Alergiczny nieżyt nosa a inne choroby

Alergiczny nieżyt nosa a choroby górnych dróg oddechowych

Alergiczny nieżyt nosa (ANN) często współwystępuje z innymi chorobami alergicznymi (astma, atopowe zapalenie skóry, alergia pokarmowa) oraz zapalnymi górnych i dolnych dróg oddechowych. Może również wpływać istotnie na przebieg niektórych z nich, np. na astmę. Do chorób górnych dróg oddechowych często współwystępujących z ANN eksperci opracowujący dokument ARIA 2008 zaliczają: zapalenie spojówek, zapalenie błony śluzowej nosa i zatok przynosowych, polipy nosa, przerost migdałka gardłowego, zaburzenia czynności trąbki słuchowej, wysiękowe zapalenie ucha środkowego oraz zapalenie krtani (ryc. 1.) [1]. Od kilku lat wiadomo, że zakażenia górnych dróg oddechowych są częstsze i przebiegają ciężej u chorych na ANN niż u osób (przede wszystkim dzieci) bez tego schorzenia [2]. Na rycinie 1. przedstawiono choroby często współistniejące z ANN, na których przebieg ANN wywiera istotny wpływ.

Zapalenie spojówek

Alergia narządu wzroku dotyczy głównie spojówki, rzadziej rogówki, ale czasem też powiek, błony naczyniowej, twardówki i nerwu wzrokowego [3]. Choroby alergiczne oczu, podobnie jak inne choroby alergiczne, dzieli się na zależne od immunoglobulin E (IgE) i niezależne od IgE.

Występują one u 15–40% osób dorosłych [4]. Choroby alergiczne oczu są także częstym objawem chorób alergicznych u dzieci, szczególnie nastoletnich – stwierdza się je u blisko 40% dzieci [5]. Chorobami oczu o podłożu atopowym (IgE-zależne) są: alergiczne zapalenia spojówek, sezonowe zapalenie spojówek (seasonal allergic conjuctivitis – SAC) i całoroczne zapalenie spojówek (perennial allergic conjuctivitis – PAC). Do najczęstszych symptomów tych chorób zalicza się: przekrwienie spojówek, świąd oczu, cienie pod oczami, brodawki na spojówce górnej, plamki Trantasa, zmiany skórne powiek i oczodołów (rumień, obrzęk, przebarwienie, suchość z otrębiastym łuszczeniem skóry, tzw. starczy wygląd oczu) [6]. Sezonowe i całoroczne zapalenie spojówek często współwystępują z ANN. Przykładowo, wśród chorych na sezonowy ANN wywoływany przez pyłki roślin wiatropylnych objawy alergicznego zapalenia spojówek ma około 75–95% pacjentów [7]. Odsetek chorych na ANN całoroczny uczulonych na alergeny Dermatophagoides pteronyssinus i/lub Dermatophagoides farinae mających objawy oczne jest mniejszy, a objawy te nie są tak znamienne klinicznie [8]. Często taką sytuację nazywa się nieżytem nosa i zapaleniem spojówek (rhinoconjuctivitis). Objawy oczne dodatkowo pogarszają jakość życia chorych na ANN, zmniejszają bowiem produktywność w pracy i zwiększają koszty terapii [9].

Zapalenie zatok przynosowych

Rola procesu alergicznego w patogenezie zapaleń zatok przynosowych pozostaje wciąż nieznana, choć wydaje się dosyć istotna [1, 10]. Alergiczny nieżyt nosa jest wymieniany jako drugi, po nawracających zakażeniach wirusowych górnych dróg oddechowych, czynnik predysponujący do rozwoju zarówno ostrego bakteryjnego, jak i przewlekłego zapalenia zatok przynosowych [11–14]. U 25–80% chorych na ANN może stale lub przejściowo współistnieć zapalenie zatok przynosowych, stąd też w takich przypadkach mówi się o zapaleniu błony śluzowej nosa i zatok przynosowych (rhinosinusitis) [1, 10, 15]. Alergia odgrywa także istotną rolę w alergicznym grzybiczym zapaleniu zatok przynosowych, chorobie dotyczącej głównie dorosłych [15]. Alergiczne zapalenie błony

