Algorytm różnicowania przyczyn niedokrwistości

Definicja niedokrwistości
Niedokrwistość to stan kliniczny objawiający się zmniejszeniem stężenia hemoglobiny (Hgb) i hematokrytu (Ht) poniżej wartości przyjętych za normę dla danej płci i wieku. Liczba krwinek czerwonych może być zmniejszona, zwiększona lub prawidłowa w zależności od przyczyny i stopnia nasilenia niedokrwistości. Wartości stężenia Hgb definiujące niedokrwistość w zależności od płci i wieku przedstawiono w tabeli 1, a stopnie niedokrwistości według Światowej Organizacji Zdrowia (World Health Organization – WHO) w tabeli 2.

Przyczyny niedokrwistości
Niedokrwistość nie jest samodzielną jednostką chorobową, ale należy ją traktować jako następstwo stanu chorobowego toczącego się w organizmie. Warunkiem skutecznego leczenia niedokrwistości jest poznanie jej przyczyny. Przyczyny niedokrwistości obejmują cztery główne grupy przedstawione w tabeli 3. Inny podział, często wykorzystywany w diagnostyce niedokrwistości, jest oparty na objętości krwinki czerwonej (mean corpuscular value – MCV) (tab. 4).
Najczęstsze rodzaje niedokrwistości to niedokrwistość z niedoboru żelaza (iron deficiency anemia – IDA) oraz niedokrwistość chorób przewlekłych (anemia of chronic diseases – ACD).
Diagnostyka niedokrwistości
W praktyce często wykorzystywany jest algorytm diagnostyki niedokrwistości zależny od wartości MCV, przedstawiony na rycinie 1.

Niedokrwistości niedoborowe
Niedokrwistość z niedoboru żelaza
Obraz kliniczny niedokrwistości z niedoboru żelaza oprócz objawów typowych dla każdej niedokrwistości obejmuje również symptomy tkankowego niedoboru żelaza, takie jak: zaburzenia troficzne skóry, suchość skóry i włosów, łamliwość włosów i paznokci, deformacje płytki paznokciowej, zajady w kącikach ust, atroficzne bolesne zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, bóle głowy, zaburzenia koncentracji, rozdrażnienie lub senność, „niespokojne nogi”, spaczone łaknienie (pica) – „zachcianki” na rzeczy niejadalne, np. ziemię, błoto, lód.
Wyróżnia się trzy główne przyczyny niedokrwistości z niedoboru żelaza, które należy uwzględnić w diagnostyce różnicowej:
• przewlekła utrata krwi:
» obfite krwawienia miesięczne, krwawienia z dróg rodnych,
» krwawienia z przewodu pokarmowego – choroba wrzodowa żołądka, zakażenie Helicobacter pylori, angiodysplazja, choroby zapalne jelit (choroba Leśniowskiego-Crohna), zmiany łagodne lub nowotworowe (rak żołądka, jelita grubego), leki (NLPZ),
» krwawienia z dróg moczowych,
» wewnątrznaczyniowa hemoliza (utrata żelaza z moczem);
• brak wystarczającej ilości żelaza w diecie:
» zwiększone zapotrzebowanie (kobiety w ciąży, dzieci i młodzież),
» niedobór w diecie (dieta wegetariańska, osoby starsze);
• zaburzenia wchłaniania żelaza w przewodzie pokarmowym:
» celiakia (5–6% chorych z IDA, najczęstsza pozajelitowa manifestacja celiakii),
» autoimmunologiczne zapalenie żołądka,
» choroby zapalne jelit (np. choroba Leśniowskiego-Crohna),
» zakażenie Helicobacter pylori (konkurencja o żelazo, nadżerki), Giardia lamblia,
» stan po gastrektomii, po operacji bariatrycznej (IDA u 45% chorych),
» dieta bogata w substancje upośledzające wchłanianie żelaza (fosforany, szczawiany, fityniany, garbniki, polifenole, suplementy cynku i manganu),
» leki (np. inhibitory pomby protonowej, leki zobojętniające, blokery H2).
Niedokrwistość z niedoboru żelaza najczęściej występuje u kobiet w wieku menoplauzalnym, jej przyczyną są nieprawidłowe krwawienia miesięczne. Często obserwowana jest również u kobiet w ciąży. Zazwyczaj przyczyną IDA u kobiet w wieku pomenopauzalnym i mężczyzn są choroby przewodu pokarmowego (50–70%), dlatego badanie przewodu pokarmowego stanowi niezbędny element postępowania diagnostycznego.
Diagnostyka przewodu pokarmowego powinna obejmować: gastroskopię, kolonoskopię, diagnostykę jelita cienkiego (endoskopia kapsułkowa, enteroskopia balonowa), badania w kierunku celiakii (przeciwciała przeciw transglutaminazie tkankowej lub endomysium), badania w kierunku zakażenia Helicobacter pylori lub Giardia lamblia, przeciwciała przeciw komórkom okładzinowym żołądka.
Należy również pamiętać o przyczynach urologicznych i wykonaniu badania ogólnego moczu w celu wykluczenia krwinkomoczu.
Diagnostyka laboratoryjna powinna obejmować ocenę morfologii krwi i gospodarki żelazowej. W morfologii krwi typowe dla niedoboru żelaza jest obniżone MCV (czułość 96,7%), ale w 40% przypadków IDA wartość MCV jest prawidłowa. Obserwuje się również podwyższenie wskaźnika RDW (rozpiętość rozkładu erytrocytów). Wartość RDW jest prawidłowa w talasemii, w której podobnie jak w przypadku niedoboru żelaza występuje obniżenie MCV.
Spośród parametrów gospodarki żelazowej najważniejszym wskaźnikiem jest ferrytyna, której stężenie w surowicy odzwierciedla całkowite zapasy żelaza w organizmie. Ferrytyna cechuje się dużą swoistością, ale jest również białkiem ostrej fazy, w związku z czym jej stężenie wzrasta w przebiegu stanów zapalnych, w zakażeniach, chorobach autoimmunologicznych oraz przy uszkodzeniu wątroby. Zwykle w IDA stężenie ferrytyny wynosi < 15 – 10 µg/l. O niedoborze żelaza przy współistniejącym stanie zapalnym świadczy stężenie ferrytyny < 100 µg/l.
Zwiększenie stężenia transferyny lub całkowitej zdolności wiązania żelaza (TIBC) jest parametrem swoistym dla IDA, ale cechuje się małą czułością (zmniejszenie w stanie zapalnym, w starszym wieku, przy niedożywieniu). Wartościowym parametrem niezależnym od stanu zapalnego jest saturacja transferyny (TSAT, %) obliczana według wzoru: (stężenie żelaza/stężenie transferyny) × 1,41. Zwykle u pacjentów z IDA wartość TSAT jest < 16%. U chorych z niewydolnością krążenia lub niewydolnością nerek IDA rozpoznaje się przy saturacji transferyny < 30% i stężeniu ferrytyny < 300 µg/l. Należy unikać rozpoznawania niedoboru żelaza na podstawie oznaczenia stężenia żelaza, uważanego za suboptymalny test diagnostyczny z powodu obniżonego stężenia w stanach zapalnych, fałszywie podwyższonego przy doustnej suplementacji oraz dużej zmienności oznaczeń z dnia na dzień. Stężenie żelaza należy ocenić, jeśli jest potrzeba obliczenia saturacji transferyny.
W tabeli 5 przedstawiono zmiany w morfologii krwi oraz parametrach gospodarki żelazowej związane z postępującym niedoborem żelaza, a w tabeli 6 różnicowanie między IDA i ACD.

