Advances in the management of early breast cancer - highlights from 2005: a report

W dniach 7–8 kwietnia 2006 r. odbyła się we Wrocławiu ogólnopolska konferencja naukowo-szkoleniowa Postępy w leczeniu wczesnego raka piersi – najważniejsze doniesienia z 2005 r., z udziałem czołowych europejskich specjalistów w dziedzinie raka piersi. Organizatorami konferencji były akademie medyczne w Gdańsku i Wrocławiu, a grant edukacyjny przyznała firma Novartis. Przewodniczącym komitetu naukowego konferencji był prof. Jacek Jassem, a jej
gospodarzem – prof. Jan Kornafel. Spotkanie podzielono na sesję polską i międzynarodową. Konferencję rozpoczęła sesja, podczas której przedstawiono doniesienia z kilku ośrodków krajowych. W nowoczesnym leczeniu oszczędzającym wczesnego raka piersi coraz większą wagę przywiązuje się do efektu estetycznego. Prof. J. Jaśkiewicz z Kliniki Chirurgii Plastycznej Akademii Medycznej w Gdańsku omówił postępy w chirurgii rekonstrukcyjnej raka piersi, ilustrując wykład licznymi zdjęciami z własnej praktyki. Coraz częstsze wykonywanie zabiegów rekonstrukcyjnych po amputacji piersi stwarza nowe wyzwania w wypadku konieczności ich kojarzenia z radioterapią. Zagadnienie to omówiła dr E. Senkus-Konefka z Kliniki Onkologii i Radioterapii w Gdańsku. Według dostępnych danych klinicznych, rekonstrukcja piersi nie wpływa na ryzyko wznowy miejscowej i rokowanie [1]. Jeśli jednak przewidywane
jest zastosowanie radioterapii pooperacyjnej, zaleca się rekonstrukcję przy użyciu tkanek własnych, z uwagi na lepszy
efekt estetyczny i mniejsze ryzyko powikłań. Obecność
protezy nie powoduje znaczących zmian w rozkładzie dawki,
nie wpływa też na powikłania popromienne, ale stanowi
pewne utrudnienie w planowaniu leczenia. Analizę niepowodzeń
leczenia operacyjnego raka piersi przedstawiła na podstawie dużego materiału własnego dr B. Radecka z Wojewódzkiego Ośrodka Onkologicznego w Opolu. Kilka prezentacji poświęcono zagadnieniom biologii raka piersi. Dr M. Litwiniuk z Kliniki Onkologii AM w Poznaniu przedstawiła doniesienie dotyczące ekspresji receptorów estrogenowych α i β w tym raku. W badanym materiale u nosicielek mutacji w genie BRCA1, u 42% chorych stwierdzono ekspresję receptora ERβ w guzie, w porównaniu do 55% w grupie kontrolnej. Receptor ERα wykryto odpowiednio u 14,5 i 57,5% chorych, a receptor PgR – u 12,5 i 64% chorych. Obecność ERβ może częściowo tłumaczyć wpływ tamoksifenu na zmniejszenie ryzyka raka drugiej piersi u nosicielek mutacji. Dr R. Duchnowska z Kliniki Onkologii Wojskowego Instytutu Medycznego w Warszawie omówiła zjawisko częstego występowania przerzutów do OUN u chorych na rozsianego raka piersi z nadekspresją receptora HER-2. Zastosowanie trastuzumabu u tych chorych nie zapobiega powstaniu przerzutów do OUN, ponieważ lek ten ma dużą masę cząsteczkową i nie przenika bariery krew-mózg [2, 3]. Przedstawiony podczas prezentacji materiał kliniczny, pochodzący z kilku polskich ośrodków, należy do największych na świecie, co pozwoliło ocenić czynniki dodatkowo zwiększające ryzyko przerzutów do mózgu. Wstępne wyniki wskazują, że należy do nich typ zrazikowy raka oraz wiek przedmenopauzalny chorych. Dr P. Potemski z Uniwersytetu Medycznego w Łodzi zanalizował wpływ ekspresji cykliny E na rokowanie w operacyjnym raku piersi u kobiet z genotypem basal-like [4].
