Adjuvant chemotherapy for breast cancer

WSTĘP

Podstawową metodą leczenia wczesnego raka piersi jest zabieg operacyjny, uzupełniony w określonych sytuacjach napromienianiem. Od blisko 40 lat metody miejscowe są uzupełniane pooperacyjnym leczeniem ogólnoustrojowym obejmującym chemioterapię, hormonoterapię lub ich skojarzenie. Do wczesnych lat 80. w żadnym z licznych badań klinicznych nie udało się uzyskać jednoznacznych wyników, potwierdzających wpływ leczenia ogólnoustrojowego na zmniejszenie umieralności z powodu raka piersi, co najprawdopodobniej było spowodowane niewystarczającą liczbą chorych w poszczególnych badaniach. W 1983 r. powołano The Early Breast Cancer Trialists - Cooperative Group (EBCTCG), organizację mającą na celu gromadzenie i uaktualnianie wszystkich danych dotyczących chorych na wczesnego raka piersi, leczonych w ramach badań randomizowanych, oceniających systemowe leczenie uzupełniające. Grupa ta co kilka lat przedstawia zsumowane wyniki wszystkich większych badań klinicznych w postaci metaanalizy. Ostatni raport, przedstawiony w roku 2001 w trakcie międzynarodowej konferencji w St. Gallen, dotyczącej leczenia uzupełniającego raka piersi, zawiera wyniki 400 randomizowanych badań klinicznych, obejmujących imponującą liczbę 200 tys. chorych. Wyniki tej metaanalizy potwierdziły korzystny wpływ systemowego leczenia uzupełniającego (zarówno chemioterapii wielolekowej, jak i hormonoterapii) na wieloletnie przeżycie. Poprawa odsetka bezwzględnego przeżyć odległych wynosiła dla obu tych metod odpowiednio ok. 4,5 proc. i 9 proc. [1]. Na podstawie szeroko zakrojonych badań epidemiologicznych prowadzonych w Wielkiej Brytanii i Stanach Zjednoczonych w 2000 r. zaobserwowano w obu tych krajach obniżenie umieralności z powodu raka piersi o 25 proc. w porównaniu z rokiem 1970 [2]. Tendencja ta zarysowała się na początku lat 80., kiedy do leczenia raka piersi coraz szerzej wprowadzano uzupełniające leczenie systemowe.



WSKAZANIA DO UZUPEŁNIAJĄCEGO LECZENIA OGÓLNOUSTROJOWEGO

Korzystne wyniki leczenia uzupełniającego (zarówno chemio-, jak i hormonoterapii) zmieniły w ostatnich latach udział chorych kwalifikowanych do tych form leczenia. W pierwszych latach stosowania leczenia uzupełniającego proponowano je przede wszystkim chorym o wysokich czynnikach ryzyka, podczas gdy w następnych latach stopniowo rozszerzano wskazania. W ubiegłym roku, w trakcie konferencji w St. Gallen zmieniono dotychczas obowiązujący trójstopniowy umowny podział na chore o niskim, pośrednim i wysokim ryzyku. Uznano, że powinno się wyróżniać jedynie 2 kategorie chorych: o niskim i każdym innym, czyli wysokim ryzyku. Chore o niskim ryzyku charakteryzuje łączna obecność następujących cech: brak przerzutów do węzłów chłonnych (cecha No), niski lub średni stopień złośliwości nowotworu (G_1-2), średnica guza poniżej 2 cm, obecność receptorów steroidowych i wiek powyżej 35 lat. Uważa się, że tylko ta grupa chorych może być leczona wyłącznie metodami miejscowymi [1, 3]. Jeszcze bardziej restrykcyjne są zalecenia Narodowego Instytutu Zdrowia Stanów Zjednoczonych (NIH) z 2001 r., zgodnie z którymi tylko u chorych z guzem o średnicy mniejszej niż 1 cm i obecnością wszystkich wymienionych wyżej korzystnych czynników rokowniczych można odstąpić od leczenia uzupełniającego [4].