śluzowej nosa powoduje obrzęk rejonu kompleksu ujściowo-przewodowego, upośledzając drenaż wydzieliny z zatok przynosowych i ich wentylację, co prowadzi do wtórnego nadkażenia bakteryjnego i rozwoju zapalenia we wnętrzu zatok. Być może także mediatory wyzwolone w reakcji alergiczno-zapalnej w błonie śluzowej nosa wywierają odległe działanie na błonę śluzową zatok przynosowych [11, 16]. Według autorów dokumentu ARIA 2008, pomimo braku precyzyjnego wglądu w mechanizmy będące podstawą choroby, każdemu pacjentowi z zapaleniem zatok przynosowych należy zadać podczas wywiadu lekarskiego pytania o objawy reakcji alergicznej IgE-zależnej i ewentualnie przeprowadzić diagnostykę alergologiczną [1]. U każdego chorego na ANN, zwłaszcza postać przewlekłą, należy poszukiwać procesu zapalnego w zatokach przynosowych (objawy kliniczne, diagnostyka obrazowa), a w przypadku jego potwierdzenia wdrożyć właściwe postępowanie [10, 16].

Polipy nosa

Polipy nosa to groniaste uwypuklenia błony śluzowej, wywodzące się z rejonu kompleksu ujściowo-przewodowego [10]. Polipy nosa są obrazem klinicznym różnych stanów patofizjologicznych i nie należy ich traktować jako odrębnej jednostki chorobowej, ale jako przejaw ogólnoustrojowego (rzadziej) lub lokalnego (częściej) procesu zapalnego [17]. Według konsensusu zawartego w dokumencie EPOS 2007 polipów nosa nie należy rozpatrywać jako odrębnego schorzenia, lecz jako jedną z postaci przewlekłego zapalenia zatok przynosowych [10].

Polipy nosa stwierdza się u 2–4% osób w populacji dorosłych oraz u około 5% chorych na ANN [18]. Polipy nosa u dzieci są rzadkie, częstość ich występowania wynosi średnio około 0,1% [19, 20]. U chorych na ANN z polipami nosa, zwłaszcza dającymi umiarkowane lub ciężkie objawy kliniczne oraz przebiegającymi z wysoką eozynofilią, znacznie częściej stwierdza się wysoką nadreaktywność oskrzeli na metacholinę (zwiększone ryzyko rozwoju astmy) [21].

Wysiękowe zapalenie ucha środkowego

Wysiękowe zapalenie ucha środkowego (otitis media secretoria – OMS) jest chorobą, której istota polega na gromadzeniu się jałowego płynu w jamie bębenkowej, przy zachowanej błonie bębenkowej. Dotyczy głównie dzieci do 10. roku życia, choć występuje także u dorosłych. Płyn w uchu środkowym gromadzi się w wyniku upośledzenia drożności trąbki słuchowej oraz powstawania ujemnego ciśnienia w jamie bębenkowej [22–24]. Choroba może mieć przebieg ostry i przewlekły. Występuje najczęściej obustronnie i objawia się bólem ucha, niedosłuchem oraz uczuciem przelewania się w uchu. W badaniu otoskopowym widoczny jest poziom płynu za błoną bębenkową i/lub pęcherzyki powietrza prześwitujące przez błonę [22]. Nadal istnieje wiele kontrowersji dotyczących związku pomiędzy alergią a OMS. Zgodnie z koncepcją zajęcia całości dróg oddechowych w reakcji alergicznej można oczekiwać, że alergiczna odpowiedź zapalna zachodzi także w uchu środkowym. Istotnie, w płynie wysiękowym u pacjentów z OMS stwierdza się wszystkie komórki i mediatory przyczyniające się do alergicznego stanu zapalnego [1, 23–25]. W przypadku osób z objawami atopii i OMS płyn wysiękowy z ucha środkowego zawiera więcej eozynofilów oraz komórek wykazujących ekspresję mRNA dla interleukin 4 i 5 (IL-4 i IL-5) niż u osób z OMS bez atopii. Sugeruje to rolę alergicznej reakcji zapalnej w patogenezie OMS. Poza tym w wyniku stymulacji alergenowej błony śluzowej nosa dochodzi do obrzęku i stanu zapalnego w obrębie trąbki słuchowej, co prowadzi do jej dysfunkcji i sprzyja rozwojowi OMS [1, 23–25]. Uczulenie IgE-zależne i objawy alergii wziewnej (w tym ANN) stanowią niezależne czynniki rozwoju OMS. Eksperci w dokumencie ARIA zalecają przeprowadzenie diagnostyki w kierunku alergii u pacjentów z nawrotowym OMS [1].