Dr M. Wełnicka-Jaśkiewicz z Kliniki Onkologii i Radioterapii
Akademii Medycznej w Gdańsku przedstawiła przegląd
międzynarodowych zaleceń, dotyczących uzupełniającego
leczenia wczesnego raka piersi. Na konferencji w St. Gallen w 2005 r. ustalono, że wybór tego leczenia w pierwszej
kolejności powinien się opierać na analizie czynników
predykcyjnych. Najistotniejszym z nich jest prawdopodobieństwo odpowiedzi na leczenie hormonalne, określone na podstawie ekspresji receptorów steroidowych. Ponadto nadekspresja receptora HER-2 została zaliczona do grupy niekorzystnych czynników rokowniczych. U chorych bez przerzutów do pachowych węzłów chłonnych do tej grupy zalicza się także obecność nacieków okołoguzowch w naczyniach; stanowi to o kwalifikacji do grupy o co najmniej
pośrednim ryzyku. Do grupy pośredniego ryzyka zaliczono
ponadto chore z przerzutami do 1–3 pachowych węzłów
chłonnych, bez innych niekorzystnych czynników [5].
Dr R. Zaucha z Kliniki Onkologii i Radioterapii Akademii Medycznej w Gdańsku zaprezentowała internetowy program
Adjuvant! Online (www.adjuvantonline.com), jako przydatne narzędzie w wyborze leczenia uzupełniającego. Program ten pozwala na oszacowanie ryzyka zgonu i/lub nawrotu oraz określa stopień zmniejszenia tego ryzyka przy zastosowaniu różnych form leczenia uzupełniającego.
Sesję międzynarodową rozpoczął prof. O.E. Iversen z Uniwersytetu w Bergen w Norwegii, wykładem na temat zależności pomiędzy stosowaniem hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) a rakiem piersi. U 75% kobiet w okresie okołomenopauzalnym stwierdza się występowanie objawów
związanych z ustaniem funkcji jajników. Chemioterapia wywołuje trwałą lub okresową menopauzę u 80% kobiet. HTZ
mogłaby zniwelować związane z tym objawy wypadowe. Dotychczas rak piersi był bezwzględnym przeciwwskazaniem
do stosowania HTZ. Wyniki badania O’Meara z 2001 r. [6]
oraz opublikowane później inne badania typu case-control
[7] nie potwierdziły jednak niekorzystnego wpływu stosowania
HTZ. W 1997 r. zapoczątkowano 2 skandynawskie prospektywne badania kliniczne z randomizacją, mające na celu
rozstrzygnięcie tego problemu (HABITS i Stockholm Randomized Trial). Dotychczasowe wyniki tych badań są sprzeczne. W badaniu HABITS stwierdzono częstsze występowanie raków piersi w grupie chorych, u których zastosowano HTZ [8]. Z tego powodu badanie przerwano w 2003 r. W badaniu sztokholmskim nie stwierdzono istotnych różnic w ryzyku nawrotu pomiędzy poszczególnymi grupami chorych [9]. Przy obecnym poziomie wiedzy nie można zatem jednoznacznie ocenić bezpieczeństwa HTZ w raku piersi.
Dr E. Rutgers z Holenderskiego Instytutu Onkologii w Amsterdamie przedstawił nowe koncepcje w leczeniu operacyjnym pachowych węzłów chłonnych. Ważnym problemem klinicznym jest wybór postępowania w wypadkach, w których wwęźle wartowniczym stwierdza się obecność mikroprzerzutów i izolowanych komórek raka. Wiąże się to odpowiednio z 20-% i 9-% ryzykiem przerzutów do innych pachowych węzłów chłonnych [10]. W pierwszej sytuacji klinicznej standardem postępowania jest limfadenektomia pachowa, natomiast w drugim optymalne postępowanie nie zostało ustalone. Realizowane obecnie badanie EORTC-AMAROS (After Mapping of the Axilla Radiotherapy or Surgery) ma ocenić, czy w wypadku stwierdzenia przerzutów do pachowego węzła wartowniczego radioterapia jest równorzędna z zabiegiem operacyjnym.
