozwój ospy wietrznej lub półpaśca. Ospa wietrzna jest chorobą zakaźną, szerzącą się głównie wśród dzieci. Wirus przenoszony jest drogą kropelkową i ulega namnożeniu w górnym odcinku układu oddechowego. Następnie rozprzestrzenia się we krwi, wywołuje wysypkę grudkowo-pęcherzykową na skórze oraz owrzodzenia na błonach śluzowych jamy ustnej i w okolicy narządów płciowych. Najczęstszym powikłaniem choroby jest zakażenie bakteryjne skóry, rzadziej zapalenie płuc, zapalenie mózgu, ataksja móżdżkowa. Ospa wietrzna u dorosłych przebiega ciężej niż u dzieci i częściej prowadzi do komplikacji.
Następstwem pierwotnej infekcji VZV może być utajenie wirusa w zwojach nerwowych lub korzeniach tylnych rdzenia kręgowego. Reaktywacja VZV jest jednak rzadsza niż HSV-1. Występuje u osób starszych, z niedoborami immunologicznymi lub poddawanych immunosupresji. Ospa wietrzna lub półpasiec są szczególnie niebezpieczne dla osób o upośledzonej odporności, np. dla chorych na AIDS, czy pacjentów poddawanych chemioterapii z powodu choroby nowotworowej. Przed wprowadzeniem przeciwwirusowej terapii acyklowirem, dzieci chorujące na ospę wietrzną w trakcie leczenia białaczki zagrożone były licznymi powikłaniami, a ok. 10% umierało.
Pierwotne zakażenie VZV jest również bardzo niebezpieczne dla kobiet w ciąży, gdyż prowadzić może do obumarcia płodu lub ciężkich wad wrodzonych dzieci.
Lekiem z wyboru w leczeniu zakażeń HSV-1, HSV-2, VZV jest acyklowir. Małe izolowane zmiany stwierdzane na spojówkach, śluzówkach lub skórze mogą być leczone preparatami mającymi postać maści czy kremu. Przy bardziej nasilonej infekcji, z licznymi wykwitami lub objawami ogólnymi należy zastosować terapię doustną lub dożylną. U osób z prawidłową funkcją układu immunologicznego doustna terapia acyklowirem w zakażeniu HSV zmniejsza ból i czas trwania choroby, jeśli zostanie rozpoczęta w fazie zaczerwienienia i objawów prodromalnych [25]. Podanie acyklowiru w dawce 800–1 000 mg/dobę (tabl. po 200 mg, 4–5 razy/dobę) zapobiega również reaktywacji zakażenia HSV, co udowodniono na przykładzie osób poddanych zabiegom chirurgicznym w okolicy zwoju czuciowego nerwu trójdzielnego [26], uprawiających narciarstwo alpejskie [27], czy doświadczalnie poddanych działaniu promieniowania ultrafioletowego [28].
Dla długotrwałego efektu i zmniejszenia częstości reaktywacji zakażenia HSV-1 stosuje się doustną dawkę leku, 400 mg
2 razy dziennie przez 4 mies., co ogranicza szerzenie się wirusa (u 71%) i nawroty objawów choroby (u 41–53%) [29].
Wcześnie wprowadzona doustna terapia acyklowirem znacznie redukuje również czas trwania i ciężkość przebiegu ospy wietrznej u dzieci [30], młodzieży [31] i dorosłych [32]. Zaleca się podawanie 80 mg/kg m.c./dobę (maksymalnie 1 000 mg/dobę) w 5 równych dawkach.
Zakażenie VZV u osób starszych prowadzić może do poważnych powikłań, a nawet śmierci. W przypadku jego wystąpienia powszechnie poleca się terapię dożylną acyklowirem lub wygodniejszą z praktycznego punktu widzenia doustną z zastosowaniem wysokich dawek leku 600–800 mg 5 razy/dobę. Postępowanie takie znacznie zmniejsza ból oraz zmiany skórne jedynie wówczas, gdy lek zostanie wdrożony 48–72 godz. od pojawienia się pierwszych objawów [33]. Wczesna doustna terapia acyklowirem jest także zalecana dla wszystkich pacjentów z półpaścem ocznym.
Zasadność stosowania dożylnej postaci leku w różnych ciężkich formach zakażenia lub u osób z obniżoną odpornością została udowodniona [34, 35].
Leczenie acyklowirem ospy wietrznej u dzieci poddanych immunosupresji z powodu chorób nowotworowych jest bezpieczne i skuteczne [36]. W tym celu stosuje się dawki 5–10 mg/kg m.c. lub 500 mg/m2 (u dzieci starszych) co 8 godz. Nie wykazano jednak, aby intensywna terapia acyklowirem u osób z obniżoną odpornością wpływała na zmniejszenie częstości zakażeń latentnych [35].
EBV oraz CMV są mniej wrażliwe na działanie acyklowiru niż HSV i VZV. Podejmowano wprawdzie próby profilaktyki cytomegalii u pacjentów po przeszczepie nerek lub szpiku, przy zastosowaniu doustnej postaci acyklowiru, uzyskując znaczną redukcję objawów zakażenia [37, 38]. Wysokie dawki doustne leku były jednak nieskuteczne w zapobieganiu CMV u chorych po transplantacji wątroby [4].
