Współcz Onkol (2002), vol. 6, 7, 474-478
Przerzuty do układu kostnego są częstym powikłaniem u chorych na raka piersi i z reguły pojawiają się u kobiet, u których proces nowotworowy uległ już rozsianiu. Przerzuty nowotworowe w kościach wywołują bardzo silne dolegliwości bólowe, są przyczyną złamań patologicznych oraz hiperkalcemii. Hiperkalcemia pojawia się u 30-40 proc. chorych na raka piersi [1]. U 70 proc. chorych z przerzutami do układu kostnego występuje trudny do leczenia ból oraz złamania patologiczne [2].
Progresja choroby nowotworowej w obrębie układu kostnego uwarunkowana jest pobudzeniem komórek wchodzących w skład kości - osteoklastów, przez komórki przerzutowe [3, 4]. Dlatego też dużą uwagę przywiązuje się do zastosowania swoistych inhibitorów resorpcji kostnej, hamujących aktywowane procesami chorobowymi osteoklasty.
Bifosfoniany są klasą związków pokrewnych pirofosforanom, które w sposób naturalny hamują resorpcję kości. Strukturę chemiczną bifosfonianów charakteryzuje obecność dwóch wiązań fosforanowych, występujących przy jednym atomie węgla, co wpływa na ich większą oporność na degradację. Bifosfoniany z powodu dużego powinowactwa do wapnia z łatwością odkładają się w kościach. Długi okres półtrwania bifosfonianów w kościach związany jest z ich adsorpcją na kryształach hydroksyapatytu, nie stwierdzono jednak w związku z tym żadnych odległych, niepożądanych efektów.
W obrębie ognisk przerzutowych w kościach kwas klodronowy, należący do grupy bifosfonianów zmniejsza stężenie czynników wzrostu, takich jak TGFb, czy IGF-1 [5]. W badaniach in vitro leki te bezpośrednio wpływały na komórki nowotworowe, hamują ich wzrost poprzez indukcję apoptozy [5].
W dotychczasowych badaniach klinicznych ocenie poddawano głównie dwa preparaty z grupy bifosfonianów - kwas pamidronowy i klodronowy [6-10]. Leki te w dawce 1 600-2 400 mg/dobę zmniejszały częstość występowania hiperkalcemii, epizodów bólowych, złamań patologicznych i progresji zmian osteolitycznych u chorych na raka piersi.
Skuteczność bifosfonianów w leczeniu ostrych epizodów bólów kostnych i hiperkalcemii w przebiegu chorób nowotworowych stała się punktem wyjściowym do przeprowadzenia badań klinicznych mających na celu ocenę efektywności tych leków w zapobieganiu powikłaniom kostnym u chorych na raka piersi.
Dotychczasowe badania kliniczne dotyczące tych preparatów wykazały silne hamowanie osteolizy u chorych na raka piersi z przerzutami do kości. Leki te nie miały jednak wpływu na całkowite przeżycia chorych. Zastosowanie bifosfonianów powodowało dodatkowo zmniejszenie całkowitej liczby przerzutów kostnych u chorych z zaawansowanym rakiem piersi, u których początkowo nie występowały przerzuty do kości.