KRYTERIA WYBORU LECZENIA OGÓLNOUSTROJOWEGO

Decydując o wyborze leczenia uzupełniającego należy uwzględniać nie tylko przedstawione wyżej czynniki rokownicze, ale także stan sprawności chorej i czynniki predykcyjne, które określają prawdopodobieństwo odpowiedzi na określony rodzaj terapii. Dotychczas jedynym powszechnie uznanym czynnikiem predykcyjnym jest zawartość receptorów steroidowych (zarówno estrogenowych, jak i progesteronowych) w komórkach raka. Wartość predykcyjna pozostałych czynników, takich jak nadekspresja HER-2/neu, mutacja p53, podwyższony poziom aktywatora plazminogenu o typie urokinazy, histologiczna ocena naciekania naczyń krwionośnych, czy ilościowa ocena stopnia angiogenezy nadal jest przedmiotem badań klinicznych. Według Colleoni [5] wybór metody leczenia uzupełniającego powinien uwzględniać zarówno czynniki rokownicze, jak i predykcyjne - zawarte w trzech kategoriach. Kategorię pierwszą stanowią cechy związane z samą chorą (np. wiek, stan menopauzalny), kategorię drugą - cechy związane z chorobą (np. wielkość guza, stopień złośliwości), a trzecią - obecność określonych markerów biologicznych (np. stan receptorów steroidowych).



UZUPEŁNIAJĄCA CHEMIOTERAPIA

Na podstawie wyników badań opublikowanych w ostatnim 10-leciu wskazania do uzupełniającej chemioterapii zostały bardzo rozszerzone. Zgodnie z zaleceniami ubiegłorocznego konsensusu NIH [4], tę formę leczenia powinny otrzymać prawie wszystkie chore z wczesnym rakiem piersi. Z tej grupy wyłączono jedynie te pacjentki, u których bezwzględna korzyść odniesiona z leczenia jest mniejsza od ryzyka wystąpienia objawów niepożądanych związanych z chemioterapią. Są to chore, u których ryzyko wznowy jest niższe od 10 proc. Ponadto do tej kategorii zalicza się chore starsze z grupy wysokiego ryzyka, ale o dodatnich receptorach steroidowych, u których dołączenie chemioterapii do standardowo stosowanego tamoksyfenu, pomimo zmniejszenia ryzyka wznowy o 19 proc., w porównaniu z wyłączną hormonoterapią, przynosi ograniczony wpływ na czas przeżycia [6]. Bezpośrednich dowodów potwierdzających skuteczność chemioterapii uzupełniającej dostarczyły wyniki metaanalizy przeprowadzonej przez EBCTCG i opublikowanej w 1998 r. [7]. Analizą tą objęto 18 tys. chorych uczestniczących łącznie w 47 badaniach randomizowanych, oceniających skuteczność wielolekowej chemioterapii w odniesieniu do grupy kobiet leczonych wyłącznie metodami miejscowymi. Wykazano, że zastosowanie uzupełniającej chemioterapii prowadzi do zmniejszenia względnego rocznego ryzyka nawrotu i zgonu odpowiednio o 23,5±2,1 proc. i 15,3±2,4 proc. Największą korzyść z leczenia obserwowano wśród kobiet młodszych, niemniej dotyczyła ona także pozostałych grup wiekowych. Zmniejszenie ryzyka wznowy było największe w ciągu pierwszych 5 lat od randomizacji, niezależnie od wieku chorych, i utrzymywało się nawet do 10 lat u chorych w wieku poniżej 50 lat. Natomiast zmniejszenie ryzyka zgonu w ciągu pierwszych 5 lat obserwacji było znamienne w obu grupach wiekowych i zmniejszało się dodatkowo w grupie chorych młodszych w kolejnych latach obserwacji.