Prof. T. Cufer z Uniwersytetu w Lublanie przedstawiła najważniejsze doniesienia na temat chemioterapii uzupełniającej
zabieg operacyjny z powodu raka piersi. Opublikowana
niedawno zaktualizowana metaanaliza badań oceniających
rolę uzupełniającego leczenia systemowego potwierdziła, że
korzystny wpływ chemioterapii uzupełniającej na czas przeżycia
utrzymuje się przez wiele lat [11]. Badania prowadzone
w ostatniej dekadzie obejmowały m.in. ocenę schematów leczenia z udziałem taksoidów, kojarzenia leczenia celowanego
(przede wszystkim trastuzumabu) z chemioterapią oraz
zwiększania częstotliwości podawania cytostatyków (schematy
dose-dense). Chemioterapia uzupełniająca z udziałem
taksoidów wydaje się poprawiać wyniki leczenia wczesnego
raka piersi. W 6 badaniach z losowym doborem chorych
(INT 0148, B-28, PACS 01, GEICAM, BCIRG,001, ECOG E2197), porównujących schematy z udziałem i bez udziału taksoidów, stwierdzono istotne zmniejszenie ryzyka wznowy, a w 3 z tych badań – również istotne zmniejszenie ryzyka zgonu z powodu raka piersi w grupach chorych otrzymujących taksoidy
[12–14]. Największe korzyści odnoszą chore z przerzutami
do pachowych węzłów chłonnych i ujemnymi receptorami
steroidowymi. Wydaje się, że skuteczność paklitakselu i docetakselu jest porównywalna. Obecnie prowadzone są 2 kolejne badania z randomizacją (Gemcitabine UK Tango, Capecitabine US Oncology), oceniające rolę nowych leków z grupy antymetabolitów: gemcytabiny i kapecytabiny dodanych
do schematów z udziałem taksoidów. Wyjaśnienia wymaga
rola leków celowanych: bewacizumabu (przeciwciała monoklonalnego przeciwko VEGF), lapatinibu (inhibitora kinazy tyrozynowej EGFR i HER2), gefitinibu (inhibitora kinazy tyrozynowej
EGFR), temsirolimusu (ihibitora mTOR) i tipifarnibu (inhibitora
FT-azy) w skojarzeniu z chemioterapią.
Przyszłość onkologii wiąże się z identyfikacją czynników
predykcyjnych, które nie tylko pozwolą zastosować skuteczne
leczenie celowane, ale także przewidzieć odpowiedź
na określone leczenie systemowe. Potencjalne implikacje kliniczne roli mikromacierzy w identyfikacji tych czynników
omówił prof. M. de Vijver z Holenderskiego Instytutu Raka
w Amsterdamie. Oszacowano np., że ocena ryzyka nawrotu
na podstawie tzw. profilu molekularnego pozwoliłaby
na zmniejszenie o 10–15% liczby chorych bez przerzutów
do pachowych węzłów chłonnych poddawanych chemioterapii.
Zagadnienie to jest przedmiotem rozpoczynającego się
właśnie międzynarodowego badania MINDACT (Microarray In Node negative Disease may Avoid ChemoTherapy), porównującego ocenę ekspresji 70 genów z tradycyjnymi czynnikami ryzyka w kwalifikacji do chemioterapii chorych bez przerzutów do pachowych węzłów chłonnych.