Badania przeprowadzone przez Diel IJ i wsp. oraz ostatnio opublikowane wyniki badań przez Powles T i wsp. wnoszą wiele nowych danych, dotyczących skuteczności kwasu klodronowego w zapobieganiu przerzutom raka piersi do kości [9, 10]. Powles T i wsp. przeprowadzili wieloośrodkowe, randomizowane badania podwójnej ślepej próby z zastosowaniem placebo. Miały one na celu ocenę efektu leczenia uzupełniającego klodronianem na występowanie przerzutów do kości i innych narządów oraz na czas przeżycia chorych poddanych leczeniu chirurgicznemu, radioterapii i/lub chemioterapii, u których rozpoznano pierwotnie operacyjny rak sutka. W badaniu tym przez 6 lat (1989-1995) wzięło udział 1 069 chorych, leczonych w 25 ośrodkach onkologicznych w Europie i Kanadzie. Chore podzielono na 2 grupy, z których jedna przez 2 lata otrzymywała klodronian w dawce 1 600 mg/dobę, a druga placebo. Randomizacja i rozpoczęcie leczenia odbywało się przez 6 mies. od pierwotnego leczenia (zabieg chirurgiczny lub przedoperacyjna chemoterapia). Chore dobierano na podstawie wieku, wzrostu, wagi, statusu menopauzalnego, stopnia zaawansowania oraz typu histologicznego guza, jak również pierwotnej metody leczenia i charakterystyki molekularnej komórek nowotworowych (obecność na ich powierzchni odpowiednich receptorów). Punktami końcowymi badania było pojawienie się przerzutów kostnych, innych ognisk przerzutowych oraz przeżycie chorych. Okres obserwacji chorych wynosił 60 mies.
W drugim, prospektywnym, randomizowanym, niekontrolowanym placebo badaniu przeprowadzonym przez Diel IJ i wsp. (1990-1995) wzięły udział 302 chore podzielonych na dwie grupy, u których rozpoznano pierwotnego raka piersi oraz stwierdzono obecność komórek nowotworowych w szpiku kostnym. Chore w grupie badanej otrzymywały klodronian w dawce 1 600 mg/dobę przez 2 lata. Okres obserwacji chorych wynosił 36 mies.
W obu opisywanych w niniejszym artykule badaniach w momencie pojawienia się przerzutów kostnych w: (i) grupach badanych kontynuowano stosowanie klodronianu, a w (ii) grupach kontrolnych rozpoczynano jego podawanie. W przypadku progresji choroby zawsze stosowano standardowe metody terapeutyczne.
W TRAKCIE STOSOWANIA KLODRONIANU
ZMNIEJSZA SIĘ CZĘSTOŚĆ
WYSTĘPOWANIA PRZERZUTÓW KOSTNYCH
W obu badaniach wykazano, że w trakcie stosowania klodronianu w grupach badanych wyraźnie zmniejszyła się częstość występowania przerzutów do kości w porównaniu do grup kontrolnych (3,8/6,7 proc., p<0,05 - Powles i wsp.) (8/17 proc., p<0,01 Diel i wsp.) Po zaprzestaniu leczenia klodronianem różnica pomiędzy obiema grupami przestała być statystycznie istotna.
W obu badaniach wykazano odmienny wpływ bifosfonianów na przerzuty do narządów wewnętrznych. Powles i wsp. nie zanotowali statystycznie istotnych różnic w obecności niekostnych przerzutów pomiędzy obiema grupami, zarówno po 24, jak i po 60 mies. W przypadku badań Diel i wsp. po 36 mies. ogniska przerzutowe w narządach wewnętrznych wykryto u 8 proc. chorych w grupie badanej i u 19 proc. w kontrolnej (p<0,001).
KLODRONIAN WYDŁUŻA CAŁKOWITY CZAS
PRZEŻYCIA CHORYCH NA RAKA PIERSI
W obu badaniach wykazano pozytywny wpływ klodronianu na zmniejszenie śmiertelności w grupach badanych. W trakcie stosowania bifosfonianów (po 2 latach) Powles i wsp. nie wykazali statystycznie istotnej różnicy czasu przeżycia w poszczególnych grupach (p=0,2), jednak po 5 latach okazało się, że śmiertelność wśród chorych leczonych klodronianem była niższa w porównaniu do grupy placebo (całkowity czas przeżycia: 82,9/79,3 proc. p<0,05).
Również w badaniach Diel i wsp. po 36 mies. zaobserwowano statystycznie istotną różnicę w całkowitym czasie przeżycia pomiędzy poszczególnymi grupami (96/85 proc. p<0,001).