Przerost migdałka gardłowego

Migdałek gardłowy, zwany również migdałkiem trzecim, jest zlokalizowany na stropie jamy nosowo-gardłowej i wchodzi w skład pierścienia chłonnego gardła (pierścienia Waldeyera). Jest to twór bardzo zmienny pod względem wielkości i kształtu. Migdałek gardłowy może ulegać znacznemu przerostowi, co może być przyczyną upośledzenia drożności nosogardła i ograniczenia przepływu powietrza przez jamy nosa [3]. Do objawów przerostu migdałka gardłowego należą: upośledzenie drożności nosa, oddychanie przez usta, nosowanie, chrapanie, zaburzenia drożności trąbki słuchowej, objawy OMS, kaszel i pochrząkiwanie [3]. Niewiele wiadomo na temat korelacji pomiędzy ANN a przerostem migdałka gardłowego. Stwierdzono jednak, że uczulenie na alergeny wziewne zmienia reakcje immunologiczne w tkance migdałka. Chociaż rola alergii w przeroście migdałka gardłowego nie jest znana, u dzieci z objawami przerostu migdałka należy przeprowadzić diagnostykę w kierunku alergii [3].

Zaburzenia czynności trąbki słuchowej

Trąbka słuchowa, której ujście gardłowe zajmuje znaczną część ściany bocznej nosogardła, biegnie ku przestrzeniom ucha środkowego i stanowi swoiste połączenie tych narządów. Trąbka słuchowa bierze udział w wentylacji i utrzymaniu homeostazy ucha środkowego, a jej dysfunkcja sprzyja rozwojowi OMS. Zgodnie z koncepcją zajęcia w reakcji alergicznej całości dróg oddechowych, trąbka Eustachiusza wyścielona nabłonkiem oddechowym może być zaangażowana w wystąpienie reakcji alergicznej po inhalacji alergenu [1, 16]. U chorych z ANN może dochodzić do stanu zapalnego i obrzęku trąbki słuchowej, co sprzyja rozwojowi OMS.

Zapalenie krtani

Ostre zapalenie krtani jest pospolitą infekcją, towarzyszącą zwykle przeziębieniu lub grypie. Wywołują ją najczęściej wirusy, czasem bakterie, a zazwyczaj poprzedzane jest nieżytem zakaźnym nosa. U dzieci zapalenie krtani może jednak mieć ciężki przebieg. Do tego typu zapaleń krtani zalicza się: ostre nagłośniowe zapalenie krtani, ostre podgłośniowe zapalenie krtani oraz ostre zapalenie krtani, tchawicy i oskrzeli. Doniesienia na temat alergicznego zapalenia krtani są rzadkie [25]. Niektórzy autorzy biorą jednak pod uwagę udział czynników alergicznych w rozwoju zapaleń krtani, szczególnie zapalenia podgłośniowego, oraz zaburzeń głosu [26]. Alergiczny nieżyt nosa może mieć pośredni wpływ na dysfunkcję i stany zapalne krtani, choć mechanizmy tych wpływów nie są do końca wyjaśnione

[1, 25]. Wykazano, że chorzy na ANN mają zwiększone ryzyko występowania dysfonii (OR = 4,22; 95% CI 1,03–17,32), gorszą jakość życia związaną z jakością głosu i cięższe objawy krtaniowe niż osoby zdrowe [27].