Prof. Ch. Sotiriou z Uniwersytetu w Brukseli przedstawił
przegląd molekularnych czynników predykcyjnych odpowiedzi
na tamoksifen. Dotychczas nie ustalono, która z metod
może mieć największe znaczenie w praktyce klinicznej.
Dzięki badaniom molekularnym zmienia się również spojrzenie
na stopień zróżnicowania nowotworu. Grupę guzów
zaliczanych do stopnia zróżnicowania G2 można podzielić
na podgrupy o cechach molekularnych charakterystycznych
dla grup G1 lub G3. Podział molekularny znajduje odzwierciedlenie w obserwacji klinicznej.
Budzące duże zainteresowanie ostatnie doniesienia na temat
roli trastuzumabu w uzupełnieniu pooperacyjnej chemioterapii
przedstawił prof. M. Untch z Kliniki Ginekologii Onkologicznej
w Berlinie. W badaniu klinicznym HERA trastuzumab
stosowany przez rok wydłużał istotnie czas do nawrotu
choroby i zmniejszał niemal o połowę ryzyko wystąpienia
przerzutów odległych [15]. Zaobserwowano również niezmienną
tendencję do wydłużenia czasu przeżycia. Podobne wyniki
uzyskano w badaniach amerykańskich (NSABP B-31, Intergroup N9831) [16]. U chorych, które otrzymywały trastuzumab obserwowano istotnie wyższy odsetek pogorszenia
parametrów czynnościowych lewej komory serca (obniżenie
LVEF), które jednak w większości wypadków powracały
do normy po zakończeniu leczenia trastuzumabem. Ciężka
niewydolność krążenia występowała w pojedynczych wypadkach. Stosowanie trastuzumabu jednocześnie z chemioterapią uzupełniającą wydaje się być skuteczniejsze niż po jej zakończeniu, przy czym z uwagi na potencjalną kardiotoksyczność schemat równoczesny nie może być stosowany u chorych otrzymujących antracykliny. Rola trastuzumabu jako leczenia indukcyjnego chorych na raka piersi z nadekspresją receptora HER2 wymaga dalszych badań.
Whormonalnym leczeniu uzupełniającym istotny postęp
uzyskano w wyniku wprowadzenia inhibitorów aromatazy
(IA). Podczas konferencji przedstawiono badania z randomizacją, oceniające rolę tej grupy leków w miejsce tamoksifenu w leczeniu sekwencyjnym (po 2–3 latach stosowania tamoksifenu) i w rozszerzonej terapii adjuwantowej (po 5 latach stosowania tamoksifenu). Zastosowanie IA wydłuża czas do nawrotu choroby i czas do wznowy, natomiast nie wykazano dotychczas wydłużenia przeżycia całkowitego [17–20].
Nadal nie wiadomo, czy wszystkie IA są jednakowo skuteczne
(odpowiedzi mogą udzielić wyniki badań MA.27 (anastrozol
vs egzemestan) i FACE (letrozol vs anastrozol). Obecne wytyczne St. Gallen, ASCO i NCCN zalecają zastosowanie IA
w pierwszej linii lub po 2–3 latach leczenia tamoksifenem,
pozostawiając jednak terapię wyłącznie tamoksifenem jako
postępowanie alternatywne. Optymalny czas stosowania IA
i sekwencja poszczególnych leków nie są jeszcze znane.
Ponad 50% nawrotów raka piersi, głównie odległych, pojawia
się po zakończeniu 5-letniej kuracji tamoksifenem. Istnieje
zatem uzasadnione zainteresowanie wydłużonym leczeniem
uzupełniającym. Z badania MA.17 wynika, że dodatkowe
zastosowanie letrozolu po 5 latach stosowania tamoksifenu
u kobiet po menopauzie z wczesnym rakiem piersi, istotnie
zmniejsza ryzyko nawrotu, a u chorych z przerzutami do pachowych węzłów chłonnych – wydłuża także całkowity czas
przeżycia [21]. Obecnie przedmiotem oceny jest efekt 10-letniego stosowania letrozolu w leczeniu uzupełniającym. Leki
z grupy IA mogą się także okazać skuteczne w leczeniu indukcyjnym. Mimo wyższej ceny IA w porównaniu z tamoksifenem, ich zastosowanie może się okazać ekonomiczne, zwłaszcza jeśli są podawane po 2–3 latach leczenia tamoksifenem.