RODZAJ CHEMIOTERAPII

W odniesieniu do chemioterapii nie ma dotychczas wystarczających dowodów pozwalających uznać predykcyjną rolę jakiegokolwiek markera związanego z guzem. Największe nadzieje związane są z nadekspresją HER-2, która najprawdopodobniej wiąże się z gorszym rokowaniem i względną opornością na chemioterapię CMF [8, 9]. Klasyczny schemat Bonadonny (CMF) był przez wiele lat postępowaniem standardowym w leczeniu uzupełniającym raka piersi, jednak wyniki nowszych badań klinicznych, porównujące schemat CMF ze schematami zawierającymi antracykliny wskazują na nieco wyższą skuteczność tych ostatnich, szczególnie w grupie chorych o niekorzystnych czynnikach rokowniczych [10-13]. Wyniki prezentowanych wcześniej badań zostały potwierdzone przez metaanalizę EBCTCG, obejmującą 6 tys. chorych biorących udział w 11 badaniach klinicznych. Stwierdzono, że schematy zawierające antracykliny pozwalają uzyskać zmniejszenie względnego ryzyka wznowy o 12+=4 proc. (p=0,006) i zmniejszenie względnego ryzyka zgonu o 11+=5 proc. (p=0,02) w porównaniu ze schematem CMF. Liczba wznów była mniejsza o 3,2 proc. (ryzyko bezwzględne), a liczba zgonów o 2,7 proc. przy zastosowaniu leczenia z udziałem antracyklin [7]. Korzyści z zastosowania antracyklin dotyczyły zarówno kobiet z dodatnimi, jak i ujemnymi receptorami steroidowymi oraz z cechą N (+) i N (-), przy czym większość uwzględnionych w metaanalizie badań obejmowała chore z przerzutami do pachowych węzłów chłonnych. W jednej z większych prac oceniających rolę antracyklin, 710 chorych w okresie przedmenopauzalnym i z cechą N (+), w sposób losowy przydzielano do dwóch ramion leczenia; w ramieniu pierwszym otrzymywały schemat CMF, a w drugim - FEC [14]. Udział chorych bez nawrotu po 5 latach wynosił w obu grupach odpowiednio 53 proc. i 63 proc. (p=0,009), a udział przeżyć całkowitych odpowiednio 70 proc. i 77 proc. (p=0,03). W grupie chorych leczonych antracyklinami obserwowano znamiennie częściej nudności, wymioty i gorączkę neutropeniczną, wymagającą hospitalizacji. Co istotne, w badaniu tym nie obserwowano zwiększonego ryzyka uszkodzenia mięśnia sercowego - objawu typowego dla antracyklin, natomiast stwierdzono 5 przypadków ostrej białaczki, wszystkie wśród chorych leczonych FEC. Obecnie ocenia się, że ryzyko niewydolności mięśnia sercowego związanego ze stosowaniem doksorubicyny w dawkach kumulacyjnych nie przekraczających 360 mg/m2 jest mniejsze niż 1 proc. [4]. W badaniu NSABP B-23 obejmującym ponad 2 tys. chorych z cechą N (-) porównywano 4 kursy AC z 6 kursami CMF [15]. Różnice w osiągniętych wynikach nie były znamienne i zostały potwierdzone innymi badaniami, w których stosowano 4 kursy AC, niezależnie od stopnia zajęcia regionalnych węzłów chłonnych. Na tej podstawie oceniono, że 4 kursy AC są równoważne 6 kursom CMF. Biorąc jednak pod uwagę wyniki innych badań randomizowanych, w których czas przeżycia całkowitego i czas wolny od wznowy były znamiennie dłuższe u chorych otrzymujących wyższe dawki antracyklin lub więcej niż 4 kursy schematów z antracyklinami w porównaniu do CMF, istnieje wątpliwość, czy 4 kursy AC stanowią optymalne leczenie.