Alergiczny nieżyt nosa a astma



Wpływ nieżytów nosa na astmę

W ostatnim ćwierćwieczu obserwuje się zainteresowanie „integralnym” spojrzeniem na choroby zapalne dróg oddechowych. Do schorzeń górnych dróg oddechowych, których wpływ na rozwój i przebieg astmy jest szczególnie istotny, należą: przewlekły alergiczny nieżyt nosa, okresowy (sezonowy, pyłkowy) ANN, przewlekły niealergiczny nieżyt nosa z eozynofilią, inne przewlekłe nieżyty nosa, ostre i przewlekłe zapalenie zatok, zakażenia wirusowe i bakteryjne nosa, gardła i migdałków oraz zespół krupu [28].

Na rycinie 2. przedstawiono wzajemne zależności między nieżytami nosa a astmą. W ostatnich 30 latach szczegółowo zbadano wpływy różnych nieżytów nosa na astmę, przy czym najwięcej danych dotyczy wpływu ANN na astmę.

Związki między ANN a astmą szczegółowo przedstawiono w wielu opracowaniach [29–33], z których najszerszej ten problem omawia ukazujący się co kilka lat, począwszy od 2001 roku, dokument ARIA (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma) [1, 28, 34].

Opisano liczne zależności między ANN a astmą, co według niektórych teorii pozwala uznać te dwie jednostki chorobowe (J.30 i J.45) za jedną chorobę (rhino-bronchitis, rhino-asthma) toczącą się w różnych piętrach dróg oddechowych [1]. Kilka hipotez tłumaczy związki między ANN a astmą, jednak najwięcej zwolenników ma hipoteza dotycząca ciągłości błony śluzowej górnych i dolnych dróg oddechowych jako podstawy do wspólnej odpowiedzi zapalnej [35].

Związki między ANN a astmą można rozpatrywać na płaszczyźnie epidemiologicznej, patofizjologicznej i terapeutycznej [33]. Najważniejsze związki pomiędzy ANN a astmą podsumowano poniżej, opierając się na licznych badaniach przekrojowych i prospektywnych zarówno w populacji dziecięcej, jak i dorosłych [29–32, 36–49].

Związki epidemiologiczne

Alergiczny nieżyt nosa i astma są najczęstszymi przewlekłymi zapalnymi chorobami dróg oddechowych u dzieci, przy czym częstość występowania ANN jest z reguły 2–3-krotnie większa niż astmy. W krajach, w których ANN występuje rzadko, mała jest też prewalencja astmy i odwrotnie – regiony świata z wysoką prewalencją

astmy cechują się wysoką prewalencją ANN (u dzieci w wieku szkolnym współczynnik korelacji wynosi 0,65;

p < 0, 001). Stwierdza się, że w ostatnich 40 latach zwiększa się częstość występowania obu schorzeń, szczególnie u dzieci.

Alergiczny nieżyt nosa wyprzedza z reguły pojawienie się astmy (tzw. klasyczny marsz alergiczny). Astma występuje u 10–15% chorych na ANN okresowy (najczęściej pyłkowy) oraz u 25–40% chorych na ANN przewlekły, umiarkowany lub ciężki. U 60–95% chorych na astmę występuje ANN. Coraz częściej, szczególnie wśród chorych uczulonych na alergeny wewnątrzdomowe (roztocza, pleśnie), współwystępują ANN i astma. Współistnienie obu schorzeń zwiększa koszt leczenia astmy u dzieci (> 5%) oraz istotnie zwiększa liczbę wizyt u lekarza z powodu zaostrzeń astmy.