Dr N. Bijker z Instytutu Onkologii w Amsterdamie omówiła
kontrowersje dotyczące leczenia przedinwazyjnego raka
przewodowego (ductal carcinoma in situ, DCIS). Jak wynika z danych klinicznych uzyskanych z badań EORTC 10853, NSABP B-17 i UKCCR, zastosowanie uzupełniającej radioterapii po oszczędzającym leczeniu miejscowym pozwala zmniejszyć ryzyko nawrotu DCIS lub inwazyjnego raka o 47–62% we wszystkich podgrupach chorych, bez wpływu na odsetek przeżyć całkowitych. Obecnie uważa się, że wszystkie chore po wycięciu DCIS o średnicy powyżej 0,5 cm powinny otrzymać radioterapię.
U 15% kobiet po leczeniu oszczędzającym dochodzi
jednak do wznowy miejscowej. Uzasadnione jest zatem
podjęcie badań z zastosowaniem wyższej dawki radioterapii
na obszar po wyciętym guzie. Uzupełniające leczenie tamoksifenem w DCIS przede wszystkim zmniejsza ryzyko raka drugiej piersi, natomiast nie ma istotnego wpływu na ryzyko nawrotu miejscowego. U kobiet z bardzo wysokim ryzykiem nawrotu należy rozważyć amputację prostą.
Równolegle z wykładami dla lekarzy odbywała się sesja
edukacyjna dla przedstawicieli Polskiej Federacji Klubów Kobiet po Mastektomii Amazonki, poświęcona zagadnieniom profilaktyki, diagnostyki i leczenia raka piersi oraz jakości życia chorych leczonych z powodu tej choroby.
Organizatorom konferencji należą się wyrazy uznania
za zrealizowanie bardzo ciekawego spotkania naukowego
i edukacyjnego. Konferencja była pierwszym z cyklu planowanych spotkań poświęconych tematyce onkologicznej, odbywających się pod egidą polskich uczelni medycznych.

Piśmiennictwo

1. Senkus-Konefka E, Wełnicka-Jaśkiewicz M, Jaśkiewicz J, et al.
Radiotherapy for breast cancer in patients undergoing
reconstruction or augmentation. Cancer Treat Rev 2004; 30: 671-82.
2. Duchnowska R, Szczylik C. Central nervous system metastases in
breast cancer patients administered transtuzumab. Cancer Treat
Rev 2005; 31: 312-8.
3. Burstein HJ, Lieberman G, Slamon DJ, et al. Isolated central
nervous system metastates in patient with HER2-overexpressing
advanced breast cancer treated with first-line
trastuzumab-based therapy. Ann Oncol 2005; 16: 1772-7.
4. Potemski P, Płuciennik E, Bednarek AK. Cyclin E expression in
operable breast cancer quantified using real-time RT-PCR:
a comparative study with immunostaining. Jpn J Clin
Oncol 2006; 36: 142-9.
5. Goldhirsch A, Glick JH, Gelber RD, et al. Meeting highlights:
International expert consensus on the primary therapy of early
breast cancer 2005. Ann Oncol 2005; 16: 1569-83.
6. O’Meara ES, Rossing MA, Daling JR, Elmore JG, Barlow WE, Weiss
NS. Hormone replacement therapy after a diagnosis of breast
cancer in relation to recurrence and mortality. J Natl Cancer
Inst 2001; 93: 754-62.