CZAS ROZPOCZĘCIA CHEMIOTERAPII

Znaczenie czasu rozpoczęcia chemioterapii w odniesieniu do zabiegu operacyjnego nadal nie jest rozstrzygnięte. Badania doświadczalne i modele matematyczne sugerują, że możliwie wczesne rozpoczęcie leczenia systemowego po zabiegu operacyjnym powinno poprawić wyniki leczenia [16-18]. W kilku badaniach randomizowanych, w których oceniano efekt chemioterapii rozpoczętej bezpośrednio po operacji uzyskano niewielkie wydłużenie czasu przeżycia i czasu przeżycia wolnego od wznowy [19-21]. W badaniu EORTC [22] 2 795 chorych przydzielano losowo do podania chemioterapii wg schematu FAC, podanej w ciągu 36 godz. od operacji. Dalsze leczenie uzupełniające, zarówno w grupie badanej, jak i kontrolnej, stosowano wyłączne w przypadku niekorzystnych czynników rokowniczych i obejmowało ono chore z przerzutami do pachowych węzłów chłonnych. Chore, które otrzymały chemioterapię okołooperacyjną miały dłuższy czas przeżycia wolnego od wznowy (p=0,025), ale wpływ na czas przeżycia był widoczny tylko w podgrupie, która nie otrzymywała dalszej standardowej chemioterapii uzupełniającej. Z kolei wyniki badania prowadzonego przez International Breast Cancer Study Group (IBCSG) wskazują na wyraźną zależność pomiędzy stanem receptorów steroidowych a wpływem wcześnie podjętej chemioterapii [6]. Chore przed menopauzą z przerzutami do pachowych węzłów chłonnych i z ujemnymi receptorami steroidowymi odnoszą wyraźną korzyść z wcześniej rozpoczętej chemioterapii, w przeciwieństwie do chorych z dodatnimi receptorami [6].



W omawianej metaanalizie oceniono również zależność wyników leczenia od intensywności dawki (dose intensity - wysokość dawki w jednostce czasu) i od gęstości dawki (dose density - wysokość dawki danego leku na m² powierzchni ciała, podana w jednym tygodniu leczenia). Hipoteza, że intensywność dawki ma wpływ na wyniki leczenia była przedmiotem wielu badań [23, 24]. W badaniu prowadzonym przez Cancer and Leukemia Group B porównywano 3 schematy CAF, różniące się wysokością dawek i liczbą kursów [23, 24]. Stosowano 4 kursy CAF w dawkach odpowiednio 300, 30, 300 mg/m², 6 kursów w dawkach 400, 40, 400 mg/m2 lub 4 kursy w dawkach 600, 60, 600 mg/m2. Udział 5-letnich przeżyć wolnych od wznowy wynosił dla poszczególnych schematów odpowiednio 56 proc., 61 proc. i 66 proc. (p=0,0034). Znamienne były również różnice w przeżyciach całkowitych na korzyść chorych otrzymujących leczenie dawkami średnimi i wysokimi w porównaniu z grupą chorych leczonych dawkami niskimi. Ta różnica dotyczyła chorych z przerzutami do więcej niż 3 pachowych węzłów chłonnych. Podobne wyniki uzyskała French Adjuvant Study Group w badaniu, w którym chore o niekorzystnych czynnikach rokowniczych i z cechą N (+) otrzymywały 6 kursów FEC różniących się dawkami epirubicyny: 50 lub 100 mg/m2 [25]. Prawdopodobieństwo 5-letniego przeżycia wolnego od wznowy w grupie chorych leczonych schematami FEC50 i FEC100 wynosiło odpowiednio 54,8 proc. i 66,3 proc. (p=0,03), natomiast prawdopodobieństwo przeżycia całkowitego - odpowiednio 65,3 proc. i 77,4 proc. (p=0,007). Badania NSABP B-22 i B-25 nie wykazały natomiast korzyści wynikających z podniesienia dawki cyklofosfamidu [26, 27]. Teoretyczne zwiększenie gęstości dawki mogłoby prowadzić do przezwyciężenia lekooporności i poprawy wyników leczenia. Jedną z metod osiągnięcia tego celu jest podniesienie intensywności leczenia poprzez skrócenie przerw pomiędzy kolejnymi kursami i sekwencyjne podawanie 2 różnych schematów. Ta metoda została zastosowana w badaniu Bonadonny i wsp. [28], w którym chore były losowo przydzielane do leczenia z udziałem 4 kursów doksorubicyny, a następnie 8 kursów CMF, lub do 4 kursów hybrydowych, składających się z jednego wlewu doksorubicyny poprzedzonego 2 wlewami CMF. Podczas 10-letniej obserwacji u chorych leczonych pierwszą metodą uzyskano lepsze wyniki, zarówno w odniesieniu do okresu wolnego od wznowy, jak i przeżyć całkowitych.