Związki patofizjologiczne

Istnieje wiele podobieństw w budowie błony śluzowej górnych i dolnych dróg oddechowych, w tym dotyczących unerwienia obu błon śluzowych. Wykazano także podobną patofizjologię reakcji alergiczno-zapalnej w ANN i astmie. Są jednak istotne różnice w unaczynieniu nosa i oskrzeli oraz różny mechanizm obturacji nosa (w zaostrzeniu ANN) i oskrzeli (w zaostrzeniu astmy oskrzelowej). Proces zapalny toczący się w błonie śluzowej nosa u chorych na ANN i astmę wpływa na zapalenie alergiczne w błonie śluzowej oskrzeli i odwrotnie. Mechanizmy wzajemnych wpływów są złożone i nadal nie zostały do końca wyjaśnione.

Alergiczny nieżyt nosa zwiększa ryzyko pojawienia się nieswoistej i swoistej nadreaktywności oskrzeli, co najlepiej udowodniono w pyłkowym nieżycie nosa. Chorzy na ANN przewlekły wykazują większą nieswoistą nadreaktywność oskrzeli niż chorzy na ANN okresowy, u których nasila się ona jedynie w sezonie pylenia. U części chorych na ANN przewlekły obserwuje się ograniczenie przepływu powietrza przez drobne oskrzela.

Alergiczny nieżyt nosa u dzieci w wieku przedszkolnym zwiększa 2–3-krotnie ryzyko wystąpienia astmy w wieku szkolnym. Jest on niezależnym czynnikiem ryzyka rozwoju astmy u osób dorosłych – iloraz szans (IS)

2,5–14,1. Nieżyty nosa u dorosłych zwiększają znacznie ryzyko wystąpienia astmy (IS = 2,71 w przypadku niealergicznego nieżytu nosa oraz IS = 3,53 u chorych na ANN). Grupą szczególnego ryzyka rozwoju astmy są dorośli z ANN i uczuleniem na alergeny roztoczy kurzu domowego (IS = 2,79). Palenie tytoniu zwiększa ryzyko wystąpienia astmy u chorych na ANN. Dobrą ilustracją obciążenia chorych na astmę obecnością ANN jest badanie Bousquet i wsp. [50]. Najważniejsze wyniki tego badania przedstawiono na rycinie 3.

Powiązania terapeutyczne

Terapia ANN w istotny sposób może wpłynąć korzystnie na przebieg astmy [1, 28, 51–55]. Wykazano, że nieleczony nieżyt nosa, w tym szczególnie ANN, utrudnia uzyskanie kontroli astmy, a niekontrolowany przebieg ANN zwiększa ryzyko wystąpienia napadu astmy (IS = 1,35) i zaostrzenia wymagającego pobytu na szpitalnym oddziale ratunkowym (IS = 2,35). Ustalono, że im cięższy klinicznie jest przebieg ANN (i innych nieżytów nosa, w tym rhinosinusitis), tym cięższy przebieg astmy (i gorsza kontrola choroby), szczególnie postaci nieatopowej (w przypadku ANN ciężkiego IS wynosi 4,62, w ANN łagodnym jedynie 2,09). Wiele badań wskazuje, że ANN (niekontrolowany) pogarsza jakość życia chorych na astmę i zwiększa istotnie roczne koszty terapii.

Glikokortykosteroidy donosowe (GKSd) i inhalacyjne są najskuteczniejszymi lekami przeciwzapalnymi w obu chorobach. Glikokortykosteroidy donosowe redukują objawy astmy u części chorych na ANN okresowy (pyłkowy) i astmę oraz hamują rozwój nieswoistej nadreaktywności oskrzeli (NNO) w sezonie pylenia. Terapia GKSd chorych na ANN zmniejsza znacznie ryzyko zaostrzenia astmy wymagającego pomocy doraźnej (IS = 0,7), czego nie wykazują leki przeciwhistaminowe II generacji. Przewlekłe stosowanie GKSd u chorych na ANN zmniejsza o ponad 60% liczbę hospitalizacji z powodu zaostrzenia astmy. Glikokortykosteroidy donosowe zmniejszają także kaszel związany z ANN pyłkowym u dzieci. Immunoterapia alergenowa dzieci chorych na ANN pyłkowy istotnie zmniejsza ryzyko rozwoju astmy.