Wykazano również, że acyklowir podany doustne lub dożylnie w zakażeniu EBV może zmniejszyć nasilenie objawów ze strony górnego odcinka układu oddechowego, lecz nie zmienia zasadniczo przebiegu mononukleozy [39].
Podsumowanie
Acyklowir jest jedynym selektywnie i skutecznie działającym lekiem przeciwwirusowym, który jest jednocześnie dobrze tolerowany przez pacjentów i mało toksyczny. Jego odkrycie umożliwiło walkę z groźnymi dla człowieka chorobami, wywołanymi przez wirusy HSV i VZV. Dostępny w różnych postaciach, może być stosowany w leczeniu zakażeń miejscowych i ogólnych, u osób z prawidłową lub upośledzoną funkcją układu immunologicznego.
Podstawowym warunkiem skuteczności leczenia acyklowirem jest wczesne podanie leku, najlepiej w 1. lub 2. dobie choroby oraz zastosowanie właściwej, odpowiednio wysokiej jego dawki. Warto podkreślić, że szybkie wdrożenie doustnej formy terapii pozwala w większości przypadków na uniknięcie dalszego rozwoju choroby i groźnych powikłań, a w związku z tym zmniejsza liczbę pacjentów wymagających hospitalizacji oraz kuracji dożylnej.
W zakażeniach HSV i VZV zaleca się zatem wczesne wdrażanie doustnej terapii acyklowirem.
Piśmiennictwo
1. Schaeffer HJ, Beauchamp L, de Miranda P, Elion GB, Bauer DJ, Collins P: 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanine activity against viruses of the herpes group. Nature (London), 1978, 272, 583-85.
2. Eloin GB, Furman PA, Fyfe JA, de Miranda P, Beauchamp L, Schaeffer HJ: Selectivity of action of an antiherpetic agent, 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanine. Proc Natl Acad Sci USA, 1977, 74, 5716-20.
3. Biron KK, Elion GB: In vitro susceptibility of varicella zoster virus to acyclovir. Antimicrob Agents Chemother, 1980, 18, 443-47.
4. Singh N, Yu VL, Mieles L, Wagener MM, Miner RC, Gayowski T: High-dose acyclovir compared with short-course preemptive gancyclovir therapy to prevent cytomegalovirus disease in liver transplant recipients. A randomized trial. Ann Intern Med, 1994, 120, 375-81.
5. Datta AK, Colby BM, Shaw JE, Pagano JS: Acyclowir inhibition of Ebstain – Barr virus replication. Proc Natl Acad Sci USA, 1980, 77, 5163-66.
6. Mahony WB, Domin BA, McConnell RT, Zimmerman TP: Acyclovir transport into human erythrocytes. J Biol Chem, 1988, 263, 9285-91.
7. Fyfe JA, Keller PM, Furman PA, Miller RL, Elion GB: Thymidine kinase from herpes simplex virus phosphorylates thenew antiviral compound 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanine. J Biol Chem, 1978, 253, 8721-27.
8. Elion GB: Mechanism of action and selectivity of acyclovir. Am J Med, 1982, 73 (1A), 7-13.
9. Furman PA, de Miranda F, St. Clair MH, Elion GB: Metabolism of acyclovir in virus-infected and uninfected cells. Antimicrob Agents Chemother, 1981, 20, 518-24.
10. Derse D, Cheng Y-C, Furman PA, St. Clair MH, Elion GB: Inhibition of purified human herpes simplex virus induced DNA polymerases by 9-(2-hydroxymethyl)guanine triphosphate effects on primer-template function. J Biol Chem, 1981, 256, 11447-51.
11. Furman PA, St. Clair MH, Fyfe JA, Rideout JL, Keller PM, Elion GB: Inhibition of herpes simplex virus-induced DNA polymerase activity and viral DNA replication by 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanine and its triphosphate. J Virol, 1979, 32, 72-77.
12. McGuirt PV, Shaw JE, Eloin GB, Furman PA: Identification of small DNA fragments synthesized in herpes simplex virus – infected cells in the presence of acyclovir. Antimicrob Agents Chemother, 1984, 25, 507-509.
13. Crumpacker CS, Schnipper LE, Marlowe SI, Kowalsky PN, Hershey BJ, Levin MJ: Resistance to antiviral drugs of herpes simplex virus isolated from a patient treated with acyclovir. N Engl J Med, 1982, 306, 343-46.
14. Schnipper LE, Crumpacker CS: Resistance of herpes simplex virus to acyclovir. Role of tymidine kinase and DNA polymerase loci. Proc Natl Acad Sci USA, 1980, 77, 2270-73.
15. Laskin OL, Longstreth JA, Saral R, de Miranda P, Keeney R, Lietman PS: Pharmacokinetics and tolerance of acyclovir, a new anti-herpes virus agent, in humans. Antimicrob Agents Chemother, 1982, 21, 393-98.