ROLA TAKSANÓW W LECZENIU UZUPEŁNIAJĄCYM

W największym badaniu oceniającym rolę taksanów w leczeniu uzupełniającym (CALBG 9344) porównywano schemat AC zawierający 3 różne dawki doksorubicyny, ze schematem AC uzupełnionym podaniem 4 cykli paklitakselu [29]. W pierwszych dwóch analizach opracowanych po 21 i 30 mies. obserwacji odnotowano zmniejszającą się w czasie, ale istotną różnicę zarówno w czasie wolnym od wznowy, jak i w czasie przeżycia na korzyść chorych leczonych z udziałem paklitakselu. Dotyczyła ona przede wszystkim chorych z ujemnymi receptorami steroidowymi. Trzecia analiza, z medianą obserwacji wynoszącą 52 mies. wykazała jednak, że wydłużenie przeżycia całkowitego w grupie kobiet otrzymujących paklitaksel jest nieznaczne (p=0,0745), a chore z dodatnimi receptorami steroidowymi nie odnoszą żadnej korzyści. Zmniejszenie ryzyka wznowy i zgonu w grupie chorych leczonych paklitakselem wynosiło po 39 mies. obserwacji odpowiednio 22 proc. i 26 proc., a po 50 mies. 13 proc. i 14 proc. Podobne w założeniu i schemacie leczenia jest badanie NSABP B-28, w którym pośrednia analiza po 31 mies. od randomizacji nie wykazała żadnej różnicy pomiędzy obydwoma ramionami leczenia (udział przeżyć całkowitych w grupie leczonej AC wynosił 92 proc., a w grupie AC + paklitaksel - 90 proc.) [4]. Obecnie toczy się wiele badań klinicznych dotyczących roli taksanów w leczeniu uzupełniającym raka piersi, ale na ich wyniki trzeba jeszcze poczekać. Ze względu na brak jednoznacznych danych, zgodnie z zaleceniami NIH i konferencji w St. Gallen taksany w leczeniu uzupełniającym powinny być tymczasem stosowane jedynie w badaniach klinicznych.



ROLA CHEMIOTERAPII WYSOKODAWKOWEJ

Wyniki dotychczas prezentowanych badań klinicznych z zastosowaniem chemioterapii wysokodawkowej z przeszczepem macierzystych komórek szpiku wskazują, że wysokodawkowa chemioterapia nie wydłuża czasu wolnego od wznowy ani nie poprawia całkowitego czasu przeżycia [30-32]. Tym samym nie ma wskazań do stosowania tej metody poza badaniami klinicznymi.



PODSUMOWANIE

Zgodnie z zaleceniami konferencji w St. Gallen z 2001 r., chemiczne leczenie uzupełniające powinny otrzymywać wszystkie chore z przerzutami do regionalnych węzłów chłonnych N (+), a także chore bez przerzutów w węzłach regionalnych N (-), ale o innych niekorzystnych czynnikach rokowniczych (tab. 1. i 2.). Zalecane są schematy chemioterapii zawierające antracykliny, niemniej schemat CMF nadal pozostaje dobrą alternatywą u chorych ze zwiększonym ryzykiem kardiotoksyczności lub ze względnie korzystnymi czynnikami rokowniczymi [1].