Podsumowanie

Alergiczny nieżyt nosa (ANN) może współwystępować z innymi chorobami alergicznymi (astma, atopowe zapalenie skóry, alergia pokarmowa) i zapalnymi chorobami górnych dróg oddechowych oraz brać udział w patogenezie niektórych z nich. Najważniejszymi schorzeniami związanymi z ANN są: zapalenie spojówek, błony śluzowej nosa i zatok przynosowych, polipy nosa, przerost migdałka gardłowego, zaburzenia czynności trąbki słuchowej, wysiękowe zapalenie ucha środkowego oraz zapalenie krtani. Istnieją liczne powiązania epidemiologiczne, patofizjologiczne i terapeutyczne między ANN a astmą. Alergiczny nieżyt nosa jest bardzo silnym czynnikiem ryzyka rozwoju astmy u dzieci i dorosłych. Właściwa terapia tej choroby może poprawić przebieg kliniczny astmy.

Piśmiennictwo

 1. Bousquet J, Khaltaev N, Cruz AA, et al. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) 2008 Update (in collaboration with the World Health Organization, GA2LEN and AllerGen). Allergy 2008; 63 (Suppl. 86): 8-160.

 2. Ciprandi G, Tosca MA, Fasce L. Allergic children have more numerous and severe respiratory infections than non-allergic children. Pediatr Allergy Immunol 2006; 17: 389-91.

 3. Arcimowicz M, Held-Ziółkowska M. Ostre i przewlekłe zapalenia (bakteryjne, grzybicze, wirusowe) gardła i tkanki chłonnej. W: Otolaryngologia praktyczna. Janczewski G (red.). Via Medica, Gdańsk 2005; 2: 408-21.

 4. Rosario N, Bielory L. Epidemiology of allergic conjunctivitis. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2011; 11: 471-6.

 5. Abelson MB, Granet D. Ocular allergy in pediatric practice. Curr Allergy Asthma Rep 2006; 6: 306-11.

 6. Bogacka E, Górski P, Groblewska A i wsp. Polski konsensus diagnostyki i terapii alergicznych chorób narządu wzroku. Alergia Astma Immunologia 2009; 15: 75-86.

 7. Bousquet J, Knani J, Hejjaoui A, et al. Heterogeneity of atopy. I: Clinical and immunologic characteristics of patients allergic to cypress pollen. Allergy 1993; 48: 183-8.

 8. Solomon WR, Platts-Mills TA. Aerobiology and inhalant allergenes. In: Allergy: principles and practice. Middleton E, et al. (eds). 5th ed. St Louis (MO): Mosby-Year Book Inc 1998;

367-403.

 9. Virchov C, Kay B, Demoly P, et al. Impact of ocular symptoms on quality of life (QoL), work productivity and resource utilization in allergic rhinitis patients – an observational, cross sectional study in four countries in Europe. J Med Econ 2011; 14: 305-14.

10. EPOS. European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps. Rhinology 2007; Suppl. 20: 1-136.

11. Marple BF. Allergic rhinitis and inflammatory airways disease: Interactions within the unified airspace. Am J Rhinol Allergy 2010; 24: 249-54.

12. Gelardi M, Russo C, Fiorella ML, et al. When allergic rhinitis is not only allergic. Am J Rhinol Allergy 2009; 23: 312-5.

13. Nathan RA. The pathophysiology, clinical impact, and management of nasal congestion in allergic rhinitis. Clin Ther 2008; 30: 573-86.