Niedokrwistość megaloblastyczna
Niedokrwistość megaloblastyczna jest wywołana niedoborem witaminy B12 i/lub kwasu foliowego. Dzienne zapotrzebowanie na witaminę B12 wynosi 1–2 µg, dieta zachodnia zawierająca produkty pochodzenia zwierzęcego jest wystarczająca do pokrycia zapotrzebowania dobowego. Zapasy w organizmie wynoszące 2–3 mg wystarczają na okres 3–5 lat. Dzienne zapotrzebowanie na kwas foliowy wynosi 0,1–0,2 mg. Dieta zachodnia zawiera 0,5–0,7 mg (świeże warzywa). Zapasy kwasu foliowego w organizmie wynoszą 10–15 mg i wystarczają na 2 miesiące.
Do przyczyn niedoboru witaminy B12 należą:
• niedobór w diecie (bardzo rzadko – ścisła dieta wegańska),
• zaburzenia wchłaniania:
» niedokrwistość Addisona-Biermera (przeciwciała przeciw komórkom okładzinowym żołądka – najczęstsza przyczyna ciężkiego niedoboru),
» przewlekłe zanikowe zapalenie żołądka – 20% osób w starszym wieku;
• inne przyczyny: niewydolność trzustki, zespół ślepej pętli, gastrektomia, chirurgiczna resekcja końcowego odcinka ileum.
Niedobór kwasu foliowego może być wynikiem jego niewystarczającej podaży w diecie, alkoholizmu, zaburzeń wchłaniania, zwiększonego zapotrzebowania (niedokrwistość hemolityczna, leczenie metoreksatem).
W przypadku niedoboru zarówno witaminy B12, jak i kwasu foliowego występują objawy ze strony przewodu pokarmowego, takie jak brak apetytu (osłabienie wrażeń smakowych), cechy zapalenia błony śluzowej jamy ustnej, cechy zapalenia języka w postaci pieczenia, wygładzenia języka (język Huntera), skłonność do biegunek lub zaparć i nudności. Objawy neurologiczne (zaburzenia ze strony ośrodkowego układu nerwowego) związane są wyłącznie z niedoborem witaminy B12 i wynikają z demielinizacji neuronów rdzenia kręgowego oraz kory mózgowej. Zmiany utrzymujące się ponad 1/2 roku nie cofają się, dlatego tak istotne jest różnicowanie i właściwe leczenie niedokrwistości megaloblastycznej.
Obraz kliniczny obejmuje: zmiany psychiczne (spowolnienie psychiczne i apatia, trudności w przeprowadzeniu prostych rachunków arytmetycznych, zaburzenia pamięci, drażliwość, depresja, stupor, urojenia, halucynacje, paranoja, tzw. obłęd megalo­blastyczny) oraz objawy związane ze zwyrodnieniem powrózkowym rdzenia kręgowego (zaburzenia czucia głębokiego, ataksja, parestezje, uczucie drętwienia, niestabilność chodu).
W rozmazie krwi obwodowej widoczne są wyraźne zmiany morfologii krwinek: zwiększenie MCV, megaloowalocytoza i hiperchromia erytrocytów, anizocytoza i poikilocytoza, hipersegmentacja jąder granulocytów (ponad 5% granulocytów z liczbą segmentów 6 i więcej) oraz obecność patologicznych płytek krwi (megatrombocytów).
Nieprawidłowości w badaniach biochemicznych obejmują hiperbilirubinemię (pośrednia – w wyniku hemolizy) i podwyższone stężenie LDH. Stężenie żelaza w surowicy jest w normie lub podwyższone. Diagnostyka niedokrwistości megaloblastycznej powinna uwzględniać badania laboratoryjne: oznaczanie stężenia kwasu foliowego i witaminy B12. W razie wątpliwości należy oznaczyć stężenie kwasu metylomalonowego i homocysteiny. Należy również przeprowadzić badanie czynności wydzielniczej żołądka i stanu jego błony śluzowej (gastroskopia z oceną histopatologiczną wycinka błony śluzowej, badanie obecności przeciwciał przeciw komórkom okładzinowym żołądka i czynnikowi wewnętrznemu Castle’a).