PIŚMIENNICTWO

1. Wełnicka-Jaśkiewicz M, Senkus-Konefka E, Karnicka-Młodkowska H. Sprawozdanie z Siódmej Międzynarodowej Konferencji "Adjuvant Therapy of Primary Breast Cancer". Nowotwory 2001.
2. Peto R. UK and USA breast cancer deaths down 25% in year 2000 at ages 20-69 years. Correspondence. Lancet 2000; 355: 1822.
3. 7th International Conference on Adjuvant Therapy of Primary Breast Cancer. St Gallen News, Phillips Group Oncology Communications Co., 2001.
4. NIH Consensus Statement on Adjuvant Therapy of Breast Cancer, 2000,
5. Colleoni M. Best timing and duration of adjuvant chemotherapy. Abstract. Breast, abstract book of the 7th International Conference of Adjuvant Therapy of Primary Breast Cancer, S22, 2001.
6. Jonat W. Zoladex vs CMF adjuvant therapy in pre/peri menopausal breast cancer: tolerability and amenorrhoea comparisons. Prioc Am Soc Clin Oncol 2000; 19, Abstract 333.
7. Early Breast Cancer Trialists' Group: Polychemotherapy for early breast cancer: an overview of the randomised trials. Lancet 1998; 352: 930-42.
8. Thor AD, Berry DA, Budman DR, et al. erbB-2, p53, and efficacy of adjuvant therapy in lymph node-positive breast cancer. J Natl Cancer Inst 1998; 90: 1346-60.
9. Paik S, Bryant J, Park C, et al. erbB-2 and response to doxorubicin in patients with axillary lymph node-positive, hormone receptor-negative breast cancer. J Natl Cancer Inst 1998; 90: 1361-70.
10. Fisher B, Brown A, Dymitrov N, et al. Two months of doxorubicin-cyclophosphamide with and without interval re-induction therapy compared with 6 months of cyclophosphamide, methotrexate and fluorouracil in positive-node breast cancer patients with tamoxifen-non-responsive tumors: results from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-15. J Clin Oncol 2000; 19, 72a.
11. DiLeo A, Larsimont M, Beauduin A, et al. CMF or anthracycline-based adjuvnt chemotherapy for node-positive breast cancer: 4 year results of a Belgium randomized trial. Proc Am Sos Clin Oncol 1999; 18, 69, Abstract 258.
12. Hutchins L, Green S, Ravdin P, et al. CMF vs CAF with and without tamoxifen in high risk node negative breast cancer patients and natural hitory follow-up study in low-risk node-negative patients: first results of Inergroup trial INT 0102. Proc Am Soc Clin Oncol 1998; 17, 1a.
13. Mouridsen H, Andersen J, Andersson M, et al. Adjuvant anthracycline in breast cancer: improved outcome in premenopausal patients folowing substitution of methotrexate in the CMF combination with epirubicin. Proc Am Soc Clin Oncol 1999; 18, 68a.
14. Levine M, Bramwell VH, Pritchard KI, et al. Randomized trial of intensive cyclophosphamide, epirubicin, and fluorouracil chemotherapy compared with cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil in premenopausal women with node-positive breast cancer. J Clin Oncol 1998; 16, 8.
15. Fisher B, Anderson S, Wolmark A, et al. Chemotherapy with and without tamoxifen for patients with ER negative breast cancer and negative nodes: results from NSABP B23. Proc Am Soc Clin Oncol 1990; 19, 17a.
16. Fisher B, Gunduz N, Saffer EA. Influence of the interval between primary tumor removal and chemotherapy on kinetics and groth of metastases. Cancer Res 1983; 42: 1488-92.
17. Gunduz N, Fisher B, Saffer EA. Effect of surgical removal on the growth and kinetics of resdual tumor. Cancer Res 1979; 39: 3861-5.