16. Van Dyke RB, Connor JD, Wyborny C, Hintz M, Keeney RE: Pharmacokinetics of orally administered acyclovir in patients with herpes progenitalis. Am J Med, 1982, 73 (1A), 172-75.
17. Whitley RJ, Blum MR, Barton N, de Miranda P: Pharmacokinetics of acyclovir in humans following intravenous administration. Am J Med, 1982, 73 (1A), 165-71.
18. Laskin OL, Longstreth JA, Whelton A: Acyclovir kinetics in end stage renal failure. Clin Pharmacol Ther, 1982, 31, 594-601.
19. Bianchetti MG, Roduit C, Oetiker OH: Acyclovir-induced renal failure: course and risk factora. Pediatric Nephrol, 1991, 5, 238-39.
20. Whitley RJ, Gnann JW Jr.: Acyclovir a decade later. N Engl J Med, 1992, 327, 782-89.
21. Petersslund NA, Black FT, Tauris P: Impaired renal function after bolus injections of acyclovir. Lancet, 1983, 1, 243-44.
22. Feldman S, Rodman J, Gregory B. Excessive serum concentrations of acyclovir and neurotoxicity. J Infect Dis, 1988, 157, 385-88.
23. Frenkel LM, Brown ZA, Bryson YJ: Pharmacokinetics of acyclovir in the term human pregnancy and neonate. Am J Obstet Gynecol, 1991, 164: 569-76.
24. Andrews ER, Tilson HH, Hurn BAL, Cordero JF: Acyclovir in pregnency registry. Am J Med., 1988, 85 (2A), 123-28.
25. Spruance SL, Stewart JCB, Rowe NH, McKeough MB, Wenderstrom G, Freeman OJ: Treatment of recurrent herpes simplex labialis with oral acyclovir. J Infect Dis, 1990, 161, 185-90.
26. Schadelin J, Schilt HV, Rohner M: Preventive therapy of herpes labialis associated with trigeminal surgery. Am J Med, 1988, 85 (supp. 2A), 46-48.
27. Spruance SL, Hamil ML, Hoge WS, Davis GL, Mills J: Acyclovir prevents reactivation of herpes simplex labialis in skiers. JAMA, 1988, 260, 1557-99.
28. Spruance SL, Freeman DJ, Stewart JCB: The natural history of ultrafiolet radiation induced herpes simplex labialis and response to therapy with peroral and topical formulations of acyclovir. J Infrct Dis, 1991, 163, 728-34.
29. Rooney JF, Straus SE, Mannix ML: Oral acyclovir to supress frequently recurrent herpes labialis-double-blind, placebo controlled trial. Ann Intern Med, 1993, 118, 268-72.
30. unkle LM, Arvin AM, Whitley RJ: A controlled trial of acyclovir for chickenpox in normal children. N Engl J Med, 1991, 325, 1539-44.
31. Balfour HH, Rotbart HA, Feldman S: Acyclovir treatment in varicella in otherwise healthy adolescents. J Pediatr, 1992, 120, 627-33. Huff JC, Bean B, Balfour HH Jr.: Therapy of herpes zoster with oral acyclovir. Am J Med, 1988, 85 (2A), 84-89.
32. Wallance MR, Bowler WA, Murray NB, Brodine SK, Oldfield ECI: Treatment of adult varicella with oral acyclovir – a randomized, placebo-controlled trial. Ann Intern Med, 1992, 117, 358-63.
33. Huff JC, Bean B, Balfour HH Jr.: Therapy of herpes zoster with oral acyclovir. Am J Med, 1988, 85 (2A), 84-89.
34. Whitley RJ, Alford CA, Hirsch MS: Virabine versus acyclovir therapy in herpes simplex encephalitis. N Engl J Med, 1986, 314, 144-49.
35. Meyers JD, Wade JC, Mitchell CD: Mutlicenter collaborative trial of intravenous acyclovir fo treatment of mucocutaneous herpes simplex virus infection in the immunocompromised host. Am J Med, 1982, 73 (1A): 229-35.
36. Nyerges G, Meszner Z, Gyarmati E, Kerpel-Fronius S: Acyclovir prevents dissemination of varicella in immunocompromised children. J Infect Dis, 1988, 157, 309-13.
37. Balfour HH, Chace BA, Stapleton JT, Simmsons RL, Fryd DS: A randomized, placebo-controlled trial of oral acyclovir for prevention of cytomegalovirus desease in recipients of renal allografts. N Engl J Med, 1989, 320, 1381-87.
38. Meyers JD, Reed EC, Shepp DH: Acyclovir for prevention of cytomegalovirus infection and disease after allogenic marrow transplantation. N Engl J Med, 1988, 318, 70-75.
39. Van der Horst C, Joncas J, Ahronheim G: Lack of effect of peroral acyclovir for treatment of acute infectiouss mononucleosis.
J Infect Dis, 1991, 164, 788-92.
Adres do korespondencji
dr med. Magdalena Figlerowicz
Klinika Obserwacyjno-Zakaźna
Instytut Pediatrii
Akademia Medyczna
ul. Szpitalna 27/33
60-572 Poznań