14. Pearlman AN, Chandra RK, Chang D, et al. Relationships between severity of chronic rhinosinusitis and nasal polyps, asthma, and atopy. Am J Rhinol Allergy 2009; 23: 145-8.

15. Krzeski A, Gromek I. Zapalenia zatok przynosowych u dzieci. W: Zapalenia zatok przynosowych. Krzeski A, Gromek I (red.). Via Medica, Gdańsk 2008; 183-99.

16. Wallace DV, Dykewicz MS. The diagnosis and management of rhinitis: an updated practice parameter. J Allergy Clin Immunol 2008; 122: S1-84.

17. Rapiejko P. Nowoczesna farmakoterapia polipów nosa. Alergia 2005; 4: 35-40.

18. Mygin N, Dahl R, Bachert C. Nasal poliposis, eosinophil dominated inflammation, and allergy. Thorax 2000; 55: S79-83.

19. Arcimowicz M. Polipy nosa. W: Otolaryngologia praktyczna. Janczewski G (red.). Via Medica, Gdańsk 2005; 1: 294-304.

20. Skotnicka B. Polipy nosa u dzieci. W: Otolaryngologia dziecięca. Gryczyńska D (red.). -medica press , Bielsko-Biała 2007; 259-64.

21. Ahn Y, An Sy, Won JW, et al. Nasal polyps: an independent risk factor for bronchial hyperresponsiveness in patients with allergic rhinitis. Am J Rhinol Allergy 2010; 24: 359-63.

22. Niemczyk K. Wysiękowe zapalenie ucha środkowego. W: Otolaryngologia praktyczna. Janczewski G (red.). Via Medica, Gdańsk 2005; 1: 119-21.

23. Skoner AR, Skoner KR, Skoner DP. Allergic rhinitis, histamine, and otitis media. Allergy Asthma Proc 2009; 30: 470-81.

24. Arcimowicz M. Choroby alergiczne w praktyce otolaryngologicznej. W: Otolaryngologia praktyczna. Janczewski G (red.). Via Medica, Gdańsk 2005; 2: 602-15.

25. Bernstein JM. The role of IgE-mediated hypersensitivity in otitis media with effusion: a 1987 update. Am J Rhinology 1987; 1: 67-72.

26. Roth DF, Ferguon BJ. Vocal allergy: recent advances in understanding the role of allergy in dysphonia. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surgery 2010; 18: 176-81.

27. Turley R, Cohen SM, Becker A, et al. Role of rhinitis in laryngitis: another dimension of the unified airways. Ann Otol

Rhinol Laryngol 2011; 120: 505-10.

28. Bousquet J, van Cauwenberge P, Khaltaev N. Allergic rhinitis and its impact on asthma. J Allergy Clin Immunol 2001; 108 Suppl: 147-334.

29. Bousquet J, Vigniola AM, Demoly P. Links between rhinitis and asthma. Allergy 2003; 58: 691-706.

30. Fieri M. Interaction between rhinitis and asthma: state of the art. Allergy Asthma Proc 2003; 24: 385-93.

31. Nayak AS. The asthma and allergic rhinitis link. Allergy Asthma Proc 2003; 24: 395-402.

32. Togias A. Rhinitis and asthma: evidence for respiratory system integration. J Allergy Clin Immunol 2003; 111: 1171-83.

33. Emeryk A, Kurzawa R. Powiązania między alergicznym nieżytem błony śluzowej nosa a astmą oskrzelową. Acta Pneum Allergol Ped 1999; 2: 27-32.

34. Brożek JL, Bousquet J, Baena-Cagnani CE, et al. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) guidelines: 2010 revision. J Allergy Clin Immunol 2010; 126: 466-76.

35. Denburg JA. Human models of allergic airways inflammation. World Allergy Forum (6). XVII Congress EAACI, Birmingham 1998; 7-30.

36. Bogacka E, Nitter-Marszalska M, Fal AM, et al. Allergy to mould allergens as a risk factor for bronchial asthma in patients suffering from allergic rhinitis. Pol Merk Lek 2003; 14: 388-92.