Niedokrwistość hemolityczna
W obrazie klinicznym niedokrwistości hemolitycznej oprócz ogólnych objawów niedokrwistości obserwuje się:
• objawy ogólne, takie jak: gorączka, ból mięśni i stawów, objawy żółtaczki,
• splenomegalię i/lub hepatomegalię.
Niedokrwistość hemolityczna ma charakter normocytowy lub makrocytowy, a badania biochemiczne wykonane w ramach diagnostyki laboratoryjnej wykazują następujące nieprawidłowości: ↑ stężenia bilirubiny, ↑ stężenia urobilinogenu w moczu, ↑ stężenia sterkobilinogenu w kale, ↑ retikulocytozy, ↑ aktywności LDH, ↑ stężenia żelaza, ↓ haptoglobiny.
U chorych z niedokrwistością hemolityczną należy wykonać bezpośredni test antyglobulinowy (odczyn Coombsa, BTA) oraz przeprowadzić diagnostykę w kierunku chorób autoimmunologicznych i limfoproliferacyjnych.

Niedokrwistość chorób przewlekłych
Niedokrwistość chorób przewlekłych jest drugim najczęstszym po niedokrwistości z niedoboru rodzajem niedokrwistości. Do jej przyczyn należą przewlekły stan zapalny (zakażenie, choroby auto­immunologiczne, nowotwory) oraz inne stany z komponentem zapalnym (np. cukrzyca, niewydolność serca).
Patofizjologia ACD jest złożona i obejmuje zaburzenia metabolizmu żelaza spowodowane indukowanym przez zapalne cytokiny zwiększonym wydzielaniem hepcydyny, zmniejszenie wytwarzania EPO i upośledzenie odpowiedzi na EPO.

Niedokrwistości złożone
W wielu przypadkach patomechanizm niedokrwistości bywa złożony. Niedokrwistość może równocześnie wynikać z niedoboru żelaza, witaminy B12 i/lub kwasu foliowego. Niedokrwistości niedoborowe mogą współistnieć z ACD.
W diagnostyce niedokrwistości należy zatem uwzględnić przyczyny złożone, np. obfite krwawienia miesięczne i niedobór żelaza w pożywieniu. Niedokrwistość o charakterze złożonym często obserwuje się u osób starszych w wyniku współwystępowania niedożywienia, zaburzeń opróżniania żołądka, utajonego krwawienia z przewodu pokarmowego oraz chorób współistniejących, w tym chorób zapalnych czy nowotworów. Liczne przyczyny może mieć również niedokrwistość wywołana utratą krwi w trakcie dializy, przewlekłym stanem zapalnym i zmniejszonym klirensem hepcydyny, jak również przyjmowanymi lekami (inhibitory pompy protonowej, antykoagulanty).
Z powyższych względów należy pamiętać, aby poszukując przyczyny niedokrwistości, brać pod uwagę całość obrazu klinicznego, a nie tylko wynik pojedynczego testu.

Piśmiennictwo