Wyniki badań przeprowadzonych przez Powles i wsp. na grupie 1 069 chorych wskazują na skuteczność bifosfonianów nie tylko w ograniczaniu dolegliwości związanych z obecnością przerzutów w układzie kostnym, ale również w wydłużaniu czasu przeżycia chorych na raka piersi. Po raz pierwszy udało się udowodnić, że kwas klodronowy powoduje spadek śmiertelności wśród chorych, które otrzymywały go przez 2 lata od rozpoczęcia leczenia choroby nowotworowej. Wyniki te stanowią bardzo istotną informację dla lekarzy prowadzących chore na raka piersi, bowiem zastosowanie leków z grupy bifosfonianów może stanowić ważne uzupełnienie standardowego leczenia. Nawet długotrwałe stosowanie kwasu klodronowego nie wiąże się z poważnymi objawami ubocznymi. Jedynie w 10 proc. przypadków obserwuje się krótkotrwałe dolegliwości ze strony układu pokarmowego (nudności, biegunki i zaparcia). W obu opisywanych badaniach chore na raka piersi były leczone zgodnie z obowiązującymi standardami onkologicznymi, przy czym rozkład metod leczenia był jednakowy w poszczególnych grupach.
Mikroprzerzuty raka piersi do szpiku kostnego mogą występować nawet w przypadku braku zajęcia okolicznych węzłów chłonnych (u 38 proc. chorych w badaniu Diel i wsp. guz był w stadium T1, a u 47 proc. nie wykryto żadnych przerzutów w węzłach chłonnych!) [9]. Wynika z tego, że ewentualne zastosowanie bifosfonianów jako leczenia uzupełniającego standardową terapię raka piersi jest uzasadnione.
PIŚMIENNICTWO
1. Muggia FM. Overview of cancer related hypercalcaemia. Epidemiology and etiology. Semin Oncol 1990; 17 (Suppl 5): 3-9.
2. Galasko CSB. Pathological fractures secondary to metastatic cancer. J Royal Coll Surg (Edin) 1974; 19: 351-62.
3. Taube T, Elomaa L, Blomqvist C, Beneton MNC, Kanis JA. Comparative effects of clodronate and calcitonin in metastatic breast cancer. Eur J Clin Oncol 1993; 29: 1677-81.
4. Taube T, Elomaa L, Blomqvist C, Beneton MNC, Kanis JA. Histomorphometric evidence for osteoclast mediated bone resorption in metastatic breast cancer. Bone 1994; 15: 161-6.
5. Mundy G. Biphosphonates and anticancer drugs. N Eng J Med 1998; 339: 398-400.
6. Van Holten-Verzantvoort ATM, Kroon HM, Bijvoet OIM, Cleton FJ, et al. Palliative paramidronate treatment in patients with bone metastases from breast cancer. J Clin Oncol 1993; 11: 491-8.
7. Kanis JA, Powles T, Paterson AHG, McCloskey EV, Ashely S. Clodronate Decreases the frequency of skeletal metastases in women with breast cancer. Bone 1996; 19: 663-7.
8. Paterson AHG, Powles TJ, Kanis JA, McCloskey E, Hanson J, Ashey S. Double-blind controlled trial of oral Clodronate in patients with bone metastases from breast cancer. J Clin Oncol 1993; 11: 59-65.
9. Diel IJ, Solomayer E-F, Costa SD, Gollan C, Goerner R, et al. Reduction in new metastases in breast cancer with adjuvant Clodronate treatment. N Eng J Med 1998; 339: 357-63.
10. Powles T, Paterson S, Kanis JA, McCloskey E, Ashley S, et al. Randomized, placebo-controled trial of Clodronate in patients with primary operable breast cancer. J Clin Oncol 2002; 20: 3219-24.
ADRES DO KORESPONDENCJI
dr med. Piotr Wysocki
Zakład Immunologii Nowotworów
Akademia Medyczna
im. K. Marcinkowskiego
Wielkopolskie Centrum Onkologii
ul. Garbary 15
61-866 Poznań