37. Braunstahl GJ, Fokkens WJ. Nasal involvement in allergic asthma. Allergy 2003; 58: 1235-43.

38. Togias A. Systemic effects of local allergic disease. J Allergy Clin Immunol 2004; 113: S8-14.

39. Bonavia M, Crimi E, Quaglia A, et al. Bronchial responsiveness to allergen in asthmatic and rhinitic subjects. Eur Respir J 1994; 7 (Suppl 8): 83s.

40. Verdiani P, Di Carlo S, Baronti A. Different prevalence and degree of nonspecific bronchial hyperreactivity between seasonal and perennial rhinitis. J Allergy Clin Immunol 1990; 86: 576-82.

41. Świebocka E, Siergiejko Z. Bronchial and nasal response during bronchial provocation test with allergen in pollinosis patients. Ann Univ Marie Curie Sklodowska 2002; 58 Suppl 9: 39-44.

42. Passalacqua G, Canonica GW, Baiardini I. Rhinitis, rhinosinusitis and quality of life in children. Ped Allergy Immunol 2007; 18 Suppl. 18: 40-5.

43. Thomas M, Kocevar VS, Zhang Q, et al. Asthma-related health care resource use among asthmatic children with and without concomitant allergic rhinitis. Pediatrics 2005; 115: 129-34.

44. Clatworthy J, Price D, Rybn D, et al. The value of self-report assessment of adherence, rhinitis and smoking in relation to asthma control. Prim Care Resp J 2009; 18: 35-9.

45. Shaaban R, Zureik M, Soussan D, et al. Rhinitis and onset of asthma: a longitudinal population-based study. Lancet 2008; 372: 1049-57.

46. Cirillo I, Pistorio A, Tosca M, et al. Impact of allergic rhinitis on asthma: effects on bronchial hyperreactivity. Allergy 2009; 64: 439-44.

47. Worldwide variation in prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinoconjunctivitis, and atopic eczema: ISAAC. The International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) Steering Committee. Lancet 1998; 351: 1225-32.

48. Linneberg A, Nielsen HN, Frolund L, et al. The link between allergic rhinitis and allergic asthma: a prospective population-based study. The Copenhagen Allergy Study. Allergy 2002; 99: 969-71.

49. Sears MR, Herbison GP, Holdaway MD, et al. The relative risks of sensitivity to grass pollen, house dust mite and cat danger in the development of childhood asthma. Clin Exp Allergy 1989; 19: 419-24.

50. Bousquet J, Gaugris S, Kocevar VS, et al. Increased risk of asthma attacks and emergency visit among asthma patients with allergic rhinitis: a subgroup analysis of the improving asthma control trial. Clin Exp Allergy 2005; 35: 723-27.

51. Aubier M, Levy J, Clerici C, et al. Different effects of nasal and bronchial glucocorticosteroid administration on bronchial hyperresponsiveness in patients with allergic rhinitis. Am Rev Respir Dis 1992; 146: 122-6.

52. Gawchik S, Goldstein S, Prenner B, et al. Relief of cough and nasal symptoms associated with allergic rhinitis by mometasone furoate nasal spray. Ann Allergy Asthma Immunol 2003; 90: 416-21.

53. Crystal-Peters J, Neslusan C, Crown WH, et al. Treating allergic rhinitis in patients with comorbid asthma: the risk of asthma-related hospitalizations and emergency department visits. J Allergy Clin Immunol 2002; 109: 57-62.

54. Adams RJ, Weiss ST, Finkelstein JA. Intranasal steroids and risk of emergency department visits for asthma. J Allergy Clin Immunol 2002; 109: 636-42.

55. Jacobsen L, Niggemann B, Dreborg S, et al. Specific immunotherapy has long-term preventive effect of seasonal and perennial asthma: 10-year follow-up on the PAT study. Allergy 2007; 62: 943-8.