18. Fisher B, Gunduz N, Coyle J, et al. Presence of a growth-stymulatig factor in serum following primary tumor removal in mice. Cancer Res 1989; 49: 1996-2001.
19. The Ludwig Breast Cancer Study Group. Combination adjuvant cheotherapy for node-positive breast cancer. Inadequacy of a single perioperative cycle. N Engl J Med 1988; 319: 677-83.
20. The Ludwig Breast Cancer Study Group. Prolonged disease-free survival after one course of perioperative adjuvant chemotherapy for node-negative breast cancer patients. N Engl J Med 1989; 320: 491-6.
21. Sertoli MR, Bruzzi P, Pronzato P, et al. Randomized cooperative study of perioperative chemotherapy in breast cancer. J Clin Oncol 1995; 13: 2712-21.
22. van der Hage JA, van de Velde CJH, Julien J-P, et al. Improved survival after one course of perioperative chemotherapy in early breast cancer patients: long-term results from the European Organization for Research and Treatment of Cancer. Trial 10854. Eur J Cancer 2001; 37; 2184-93.
23. Wood WC, Budman DR, Korzun AH, et al. Dose and dose intensity of adjuvant chemotherapy for stage II, node-positive breast carcinoma. N Engl Med 1994; 330: 1253-59.
24. Budman DR, Berry DA, Cirrincione CT, et al. Dose and dose intensity as determinants of outcome in the adjuvant treatment of breast cancer. J Natl Cancer Inst 1998; 90: 1205-11.
25. French Adjuvant Study Group. Benefit of a high-dose epirubicin regimen in adjuvant chemotherapy for node-positive breast cancer patients with poor prognostic factors: 5-year folow-up results of French Adjuvant Study group. J Clin Oncol 2001; 19: 602-11.
26. Fisher B, Anderson S, Wickerham DL, et al. Increa-sed intensification and total dose of cyclophosphamide in a doxorubicin-cyclophosphamide regimen for the treatment of primary breast cancer: findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-22. J Clin Oncol 1997; 15: 1858-69.
27. Fisher B, Anderson S, Decillis A, et al. Further evaluation of intensified and increased total dose of cyclophosphamide for the treatment of primary breast cancer. Findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-25. J Clin Oncol 1999; 17: 3374-88.
28. Bonadonna G, Valagussa P. Dose-response effect of adjuvant chemotherapy in breast cancer. N engl Med 1997; 304: 10-15.
29. Henderson IC, Berry D, Demetri G, et al. Improved disease-free and overall survival from the addition of sequential paclitaxel but not from the escalation of doxorubicin dose level in the adjuvant chemotherapy of patients with node-positive primary breast cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 1998; 17: 101a.
30. Peters WO. Adjuvant chemoyherapy: Stem cell support, CALGB 9082. Program and abstracts of the NIH consensus Development Conference. Adjuvant Therapy for Breast Cancer 2000; 11: 1-3.
31. Peters W, Rosner G, Vredenburgh J, et al. A prospective randomized comparison of two doses of combination alkylating agents as consolidation after CAF in high-risk primary breast cancer involving ten or more axillary lymph nodes. Proc Am Soc Clin Oncol 1999; 18, 2a.
32. Tan AR, Swain SM. Adjuvant chemotherapy for breast cancer: An update. Seminars in Oncol 2001; 28: 359-76.



ADRES DO KORESPONDENCJI

dr med. Marzena Wełnicka-Jaśkiewicz

Klinika Onkologii i Radioterapii

Akademia Medyczna

ul. Dębinki 7

80-211 Gdańsk



Praca została zaprezentowana podczas X Konferencji Naukowo-Szkoleniowej "Wczesny rak piersi: wyzwanie diagnostyczno-terapeutyczne", która odbyła się 13 marca 2002 r. w Gdańsku.