7. Batur P, Blixen CE, Moore HC, et al. Menopausal hormone therapy
(HT) in patient with breast cancer. Maturitas 2006; 53: 123-32.
8. Holmberg L, Anderson H. HABITS (hormonal replacement therapy
after breast cancer – is it safe), a randomized comparison: trial
stopped. Lancet 2004; 363: 453-5.
9. Von Schoultz E, Rutkvist LE. Menopausal hormone therapy after
breast cancer: the Stockholm randomized trial. J Natl Cancer
Inst 2005; 97: 533-5.
10. Cserni G, Gregori D, Merletti F, Sapino A, Mano MP, Ponti A,
Sandrucci S, Baltas B, Bussolati G. Meta-analysis of non-sentinel
node metastases associated with micrometastatic sentinel
nodes in breast cancer. Br J Surg 2004; 91: 1245-52.
11. Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG). Effect
of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on
recurrence and 15–year survival: an overview of the randomized
trials. Lancet 2005; 365: 1687-717.
12. Roche H, Fumoleau P, Spielmann M, et al. Five year analysis of
the PACS01 trial: 6 cycles of FEC100 vs 3 cycles of FEC 100
followed by 3 cycles of docetaxel for the adjuvant treatment of
node positive breast cancer. Proceedings of the San Antonio
Breast Cancer Symposium 2004, abstract 27.
13. Martin M, Pieńkowski T, Mackey J, et al. Adjuvant docetaxel for
node-positive breast cancer. N Eng J Med 2005; 352: 2302-11.
14. Henderson IC, Berry DA, Demetri GD, et al. Improved outcomes for
adding sequential paclitaxel but not from escalating doxorubicin
dose in an adjuvant chemotherapy regimen for patients with
node-positive primary breast cancer. J Clin Oncol 2003; 21: 976-83.
15. Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Sci M, et al. Trastuzumab after
adjuvant chemotherapy in HER 2 positive breast cancer. N Engl J
Med 2005; 353: 1659-72.
16. Romond EH, Perez EA, Bryant JB, et al. Trastuzumab plus adjuvant
chemotherapy for operable HER2–positive breast cancer. N Engl J
Med 2005; 353: 1673-84.
17. The Breast International Group (BIG) 1-98 Collaborative Group.
A comparison of letrozol and tamoxifen in postmenopauzal
women with early breast cancer. N Engl J Med 2005; 353: 2747-57.
18. Howell A, Cuzick J, Baum M, et al. Results of the ATAC (Arimidex,
Tamoxifen, Alone or in Combination) trial after completion of 5 years’
adjuvant treatment for breast cancer. Lancet 2005; 65: 60-2.
19. Thürlimann B, Keshaviah A, Coates AS, et al. A comparison of
letrozole and tamoxifen in postmenopausal women with early
breast cancer. N Engl J Med 2005; 353: 2747-57.
20. Jakesz R, Jonat W, Gnant MI, et al. Switching of postmenopausal
women with endocrine-responsive early breast cancer to
anastrozole after 2 years” adjuvant tamoxifen: combined results
of ABCSG trial 8 and ARNO 95 trial. Lancet 2005; 366: 455-62.
21. Goss PE, Ingle JN, Martino S, et al. Randomized trial of letrozol
following tamoxifen as extended adjuvant therapy
in receptor-positive breast cancer: updated findings from NCIC
CTG MA. 17. J Natl Cancer Inst 2005; 97: 1262-71.
22. Solin LJ, Fourquet A, Vicini FA, et al. Long-term outcome after
breast-conservation treatment with radiation for
mammographically detected ductal carcinoma in situ of the
breast. Cancer 2005; 103: 1137-46.

Adres do korespondencji

lek. Ewa Bednaruk-Młyński
lek. Agata Czufryn
Klinika Onkologii i Radioterapii
Akademia Medyczna
ul Dębinki 7
80-952 Gdańsk
tel. +48 58 349 22 71
e-mail: ebed@amg.gda.pl